Mucopolisacaridosis tipo I: causas, síntomas, diagnóstico, tratamiento

Mucopolisacaridosis tipo I (Sinónimos: deficiencia de aL-iduronidasa lisosomal, síndromes de Hurler, Hurler-Scheie y Scheie).

La mucopolisacaridosis tipo I es un trastorno autosómico recesivo que resulta de la disminución de la actividad de la aL-iduronidasa lisosomal, que participa en el metabolismo de los glicosaminoglicanos. La enfermedad se caracteriza por trastornos progresivos de los órganos internos, el sistema esquelético, trastornos psiconeurológicos y cardiopulmonares.

Código CIE-10

• E76 Trastornos del metabolismo de los glicosaminoglicanos.
• E76.0 Mucopolisacaridosis, tipo I.

Epidemiología

La mucopolisacaridosis I es una enfermedad panétnica con una incidencia poblacional promedio de 1 por cada 90.000 nacidos vivos. La incidencia promedio del síndrome de Hurler en Canadá es de 1 por cada 100.000 nacidos vivos, la del síndrome de Hurler-Scheie es de 1 por cada 115.000 y la del síndrome de Scheie es de 1 por cada 500.000.

Clasificación

Dependiendo de la gravedad de los síntomas clínicos de la enfermedad se distinguen tres formas de mucopolisacaridosis I: síndrome de Hurler, síndrome de Hurler-Scheie y síndrome de Scheie.

Causas de la mucopolisacaridosis tipo I

La mucopolisacaridosis I es una enfermedad autosómica recesiva resultante de mutaciones en el gen estructural de la alfa-L-iduronidasa lisosomal.

El gen de la alfa-L-iduronidasa ( IDUA ) se localiza en el brazo corto del cromosoma 4, en el locus 4p16.3. Actualmente se conocen más de 100 mutaciones diferentes en el gen IDUA . La mayoría de las mutaciones conocidas son puntuales en diferentes exones del gen IDUA . Dos mutaciones comunes son características de la raza caucásica: Q70X y W402X.

La mutación más común entre los pacientes de la población rusa es la Q70X. Su frecuencia es del 57%, comparable a la de la Q70X en la población escandinava (62%). La frecuencia de la mutación W402X, presente en el 48% de los casos de mucopolisacaridosis I en varias poblaciones europeas, es del 5,3% en la población rusa.

Patogenia de la mucopolisacaridosis tipo I

La enzima α-L-iduronidasa participa en el metabolismo de dos glicosaminoglicanos: el dermatán sulfato y el heparán sulfato. Dado que el ácido idurónico forma parte del dermatán sulfato y del heparán sulfato, en esta enfermedad se altera la degradación intralisosomal de estos glicosaminoglicanos, que se acumulan en los lisosomas de diversas partes del cuerpo: cartílago, tendones, periostio, endocardio, pared vascular, hígado, bazo y tejido nervioso. El edema de la piamadre causa una oclusión parcial de los espacios subaracnoideos, lo que provoca hidrocefalia interna y externa progresiva.

Las células de la corteza cerebral, el tálamo, el tronco y las astas anteriores se ven afectadas. La rigidez articular se debe a la deformación metafisaria, y el engrosamiento de la cápsula articular es secundario al depósito de glicosaminoglicanos y la fibrosis. La obstrucción de las vías respiratorias se debe al estrechamiento traqueal, el engrosamiento de las cuerdas vocales y el exceso de tejido edematoso en las vías respiratorias superiores.

Síntomas de la mucopolisacaridosis tipo I

Mucopolisacaridosis tipo IH (síndrome de Hurler)

En pacientes con síndrome de Hurler, los primeros signos clínicos aparecen durante el primer año de vida, con un pico de manifestación entre los 6 y los 12 meses. En algunos casos, se observa desde el nacimiento un ligero agrandamiento del hígado y hernias umbilicales o inguinales-escrotales. El diagnóstico suele establecerse entre los 6 y los 24 meses de edad. Los cambios característicos en los rasgos faciales, según el tipo de gárgola, se hacen evidentes al final del primer año de vida: cabeza grande, tubérculos frontales prominentes, puente nasal ancho, fosas nasales cortas con fosas nasales desviadas hacia afuera, boca entreabierta, lengua grande, labios gruesos, hiperplasia gingival y dientes irregulares. Otros síntomas frecuentes son rigidez de articulaciones pequeñas y grandes, cifosis lumbar (gibo lumbar), otitis crónica y frecuentes enfermedades infecciosas del tracto respiratorio superior. Casi todos los pacientes con síndrome de Hurler, así como con otros tipos de mucopolisacaridosis, presentan piel densa al tacto. La hipertricosis es común. En pacientes aislados menores de un año, la enfermedad debutó con el desarrollo de insuficiencia cardíaca aguda causada por fibroelastosis endocárdica. A medida que la enfermedad progresa, se agregan síntomas que indican la participación de los órganos internos, el sistema cardiopulmonar y los sistemas nerviosos central y periférico en el proceso patológico. Los principales síntomas neurológicos son disminución de la inteligencia, retraso en el desarrollo del habla, alteraciones del tono muscular y de los reflejos tendinosos, daño a los pares craneales e hipoacusia combinada conductiva y neurosensorial. La ventriculomegalia progresiva a menudo conduce al desarrollo de hidrocefalia comunicante. Al final del primer año y principios del segundo año de vida, aparecen soplos cardíacos y, posteriormente, se forman defectos cardíacos aórticos y mitrales adquiridos. Al final del segundo año de vida, se detectan hepatoesplenomegalia y anomalías esqueléticas características de la disostosis múltiple: cuello corto, retraso del crecimiento, platispondilia total, gibo lumbar, rigidez de articulaciones pequeñas y grandes, displasia de cadera, deformidad articular en valgo, cambios en las manos como garras y deformación del tórax en forma de barril o campana. Con frecuencia se observa opacidad corneal progresiva, megalocórnea, glaucoma, papilas ópticas congestivas o atrofia parcial.

Los primeros signos radiográficos son deformación costal (tipo remo) y deformación ovoide de los cuerpos vertebrales, trabeculación excesiva de las diáfisis de los huesos tubulares largos, combinada con su insuficiencia en la zona de las metáfisis y epífisis. A medida que la enfermedad progresa, se forma macrocefalia con engrosamiento de los huesos de la bóveda craneal, cierre prematuro de las suturas lambdoidea y sagital del cráneo, reducción de las órbitas y expansión de la parte posterior de la silla turca. Los pacientes suelen fallecer antes de los 10 años por obstrucción de las vías respiratorias, infecciones respiratorias e insuficiencia cardíaca.

Mucopolisacaridosis tipo IH/S (síndrome de Hurler-Scheie). El fenotipo clínico del síndrome de Hurler-Scheie es intermedio entre los síndromes de Hurler y Scheie, y se caracteriza por trastornos de progresión lenta de los órganos internos, el sistema esquelético y discapacidad intelectual leve o ausencia de esta. La enfermedad suele manifestarse entre los 2 y los 4 años de edad. Los principales trastornos clínicos son la cardiopatía y el desarrollo del síndrome obstructivo de las vías respiratorias superiores. Algunos pacientes presentan espondilolistesis total, que puede provocar compresión de la médula espinal. La mayoría de los pacientes sobreviven hasta la tercera década de vida. La principal causa de muerte es la insuficiencia cardiovascular y pulmonar aguda.

Mucopolisacaridosis tipo IS (síndrome de Scheie)

En la clasificación inicial de las mucopolisacaridosis, antes del descubrimiento del defecto bioquímico primario en el síndrome de Scheie, se clasificaba como un tipo independiente: mucopolisacaridosis V. El síndrome de Scheie es el más leve de la enfermedad entre las formas de mucopolisacaridosis I y se caracteriza por rigidez articular, cardiopatías aórticas, opacidad corneal y signos de disostosis ósea múltiple. Los primeros síntomas suelen aparecer entre los 5 y los 15 años. Los principales síntomas clínicos son trastornos esqueléticos en forma de rigidez articular con desarrollo del síndrome del túnel carpiano. Los trastornos oftalmológicos incluyen opacidad corneal, glaucoma y degeneración pigmentaria de la retina. La hipoacusia neurosensorial es una complicación tardía de la enfermedad. El síndrome obstructivo de las vías respiratorias superiores a menudo provoca apnea del sueño, que en algunos casos requiere la realización de una traqueotomía. La mielopatía cervical es menos frecuente que en el síndrome de Hurler-Scheie. Con frecuencia se observa estenosis aórtica con insuficiencia circulatoria y hepatoesplenomegalia. En este síndrome, la inteligencia no se ve afectada o se observa deterioro cognitivo leve.

Diagnóstico de la mucopolisacaridosis tipo I

Investigación de laboratorio

El diagnóstico bioquímico confirmatorio de la mucopolisacaridosis I consiste en determinar el nivel de excreción urinaria de glicosaminoglicanos y medir la actividad de la aL-iduronidasa lisosomal. La excreción total de glicosaminoglicanos en orina aumenta. También se observa hiperexcreción de dermatán sulfato y heparán sulfato. La actividad de la aL-iduronidasa se mide en leucocitos o en cultivos de fibroblastos cutáneos utilizando sustratos fluorogénicos o cromogénicos artificiales.

El diagnóstico prenatal es posible midiendo la actividad de la aL-iduronidasa en una biopsia de vellosidades coriónicas entre las semanas 9 y 11 de embarazo o determinando el espectro de GAG en el líquido amniótico entre las semanas 20 y 22 de embarazo. En familias con genotipo conocido, es posible el diagnóstico por ADN.

Estudios funcionales

La radiografía de pacientes con síndrome de Hurler revela signos típicos de la llamada disostosis ósea múltiple. La resonancia magnética cerebral revela múltiples quistes en las áreas periventriculares de la sustancia blanca cerebral, el cuerpo calloso y, con menor frecuencia, los ganglios basales, signos de hidrocefalia; en casos raros, defectos cerebrales como lisencefalia y malformación de Dandy-Walker.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial se realiza tanto dentro del grupo de las mucopolisacaridosis como con otras enfermedades de almacenamiento lisosomal: mucolipidosis, galactosialidosis, sialidosis, manosidosis, fucosidosis, gangliosidosis GM1.

Tratamiento de la mucopolisacaridosis tipo I

En caso de síndrome de Hurler, está indicado el trasplante de médula ósea, que puede cambiar radicalmente el curso de la enfermedad y mejorar su pronóstico. Sin embargo, este procedimiento presenta numerosas complicaciones y se realiza en las etapas iniciales, principalmente hasta el año y medio de vida. Actualmente, se ha creado un fármaco para la terapia de reemplazo enzimático de la mucopolisacaridosis I: aldurazyme (Aldurazyme, Genzyme), registrado en Europa, EE. UU. y Japón. Se utiliza para tratar trastornos extraneurales en la mucopolisacaridosis I. El fármaco está indicado para la corrección de formas leves de mucopolisacaridosis I (síndromes de Hurler-Scheie y Scheie). El fármaco se administra semanalmente por vía intravenosa, goteo lento, a una dosis de 100 U/kg. Para el tratamiento del síndrome de Hurler con complicaciones neurológicas graves, el fármaco es menos eficaz, ya que la enzima no atraviesa la barrera hematoencefálica.

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