Método de preparación endometrial para la implantación en mujeres con infertilidad endocrina

Una de las principales funciones del endometrio es asegurar la implantación y la anidación del embrión. Un papel importante en este proceso lo desempeña la maduración del endometrio y su sincronización con el trasfondo hormonal a lo largo del ciclo menstrual. El principal criterio diagnóstico para evaluar el estado del endometrio para la implantación es su grosor, cuyos parámetros óptimos para el inicio del embarazo son de 9 a 12 mm. Las alteraciones en la maduración del endometrio se asocian principalmente a trastornos dishormonales, cambios en el riego sanguíneo uterino e hipoplasia, traumatismos endometriales como resultado de un legrado excesivamente activo, etc. La apoptosis, responsable del mantenimiento de la homeostasis tisular, desempeña un papel importante en el proceso de crecimiento y diferenciación del endometrio.

La rehabilitación endometrial se entiende como la terapia dirigida a restaurar sus funciones. Para mejorar la proliferación en todas las estructuras endometriales, actualmente se utiliza la terapia hormonal cíclica con estrógenos naturales en combinación con gestágenos en dosis mayores. La literatura científica contiene datos sobre la alta eficacia del uso de óxido nítrico (NO) exógeno en el tratamiento complejo de la infertilidad endocrina. El efecto terapéutico del NO en el tratamiento de los trastornos hormonales se basa en que la hipófisis recibe una inervación NO-érgica ampliamente ramificada del hipotálamo y modula la secreción de las principales hormonas hipofisarias que afectan a los ovarios y aseguran el crecimiento y desarrollo de los folículos y el endometrio.

Considerando el importante papel del NO en la regulación de la síntesis hormonal, la corrección de los trastornos de la relajación endotelial, así como el efecto positivo del NO en el estado de la hemodinámica central, se puede utilizar para mejorar la maduración y el trofismo del endometrio.

El estudio involucró a 75 mujeres en edad reproductiva divididas en 2 grupos. El grupo control (Grupo 1) incluyó a 15 mujeres sanas, potencialmente fértiles. El grupo principal (Grupo 2) incluyó a 60 mujeres con infertilidad endocrina que duraba de 2 a 5 años. La causa de la infertilidad en las pacientes examinadas fue la maduración endometrial alterada en el contexto del ciclo menstrual anovulatorio (CM) y la deficiencia de la fase lútea, confirmada por exámenes de ultrasonido, dinámica de cambios en las concentraciones séricas de hormonas en diferentes fases del ciclo menstrual y pruebas de diagnóstico funcional (FDT). El diagnóstico se estableció después de excluir los factores inmunológicos y masculinos de infertilidad (espermograma detallado del esposo), la ausencia de cambios anatómicos en el útero y las trompas de Falopio, y el factor tubárico-peritoneal de infertilidad (según la histerosalpingografía). Los síntomas clínicos de un endometrio “inadecuado” incluían diversos trastornos del ciclo menstrual (amenorrea, hipomenorrea, menometrorragia), aborto espontáneo, intentos fallidos de FIV, ausencia de embarazo después de una laparoscopia por síndrome de ovario poliquístico (SOP), leiomioma uterino, etc.

El examen de las mujeres se llevó a cabo según el plan durante 3-5 meses de conformidad con el protocolo unificado aprobado por la orden del Ministerio de Salud de Ucrania de fecha 28.12.2002 No. 503 “Sobre la mejora de la atención obstétrica y ginecológica en Ucrania”.

El estado del endometrio en las diferentes fases del ciclo menstrual en pacientes con infertilidad endocrina se determinó mediante ecografía transabdominal con un aparato Medison 128 BW y una técnica estándar. Según el método terapéutico empleado, las pacientes del grupo 2 se dividieron en tres subgrupos: subgrupo 2-a: 20 mujeres con infertilidad endocrina, cuya corrección de la maduración endometrial (CME) se realizó con duphaston (didrogesterona); subgrupo 2-6: 20 mujeres con infertilidad endocrina, cuya CME se realizó con óxido nítrico (NO); subgrupo 2-b: 20 mujeres con infertilidad endocrina, cuya CME se realizó con una combinación de duphaston y óxido nítrico (NO).

El fármaco Duphaston es un gestágeno único, cuya estructura molecular es casi idéntica a la de la progesterona natural. Duphaston se prescribe entre el día 12 y el 25 del ciclo menstrual en una dosis diaria de 60 mg.

La exposición al NO se realizó utilizando el dispositivo Plazon (certificado de registro en Ucrania No. 5392/2006 de fecha 04.08.2006), que genera NO gaseoso exógeno a partir del aire atmosférico. La irrigación vaginal con NO gaseoso se realizó los días 5, 7, 9 y 11 del ciclo menstrual utilizando una punta vaginal especial conectada al dispositivo, que se insertó en la vagina perpendicular a la superficie del fórnix posterior durante 10 minutos.
Los niveles hormonales se determinaron mediante el método de radioinmunoensayo utilizando kits de prueba de reactivos (Hungría). El nivel de hormona folículo estimulante (FSH), hormona luteinizante (LH) y estradiol se determinó los días 8-10 del ciclo, y el de progesterona los días 20-21.

En mujeres sanas del grupo control, en el día 14-15 del ciclo, el grosor del endometrio proliferativo en diámetro aumenta de 2 a 3 mm manteniendo su estructura de tres capas, alcanzando los 9-10 mm antes de la ovulación. Al mismo tiempo, la densidad de la capa funcional del epitelio aumenta, especialmente en el borde con la capa basal, la estructura general de la mucosa permanece tricapa. En el día 15-17 del ciclo, el grosor del endometrio alcanzó los 10,5 ± 0,85 mm, manteniendo una estructura de tres capas. Después de la ovulación, en mujeres sanas, el grosor del endometrio alcanza los 11-13 mm. La ecodensidad del endometrio aumenta uniformemente y, al comienzo de la etapa media de secreción, la mucosa uterina es un tejido homogéneo de ecodensidad media. En la etapa intermedia de secreción (días 20-26 del ciclo), el diámetro de la mucosa uterina alcanza los 12-15 mm. En la etapa tardía de secreción (días 27-30 del ciclo), la ecodensidad general del endometrio disminuye ligeramente. Se observan pequeñas áreas aisladas con ecodensidad reducida en la estructura. Aparece un borde de rechazo econegativo alrededor de la mucosa.

En las mujeres del segundo grupo, se observó retraso del crecimiento folicular, reacción polimicrofolicular de corta duración, retraso en la aparición del folículo dominante (FD) y acortamiento de la fase lútea del ciclo menstrual en 49 (54,4%), lo cual es típico de la deficiencia de la fase lútea (DLP). En 34 (37,8%), no se observó ovulación, lo que confirma indirectamente la presencia o predisposición de esta categoría de pacientes al SOP.

La ecodensidad de la mucosa aumentó uniformemente con la desaparición de la estructura de tres capas, y al inicio de la etapa de secreción media, el endometrio en 39 (43,3%) pacientes era un tejido homogéneo de ecodensidad media: endometrio secretor. Después del tratamiento con duphaston (subgrupo 2-a), el grosor del endometrio aumentó significativamente (p < 0,05): antes del tratamiento en el período periovulatorio fue de 5,5 ± 0,42 mm, después del tratamiento fue de 6,4 ± 0,54 mm. En la etapa de secreción media fue de 7,0 ± 0,5 mm y 7,2 ± 0,62 mm (respectivamente) con la preservación del eco M de 3 líneas en el 93,3% de las observaciones. En el subgrupo 2-a, el aumento del grosor del endometrio hacia la mitad de la etapa de secreción puede indicar un efecto positivo de duphaston sobre la condición del endometrio.

En los subgrupos 2-6 y 2-b, en el contexto del uso de NO, el grosor endometrial en el período periovulatorio fue de 9,0 ± 0,4 mm y 9,25 ± 0,72 mm (respectivamente) y fue significativamente mayor (p < 0,05) en comparación con el grupo 2 (pacientes antes del tratamiento) - 5,5 ± 0,42 mm y el subgrupo 2-a - 6,4 ± 0,54 mm, y tampoco tuvo diferencias significativas en comparación con el grupo control (10,5 ± 0,85 mm).

A mediados de la etapa de secreción, el grosor endometrial en los subgrupos 2-6 y 2-c fue de 10,0 ± 0,16 mm y 10,5 ± 0,32 mm, respectivamente (Tabla 1). Los valores de grosor endometrial en estos subgrupos no difirieron significativamente, pero fueron significativamente menores (p < 0,05) en comparación con el grupo control de mujeres (12,0 ± 0,23 mm). El uso de NO contribuyó a la transformación del endometrio 3-lineal del eco-M en la etapa de secreción media en un eco-M homogéneo y eco-positivo en el 13,4 ± 3,2 % de los casos en el subgrupo 2-6 y en el 26,7 ± 1,7 % de los casos en el subgrupo 2-c.

Así, el método complejo de tratamiento propuesto con duphaston y NO en un mayor porcentaje de casos (p < 0,05) promueve transformaciones secretoras del endometrio (26,7±1,7%) según datos ecográficos que el uso aislado de NO (13,4±3,2%) y duphaston (6,6±2,2%).

Los datos del perfil hormonal de las pacientes examinadas se presentan en la Tabla 2, según la cual el nivel de FSH no difirió significativamente. En pacientes con infertilidad endocrina (grupo 2) en el ciclo natural, el contenido de LH (5,8 ± 0,3 UI/ml) fue significativamente (p < 0,05) menor en comparación con las pacientes del primer grupo (control) (11,6 ± 0,5 UI/ml). La estimulación del crecimiento endometrial con duphaston contribuyó a un aumento significativo (p < 0,05) en LH en las pacientes del subgrupo 2-a (6,9 ± 0,3 UI/ml) en comparación con el grupo 2 (5,8 ± 0,3 UI/ml); sin embargo, en comparación con las pacientes del grupo 1 (11,6 ± 0,5 UI/ml), este indicador fue significativamente (p < 0,05) menor.

El nivel de LH asociado al uso de NO en los pacientes del subgrupo 2-6 (10,9 ± 0,6 UI/ml) se acercó a los indicadores del grupo 1, por lo que fue significativamente superior (p < 0,05) al del grupo 2 antes del tratamiento (5,8 ± 0,3 UI/ml) y al del subgrupo 2-a (6,9 ± 0,3 UI/ml). El contenido de LH en los pacientes del subgrupo 2-b (14,4 ± 0,4 UI/ml) fue significativamente superior (p < 0,05) al de los pacientes de los grupos 1 y 2, y de los subgrupos 2-a y 2-6.

El contenido de estradiol difirió significativamente (p < 0,05) en todos los grupos y subgrupos examinados y tuvo un carácter multidireccional: en el 2º grupo (76 ± 5,4 nmol/l) y en el subgrupo 2-6 (98,0 ± 2,3 nmol/l) la concentración de estradiol fue menor, en los subgrupos 2-a (149 ± 14 nmol/l) y 2-b (172,0 ± 2,3 nmol/l) fue mayor en comparación con el 1er grupo (116 + 7,2 nmol/l).

Analizando los cambios en el contenido de estradiol en función de la estimulación de la ovulación aplicada, se puede concluir que en el contexto de NO (subgrupo 2-6), el nivel de estradiol (98,0 ± 2,3 nmol/l) fue significativamente (p < 0,05) menor en comparación con los subgrupos 2-a y 2-b, y en el contexto de la estimulación con duphaston en combinación con NO (subgrupo 2-b) - 172,0 ± 2,3 nmol/l, que es significativamente (p < 0,05) mayor en comparación con la estimulación aislada con duphaston en pacientes del subgrupo 2-a - 149 ± 14 nmol/l.

En las mujeres del 2º grupo con infertilidad endocrina antes del tratamiento (6,7+1,1 ng/ml), así como en las mujeres del subgrupo 2-a (8,3±0,6 ng/ml) con estimulación del crecimiento endometrial con duphaston, el contenido de progesterona fue significativamente (p < 0,05) menor en comparación con el 1er grupo (17,3+1,2 ng/ml).

El uso de NO en mujeres de los subgrupos 2-6 (16,2 ± 0,7 ng/ml) y 2-b (26,3 ± 4,8 ng/ml) contribuyó a un aumento confiable (p < 0,05) en la concentración de progesterona en comparación con el segundo grupo antes del tratamiento (6,7 ± 1,1 ng/ml) y el subgrupo 2-a (8,3 ± 0,6 ng/ml). En pacientes del subgrupo 2-6 (16,2 ± 0,7 ng/ml) y el grupo 1 (7,3 ± 1,2 ng/ml), estos indicadores no difirieron significativamente. El método complejo propuesto de estimulación del crecimiento endometrial contribuyó en mayor medida a la producción de progesterona, que se manifestó por un aumento confiable en el nivel de progesterona en el subgrupo 2-b en comparación con el subgrupo 2-6, donde se utilizó NO solo.

Así, el uso de NO en el contexto de la estimulación del crecimiento endometrial con duphaston (subgrupo 2-c) contribuyó a la corrección del estado hormonal en pacientes con infertilidad endocrina y se manifestó por la normalización del nivel de FSH, un aumento significativo (p < 0,05) en el contenido de LH, progesterona y estradiol en comparación con los indicadores del grupo control. El método complejo propuesto de estimulación del crecimiento endometrial con duphaston junto con NO contribuyó a una corrección más significativa del fondo hormonal en comparación con la estimulación aislada con duphaston y NO, que se manifestó por un aumento significativamente mayor (p < 0,05) en el nivel de LH, estradiol y progesterona.

Prof. I. Yu. Kuzmina, PhD OV Tkacheva, Prof. N. A. Shcherbina, DSc I. N. Shcherbina, Prof. O. P. Lipko, PhD OA Kuzmina. Método de preparación del endometrio para la implantación en mujeres con infertilidad endocrina // Revista Médica Internacional n.° 4, 2012

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