Seguimiento e investigación de las complicaciones de la vacunación

El monitoreo de las complicaciones posvacunales (PVO) es un sistema de monitoreo continuo de la seguridad de los MIBP en las condiciones de su uso práctico. Los objetivos del monitoreo también son determinar la naturaleza y frecuencia de las complicaciones posvacunales para cada fármaco, así como los factores que contribuyen a su desarrollo. La OMS considera la investigación de las complicaciones posvacunales como un medio para aumentar la confianza pública en la vacunación y la cobertura de la misma.

La similitud de muchas reacciones adversas de la vacunación con patologías no relacionadas con la misma, su evaluación acrítica desacredita los programas de vacunación. Sin embargo, para identificar complicaciones desconocidas tras la vacunación, es importante considerar tipos inusuales de patología en el período posvacunal. Así, en Rusia, en el año 2000, debido a reacciones alérgicas, se suspendió el uso de la vacuna líquida inactivada sorbida contra la encefalitis transmitida por garrapatas.

La OMS recomienda el registro primario de todos los eventos adversos en el período posvacunal, con la posterior decodificación de su posible relación con la inmunización. También se registran todos los casos mortales, las hospitalizaciones y cualquier otra afección que los médicos o la población sospechen que esté relacionada con la vacunación. El seguimiento consta de varios pasos consecutivos:

• supervisión de la seguridad de los MIBP nacionales e importados mediante la identificación de eventos adversos después de su uso;
• investigación epidemiológica y análisis de datos, ajustes y otras acciones;
• Evaluación final; determinación de factores que contribuyeron a las complicaciones después de la vacunación.

El seguimiento de las complicaciones tras la vacunación se lleva a cabo a nivel distrital, municipal, regional, territorial y republicano, en organizaciones sanitarias de todo tipo. Es necesario identificar a los responsables del seguimiento y familiarizar al personal sanitario de atención primaria y hospitalaria, a quienes acuden los pacientes en los días y semanas posteriores a la vacunación. Es importante instruir a los padres de niños y adultos vacunados sobre las afecciones por las que deben buscar ayuda. La calidad del seguimiento se evalúa teniendo en cuenta la puntualidad, la integridad y la precisión del registro, la eficiencia de la investigación epidemiológica, la eficacia de las medidas adoptadas y la ausencia de un impacto negativo de un evento adverso en el nivel de cobertura vacunal de la población.

Las complicaciones después de la vacunación incluyen problemas de salud graves y/o persistentes:

1. Choque anafiláctico.
2. 'Reacciones alérgicas generalizadas graves (angioedema recurrente: edema de Quincke, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Lyell, síndrome de la enfermedad del suero, etc.).
3. Encefalitis.

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Seguimiento de las complicaciones tras la vacunación

1. Poliomielitis asociada a la vacuna.
2. Lesiones del sistema nervioso central con manifestaciones residuales generalizadas o focales que conducen a discapacidad: encefalopatía, meningitis serosa, neuritis, polineuritis, así como con manifestaciones clínicas de síndrome convulsivo.
3. Infección generalizada, osteítis, osteítis, osteomielitis causada por BCG.
4. Artritis crónica causada por la vacuna contra la rubéola.

Eventos adversos en el período posvacunal recomendados por la OMS para registro y seguimiento

Reacciones locales:

• absceso en el lugar de la inyección: bacteriano, estéril;
• linfadenitis, incluso purulenta;
• Reacción local grave: hinchazón fuera de la articulación, dolor y enrojecimiento de la piel durante más de 3 días o necesidad de hospitalización.

Reacciones adversas del sistema nervioso central:

• parálisis flácida aguda: todas las parálisis flácidas agudas, incluyendo VAP, síndrome de Guillain-Barré (excepto paresia aislada del nervio facial);
• encefalopatía: convulsiones con alteración de la conciencia durante 6 horas o más y/o cambios significativos en el comportamiento durante 1 día o más;
• encefalitis que se presenta entre 1 y 4 semanas después de la vacunación: los mismos signos que en la encefalopatía + pleocitosis del LCR y/o aislamiento del virus;
• meningitis;
• convulsiones: sin signos focales - febriles y afebriles.

Otras reacciones adversas:

• reacciones alérgicas: shock anafiláctico, reacción anafiláctica (laringoespasmo, angioedema, urticaria), erupciones cutáneas;
• artralgia: persistente, transitoria;
• infección generalizada por BCG;
• fiebre: leve (hasta 38,5°), severa (hasta 40,0°) e hiperpirexia (por encima de 40,0°);
• colapso: palidez repentina, atonía muscular, pérdida de conciencia - 1er día;
• osteítis/osteomielitis: después de BCG después de 6-16 meses;
• llanto/gritos prolongados: más de 3 horas;
• sepsis: con la liberación del patógeno de la sangre;
• síndrome de shock tóxico: se desarrolla en pocas horas y es mortal en 24-48 horas;
• otros trastornos graves e inusuales dentro de las 4 semanas posteriores a la vacunación, incluidos todos los casos de muerte en ausencia de otras causas.

La información sobre complicaciones posvacunales está sujeta a la contabilidad estadística estatal. Cuando se diagnostican complicaciones posvacunales, se sospecha una complicación tras la vacunación o se presenta una reacción inusual, el médico (paramédico) está obligado a brindar asistencia al paciente, incluyendo la hospitalización oportuna. También debe registrar este caso en un formulario de registro especial o en el registro de enfermedades infecciosas (formulario 060/u), en hojas designadas del registro (con aclaraciones posteriores).

Listado de enfermedades sujetas a registro, investigación e información a las autoridades superiores de la Vigilancia Sanitaria y Epidemiológica del Estado

Diagnóstico	Tiempo después de la administración de las vacunas:
	DPT, ADS, otras vacunas inactivadas y MIP	Vacunas contra el sarampión, las paperas y otras vacunas vivas
Absceso en el lugar de la inyección	Hasta 7 días
Choque anafiláctico, reacción, colapso.	Las primeras 12 horas
Erupción generalizada, eritema multiforme exudativo, edema de Quincke, síndrome de Lyell, otras reacciones alérgicas graves	Hasta 3 días
Síndrome de la enfermedad del suero	Hasta 15 días
Encefalitis, encefalopatía, encefalomielitis, mielitis, neuritis, polirradiculoneuritis, síndrome de Guillain-Barré	Hasta 10 días	5-30 días
Meningitis serosa	10-30 días
convulsiones afebriles	Hasta 7 días	Hasta 15 días
Miocarditis aguda, nefritis aguda, púrpura trombocitopénica, agranulocitosis, anemia hipoplásica, enfermedades sistémicas del tejido conectivo, artritis.	Hasta 30 días
Muerte súbita y otros casos fatales relacionados temporalmente con las vacunaciones	Hasta 30 días
Poliomielitis asociada a la vacuna:
en vacunados	Hasta 30 días
En contacto con una persona vacunada	Hasta 60 días
Complicaciones después de la vacunación con BCG: linfadenitis, incluyendo regional, cicatriz queloide, osteítis y otras formas generalizadas de enfermedades.	Dentro de 1,5 años

Todos los datos se registran en el historial clínico del recién nacido (formulario 097/u) o del niño (formulario P2/u), la historia clínica del niño (formulario 026/u), la historia clínica de pacientes ambulatorios (formulario 025-87), la historia clínica de pacientes hospitalizados (formulario 003-1/u), la tarjeta de llamada al servicio de urgencias (formulario 10/u) o de la persona que solicita atención antirrábica (formulario 045/u) y el certificado de vacunación (formulario 156/u-93). No se informa a las autoridades superiores sobre casos aislados de reacciones locales graves sin complicaciones (edema, hiperemia >8 cm) y generales (temperatura >40 °C, convulsiones febriles), ni sobre manifestaciones leves de alergias cutáneas y respiratorias.

El médico (paramédico) está obligado a informar inmediatamente al médico jefe del centro médico sobre el diagnóstico (sospecha) de OVP. Este, dentro de las 6 horas siguientes al diagnóstico, envía la información al centro municipal (distrital) de Rospotrebnadzor y es responsable de la integridad, exactitud y puntualidad de los registros.

El centro territorial de Rospotrebnadzor transmite una notificación de emergencia sobre complicaciones después de las vacunaciones al centro de Rospotrebnadzor en la entidad constituyente de la Federación de Rusia el día en que se recibe la información, junto con el número de lote, durante cuyo uso la frecuencia de reacciones graves es mayor que la establecida.

Si se detecta una reacción inusual (complicación, shock, fallecimiento) tras el uso de MIBP, el centro de la entidad constitutiva de la Federación Rusa envía un informe preliminar no programado a Rospotrebnadzor de la Federación Rusa. El informe final se presenta en un plazo máximo de 15 días tras la finalización de la investigación. El informe de investigación de cada caso de reacción inusual, con o sin hospitalización (en el primer caso, junto con una copia del historial médico), se envía al Comité Estatal de Investigación L.A. Tarasevich (véase más adelante), que puede solicitar documentación médica adicional. En caso de desenlace fatal, se solicita un informe de autopsia, preparaciones histológicas, bloques y un archivo de formalina. La información sobre el lote del medicamento también se envía al Comité Estatal de Investigación cuando su reactogenicidad supera los límites especificados en las instrucciones de uso. Los informes de investigación sobre complicaciones tras la administración de BCG también se envían al Centro Republicano de Complicaciones de la BCG para BCG-M.

Investigación de complicaciones posvacunales

Análisis clínico

Cada caso de sospecha de complicaciones después de las vacunaciones que requirió hospitalización, así como que terminó en muerte, debe ser investigado por una comisión de especialistas designados por el médico jefe del centro Rospotrebnadzor en la entidad constituyente de la Federación Rusa.

No existen síntomas patognomónicos que permitan considerar inequívocamente que un caso es una complicación posvacunal. Todos los síntomas pueden estar causados por una enfermedad infecciosa o no infecciosa que coincidió con la vacunación, y deben diferenciarse mediante todos los métodos disponibles.

La mayoría de las muertes no se deben a complicaciones posteriores a la vacunación, sino a enfermedades que podrían haberse curado con un diagnóstico adecuado. A continuación, se presentan criterios clínicos útiles para investigar las complicaciones posteriores a la vacunación:

• Las reacciones generales con temperatura elevada, convulsiones febriles a la administración de DPT, ADS y ADS-M aparecen a más tardar 48 horas después de la vacunación;
• las reacciones a las vacunas vivas (excepto las reacciones alérgicas de tipo inmediato en las primeras horas después de la vacunación) no pueden aparecer antes del cuarto día ni más de 12-14 días después de la administración de la vacuna contra el sarampión, 36 días después de la administración de la OPV y 42 días después de la vacuna contra las paperas y las vacunas tricíclicas;
• Los fenómenos meníngeos son característicos de las complicaciones sólo después de la administración de la vacuna contra las paperas;
• La encefalopatía no es típica de las vacunas y toxoides contra las paperas y la polio; ocurre extremadamente raramente después de la DPT, actualmente se niega la posibilidad de desarrollar encefalitis posvacunal después de la DPT;
• El diagnóstico de encefalitis postvacunal requiere, en primer lugar, la exclusión de otras enfermedades que puedan cursar con síntomas cerebrales generales;
• La neuritis del nervio facial (parálisis de Bell) no es una complicación de la vacunación;
• Las reacciones alérgicas de tipo inmediato se desarrollan a más tardar 24 horas después de cualquier tipo de inmunización, y el shock anafiláctico a más tardar 4 horas;
• Los síntomas intestinales, renales, insuficiencia cardíaca y respiratoria no son típicos de las complicaciones de la vacunación;
• El síndrome catarral puede ser una reacción específica sólo a la vacunación contra el sarampión, si se produce entre 5 y 14 días después de la vacunación;
• La artralgia y la artritis son características únicamente de la vacunación contra la rubéola;
• La linfadenitis causada por BCG ocurre con mayor frecuencia en el lado de la vacunación, el ganglio linfático generalmente no duele y el color de la piel sobre el ganglio linfático generalmente no cambia.

Para la osteítis por BCG, la edad típica es de 6 a 24 meses, raramente mayor, la lesión está en el borde de la epífisis y la diáfisis, aumento local de la temperatura de la piel sin hiperemia - "tumor blanco", hinchazón de la articulación más cercana, atrofia de los músculos de las extremidades.

Se puede obtener ayuda sustancial de la persona enferma o de sus padres: sobre su estado de salud antes de la vacunación, el momento de aparición y la naturaleza de los primeros síntomas y su dinámica, la naturaleza de las reacciones a las vacunaciones anteriores, etc.

Al investigar cualquier complicación tras la vacunación, es necesario preguntar a los centros de distribución de la serie anunciada sobre reacciones inusuales a su uso y el número de vacunados (o dosis utilizadas). También es necesario analizar las solicitudes de atención médica de 80 a 100 vacunados con esta serie (en un plazo de 3 días para las vacunas inactivadas, y en un plazo de 5 a 21 días para las vacunas de virus vivos administradas por vía parenteral).

En el desarrollo de enfermedades neurológicas, son importantes las pruebas virológicas y serológicas para anticuerpos IgM, así como los sueros pareados (el primero, lo antes posible, y el segundo, después de 2-4 semanas) para virus de la influenza, parainfluenza, virus del herpes simple, virus del herpes tipo 6, enterovirus (incluidos Coxsackie y ECHO), adenovirus y virus de la encefalitis transmitida por garrapatas (en la zona endémica en el período primavera-verano). Al realizar una punción lumbar, también se debe analizar el líquido cefalorraquídeo (incluidas las células del sedimento) para detectar virus vacunales (en vacunaciones con vacunas vivas). El material debe entregarse al laboratorio de virología congelado o a temperatura de fusión del hielo.

En caso de meningitis serosa que se desarrolla después de la vacunación contra las paperas o sospecha de NAV, se debe prestar especial atención a la indicación de enterovirus.

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Investigación de casos fatales en el período posvacunal

Los procesos posvacunales que conducen a desenlaces fatales requieren una investigación especialmente detallada para determinar las verdaderas causas de muerte. La vacunación, al igual que la introducción de otros MIBP, puede ser un factor desencadenante que provoque la manifestación de una enfermedad latente, la descompensación de un proceso crónico y el agravamiento de una IRA en el período posvacunal.

El diagnóstico de encefalitis posvacunal, común en el pasado, nunca se ha confirmado mediante examen patológico (excepto en casos de encefalitis alérgica infecciosa tras la administración de la vacuna antirrábica "Fermi" con una cantidad residual de virus rábico vivo fijado). Las vacunas antirrábicas modernas no causan estas complicaciones.

En niños vacunados durante el período prodrómico de infecciones respiratorias agudas, infecciones intestinales e infecciones congénitas de curso lento, pueden presentarse afecciones agudas con alteraciones hemodinámicas del sistema nervioso central en el período posvacunal, causadas por su generalización (gripe, herpes, virus Coxsackie A y B, virus ECHO, salmonelosis, meningococemia, etc.). Pueden presentarse formas graves de patología posvacunal en el contexto de estados de inmunodeficiencia, lesiones del sistema endocrino (por ejemplo, nesidioblastosis) y tumores del sistema nervioso central (gliomas y gliomatosis del tronco encefálico).

Otro diagnóstico frecuente en casos de fallecimiento tras la vacunación es el «shock anafiláctico», que rara vez se confirma mediante exámenes repetidos. En adultos, a veces se detectan enfermedades raras en casos mortales, como el mioma miocárdico, que provocó la muerte el primer día tras la administración del toxoide ADS-AM.

Estudio de material seccional

Realizar una autopsia

El análisis de los datos de la autopsia permite delinear un plan para una mayor investigación. Muchos años de experiencia en la investigación de desenlaces fatales han demostrado que el examen histológico es el principal para hacer un diagnóstico y establecer las causas de muerte. Por lo tanto, la recolección de material para el examen histológico debe ser lo más completa posible e incluir órganos que usualmente no se toman para microscopía (órganos del sistema endocrino, médula ósea, ganglios linfáticos, incluyendo los regionales al sitio de inyección, amígdalas, piel y tejido subcutáneo con músculo adyacente en el sitio de inyección, todas las partes de los órganos digestivos, incluyendo el apéndice vermiforme, las partes principales del sistema nervioso central, incluyendo el epéndimo y los plexos coroideos del tercer ventrículo, la parte central y el asta inferior de los ventrículos laterales; este último es especialmente importante en la investigación de casos asociados con la vacunación contra el sarampión y las paperas para excluir la ependimatitis y la plexitis específicas de estas infecciones.

Órganos examinados para detectar la presencia de antígeno viral

Infección	Órganos de investigación
Gripe, parainfluenza, adenovirus, virus RS	Pulmones, bronquios, ganglios linfáticos paratraqueales y peribronquiales, piamadre
Coxsackie B	Miocardio (ventrículo izquierdo, músculo papilar), cerebro, diafragma, intestino delgado, hígado
Coxsackie A	Tejido cerebral, piamadre
Herpes tipo I	Miocardio, hígado, cerebro
Sarampión	Tráquea, bronquios, pulmones, SNC, piamadre
Paperas	Tráquea, bronquios, pulmones, piamadre, cerebro, epéndimo de los ventrículos cerebrales
Encefalitis transmitida por garrapatas	Cerebro y médula espinal
Polio	Médula espinal
Hepatitis B	Hígado
Rabia	Cuerno de Amón, tronco encefálico
ECHO - viral	Miocardio, hígado, cerebro

Examen histológico

Fijación. El tamaño óptimo de las piezas es de 1,5 x 1,5 cm; el fijador es una solución de formalina al 10 %. El cerebro y la médula espinal se fijan por separado; la proporción entre el volumen de las piezas y la cantidad de fijador no debe ser inferior a 1:2. Las piezas fijadas de los órganos que se envíen para su reexamen al Instituto Estatal de Cardiología y Cirugía L.A. Tarasevich deben estar numeradas y marcadas; el número y el tipo de órgano deben anotarse en la documentación adjunta.

Preparación de muestras histológicas. Los cortes de parafina o celoidina se tiñen con hematoxilina y eosina; en caso de lesiones del SNC, también se tiñen según Nissl; se utilizan otros métodos si es necesario.

Examen virológico (ELISA). El examen de inmunofluorescencia (ELISA) se realiza tomando muestras de órganos no fijados inmediatamente después de la autopsia. Las preparaciones de ELISA consisten en improntas o frotis de órganos en un portaobjetos limpio y bien desengrasado. La presencia de un antígeno viral en los tejidos indica la posibilidad de infección; los resultados de ELISA se comparan con los datos patomorfológicos para establecer el diagnóstico definitivo. Si es posible, también se toma material para PCR y otros métodos disponibles.

Para el diagnóstico diferencial de la rabia, se examinan adicionalmente los tejidos del asta de Amón, el ganglio trigémino (ubicado bajo la duramadre en la pirámide del hueso temporal) y la glándula salival submandibular. La fijación y el procesamiento del material se describen en instrucciones especiales. El diagnóstico mediante ELISA exprés es obligatorio: el antígeno del virus de la rabia se detecta mediante tinción directa e indirecta, preferiblemente en cortes criostáticos. El antígeno se detecta en el citoplasma de las neuronas y fuera de las células a lo largo de las vías de conducción. En otros elementos celulares, como la glía, los vasos sanguíneos, etc., no se observa luminiscencia.

El examen histológico de las preparaciones, el diagnóstico y la preparación de la epicrisis se realizan en el departamento donde se realizó la autopsia. Una copia del protocolo de autopsia, los resultados del examen histológico y virológico, el archivo de formalina, los bloques de parafina y las preparaciones histológicas terminadas se envían al Instituto Científico Estatal de Cardiología L.A. Tarasevich, que envía una conclusión sobre los estudios realizados a la institución donde se realizó la autopsia y al Centro Rospotrebnadzor de la entidad constitutiva de la Federación Rusa.

Control de series de reclamaciones

La decisión sobre el uso posterior del lote de MIBP reclamado o su control repetido la toma la Inspección Estatal de Productos Médicos y Biológicos L.A. Tarasevich. Para controlar el medicamento del lote que causó complicaciones tras las vacunaciones, se envía a la Inspección Estatal de Productos Médicos y Biológicos: vacunas inactivadas y toxoides (50 ampollas); vacunas contra el sarampión y la parotiditis (120 ampollas); vacuna contra la polio (4 viales); vacuna antirrábica (40 ampollas); vacuna BCG (60 ampollas); tuberculina (10-20 ampollas); sueros antitetánicos, antidiftéricos y otros (30 ml).

Conclusión final sobre los materiales de investigación

El Instituto Estatal de Investigación L.A. Tarasevich se encarga del registro de complicaciones tras la vacunación, el análisis de materiales, la solicitud de datos faltantes y la presentación de datos resumidos sobre la OVP a Rospotrebnadzor. La comisión para el análisis de complicaciones tras la vacunación de Rospotrebnadzor de la Federación Rusa emite la conclusión final sobre cada caso que requirió hospitalización o resultó en fallecimiento. Todos los materiales del Instituto Estatal de Investigación L.A. Tarasevich se presentan a la comisión en un plazo máximo de 15 días tras la finalización de la investigación, independientemente de su relación con la vacunación. Rospotrebnadzor envía la conclusión de la comisión a la Agencia Federal para la Protección Social de la Población y, en el caso de medicamentos extranjeros, a las oficinas de representación de las empresas.