Neutropenia (agranulocitosis, granulocitopenia)

La neutropenia (agranulocitosis, granulocitopenia) es una disminución del número de neutrófilos (granulocitos) en la sangre. En casos graves, el riesgo y la gravedad de infecciones bacterianas y fúngicas aumentan. Los síntomas de infección pueden ser sutiles, pero la fiebre está presente en la mayoría de las infecciones graves. El diagnóstico se realiza mediante el recuento de leucocitos, pero también debe determinarse la causa de la neutropenia. La presencia de fiebre sugiere infección y la necesidad de antibióticos empíricos de amplio espectro. El tratamiento con factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos o factor estimulante de colonias de granulocitos es eficaz en la mayoría de los casos.

Los neutrófilos son la principal defensa del organismo contra las infecciones bacterianas y fúngicas. En la neutropenia, la respuesta inflamatoria del organismo a este tipo de infección es ineficaz. El límite inferior del nivel normal de neutrófilos (el número total de neutrófilos segmentados y en banda) en personas de raza blanca es de 1500/μl, ligeramente inferior en personas de raza negra (aproximadamente 1200/μl).

La gravedad de la neutropenia se asocia con el riesgo relativo de infección y se clasifica como leve (1000-1500/μl), moderada (500-1000/μl) y grave (<500/μl). Cuando el recuento de neutrófilos cae por debajo de 500/μl, la flora microbiana endógena (p. ej., oral o gastrointestinal) puede causar infección. Cuando el recuento de neutrófilos cae por debajo de 200/μl, la respuesta inflamatoria puede estar ausente. La neutropenia grave aguda, especialmente en presencia de factores concomitantes (p. ej., cáncer), también tiene un efecto negativo en el sistema inmunitario y predispone al desarrollo de una infección rápidamente mortal. La integridad de la piel y las membranas mucosas, el suministro de sangre a los tejidos y el estado energético del paciente afectan el riesgo de complicaciones infecciosas. Las complicaciones infecciosas más comunes en pacientes con neutropenia profunda son inflamación del tejido subcutáneo, absceso hepático, furunculosis y septicemia. La presencia de catéteres en los vasos y los sitios de punción constituye un factor de riesgo adicional para el desarrollo de infecciones, entre las que los patógenos más comunes son los estafilococos coagulasa negativos y el Staphylococcus aureus. La estomatitis, la gingivitis, la paraproctitis, la colitis, la sinusitis, la paroniquia y la otitis media son comunes. Los pacientes con neutropenia prolongada tras un trasplante de médula ósea o quimioterapia, así como aquellos que reciben altas dosis de glucocorticoides, están predispuestos al desarrollo de infecciones fúngicas.

[ 1 ]

Causas de la neutropenia

La neutropenia aguda (que se desarrolla en horas o días) puede ser consecuencia del consumo rápido, la destrucción o la disminución de la producción de neutrófilos. La neutropenia crónica (que dura meses o años) suele deberse a una disminución de la producción celular o a un secuestro excesivo en el bazo. La neutropenia puede clasificarse como primaria, debido a una deficiencia intrínseca de células mieloides en la médula ósea, o secundaria, debido a factores externos que afectan a las células mieloides de la médula ósea.

[ 2 ], [ 3 ]

Neutropenia debida a un defecto intrínseco en la maduración de las células mieloides o sus precursores en la médula ósea

Este tipo de neutropenia es poco común. La neutropenia cíclica es un trastorno granulocitopoyético congénito poco común que se transmite de forma autosómica dominante. Se caracteriza por fluctuaciones regulares y periódicas en el número de neutrófilos periféricos. El período promedio de fluctuaciones es de 21±3 días.

La neutropenia congénita grave (síndrome de Kostmann) es una enfermedad rara que se presenta esporádicamente y se caracteriza por una interrupción de la maduración mieloide en la médula ósea en la etapa de promielocito, lo que da como resultado un recuento absoluto de neutrófilos inferior a 200/μl.

La neutropenia idiopática crónica es un grupo de trastornos poco frecuentes y poco conocidos que afectan a las células madre de la línea mieloide; las líneas de glóbulos rojos y plaquetas se conservan. El bazo no presenta agrandamiento. La neutropenia benigna crónica es un subtipo de neutropenia idiopática crónica en la que otras funciones inmunitarias permanecen intactas, incluso con recuentos de neutrófilos inferiores a 200/μL; las infecciones graves suelen ser poco frecuentes, probablemente porque a veces se produce una cantidad adecuada de neutrófilos en respuesta a la infección.

La neutropenia también puede ser consecuencia de una insuficiencia de la médula ósea en síndromes poco frecuentes (p. ej., disqueratosis congénita, glucogenosis tipo IB, síndrome de Shwachman-Diamond, síndrome de Chediak-Higashi). La neutropenia es un rasgo característico de la mielodisplasia (en la que puede acompañarse de cambios megaloblastoides en la médula ósea), la anemia aplásica y puede presentarse en la disgammaglobulinemia y la hemoglobinuria paroxística nocturna.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Síntomas de agranulocitosis

La neutropenia no se manifiesta hasta que se produce la infección. La fiebre suele ser el único signo de infección. Pueden presentarse síntomas locales, pero suelen ser sutiles. Los pacientes con neutropenia inducida por fármacos debido a hipersensibilidad pueden presentar fiebre, exantema y linfadenopatía.

Algunos pacientes con neutropenia benigna crónica y recuentos de neutrófilos inferiores a 200/μL pueden no presentar infecciones graves. Los pacientes con neutropenia cíclica o neutropenia congénita grave suelen presentar úlceras orales, estomatitis, faringitis y linfadenopatía durante el período de neutropenia crónica grave. La neumonía y la septicemia son frecuentes.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Clasificación de la neutropenia

Categoría de clasificación	Etiología
Neutropenia debida a deficiencia intrínseca de la maduración de la médula ósea de las células mieloides o sus precursores	Anemia aplásica. Neutropenia idiopática crónica, incluida la neutropenia benigna. Neutropenia cíclica. Mielodisplasia. Neutropenia asociada a disgammaglobulinemia. Hemoglobinuria paroxística nocturna. Neutropenia congénita grave (síndrome de Kostmann). Neutropenia asociada a síndromes (p. ej., disqueratosis congénita, enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo 1B, síndrome de Shwachman-Diamond)
Neutropenia secundaria	Alcoholismo. Neutropenia autoinmune, incluida la neutropenia secundaria crónica en el SIDA. Reemplazo de médula ósea en cáncer, mielofibrosis (p. ej., debido a granuloma), enfermedad de Gaucher. Quimioterapia o radiación citotóxica. Neutropenia inducida por fármacos. Deficiencia de vitamina B12 o folato. Hiperesplenismo. Infecciones. Trastorno linfoproliferativo de células T

Neutropenia secundaria

La neutropenia secundaria puede ser resultado del uso de ciertos medicamentos, infiltración o reemplazo de médula ósea, infecciones o reacciones inmunes.

La neutropenia inducida por fármacos es la causa más común de neutropenia, que puede implicar una disminución de la producción de neutrófilos debido a toxicidad, idiosincrasia, hipersensibilidad o mayor destrucción de neutrófilos en la sangre periférica por mecanismos inmunitarios. En la neutropenia tóxica, existe un efecto dosis-dependiente en respuesta a la medicación (p. ej., fenotiazinas). Las reacciones idiosincrásicas ocurren de forma impredecible y pueden ocurrir con una amplia gama de fármacos, incluyendo medicinas alternativas, extractos y toxinas. Las reacciones de hipersensibilidad son eventos raros y a veces ocurren con anticonvulsivos (p. ej., fenitoína, fenobarbital). Estas reacciones pueden durar días, meses o años. La hepatitis, la nefritis, la neumonía o la anemia aplásica a menudo se acompañan de neutropenia inducida por una reacción de hipersensibilidad. La neutropenia inmunitaria inducida por fármacos ocurre con fármacos que tienen propiedades hapténicas y estimulan la formación de anticuerpos, y generalmente dura aproximadamente una semana después de suspender la medicación. La neutropenia inmunitaria es causada por fármacos como la aminopirina, el propiltiouracilo, las penicilinas u otros antibióticos. Es previsible que se presente neutropenia grave dependiente de la dosis tras el uso de fármacos antineoplásicos citotóxicos o radioterapia que suprimen la hematopoyesis de la médula ósea. La neutropenia debida a una hematopoyesis ineficaz puede presentarse en la anemia megaloblástica causada por deficiencia de vitamina B12 y folato _. La anemia macrocítica y, en ocasiones, la trombocitopenia suelen presentarse simultáneamente.

La infiltración de médula ósea por leucemia, mieloma múltiple, linfoma o metástasis de tumores sólidos (p. ej., cáncer de mama o cáncer de próstata) puede afectar la producción de neutrófilos. La mielofibrosis inducida por tumores puede exacerbar aún más la neutropenia. La mielofibrosis también puede presentarse con infecciones granulomatosas, enfermedad de Gaucher y radioterapia. El hiperesplenismo, independientemente de su causa, puede provocar neutropenia leve, trombocitopenia y anemia.

Las infecciones pueden causar neutropenia al disminuir la producción de neutrófilos o al inducir la destrucción inmunitaria o el consumo rápido de neutrófilos. La sepsis es la causa más grave de neutropenia. La neutropenia que se presenta con las infecciones virales infantiles típicas se desarrolla en los primeros 1 a 2 días y puede durar de 3 a 8 días. La neutropenia transitoria puede resultar de la redistribución de neutrófilos inducida por virus o endotoxinas desde la circulación a un fondo local. El alcohol puede contribuir a la neutropenia al inhibir la respuesta de los neutrófilos de la médula ósea durante las infecciones (p. ej., neumonía neumocócica).

La neutropenia secundaria crónica suele acompañar al VIH, ya que se produce daño en la producción y una mayor destrucción de neutrófilos por anticuerpos. La neutropenia autoinmune puede ser aguda, crónica o episódica. Los anticuerpos pueden dirigirse contra los propios neutrófilos o sus precursores en la médula ósea. La mayoría de los pacientes con neutropenia autoinmune padecen enfermedades autoinmunes o linfoproliferativas (p. ej., LES, síndrome de Felty).

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Diagnóstico de la neutropenia

Se sospecha neutropenia en pacientes con infecciones frecuentes, graves o inusuales, o en pacientes con factores de riesgo de neutropenia (p. ej., que reciben terapia citotóxica o radioterapia). El diagnóstico se confirma mediante un hemograma completo.

La tarea prioritaria es confirmar la presencia de infección. Dado que la infección puede presentar signos sutiles, es necesario un examen sistemático de las zonas más frecuentemente afectadas: las mucosas del tracto digestivo (cavidad oral, faringe, ano), los pulmones, el abdomen, las vías urinarias, la piel y las uñas, y las zonas de venopunción y cateterización vascular.

En la neutropenia aguda, es necesaria una evaluación de laboratorio rápida. En pacientes con fiebre, se deben realizar al menos dos hemocultivos para bacterias y hongos; si se tiene un catéter venoso, se extrae sangre para cultivo del catéter y, por separado, de una vena periférica. En presencia de drenaje permanente o crónico, también es necesario material para el cultivo microbiológico de micobacterias y hongos atípicos. Se toma material para el examen citológico y microbiológico de las lesiones cutáneas. Se realizan análisis de orina, urocultivo y radiografía de tórax a todos los pacientes. En presencia de diarrea, es necesario un examen de heces para detectar enterobacterias patógenas y toxinas de Clostridium difficile.

Si tiene síntomas o signos de sinusitis (por ejemplo, dolor de cabeza posicional, dolor en la mandíbula superior o en los dientes superiores, hinchazón en el área facial, secreción nasal), una radiografía o una tomografía computarizada pueden ser útiles.

El siguiente paso es determinar la causa de la neutropenia. Se estudia la anamnesis: qué medicamentos, drogas y, posiblemente, venenos ha tomado el paciente. Se examina al paciente para detectar esplenomegalia o signos de otras enfermedades (por ejemplo, artritis, linfadenopatía).

La detección de anticuerpos antineutrófilos sugiere la presencia de neutropenia inmunitaria. En pacientes con riesgo de desarrollar deficiencia de vitamina B12 y folato, se determinan _sus niveles sanguíneos. El más importante es el examen de médula ósea, que determina si la neutropenia se debe a una disminución de la producción de neutrófilos o es secundaria a una mayor destrucción o consumo celular (producción normal o aumentada de neutrófilos). El examen de médula ósea también puede indicar una causa específica de neutropenia (p. ej., anemia aplásica, mielofibrosis, leucemia). Se realizan estudios adicionales de médula ósea (p. ej., análisis citogenético, tinciones especiales y citometría de flujo para el diagnóstico de leucemia, otros cánceres e infecciones). En pacientes con neutropenia crónica desde la infancia, fiebre recurrente y antecedentes de gingivitis crónica, se debe obtener un recuento de glóbulos blancos con diferencial 3 veces por semana durante 6 semanas para determinar si hay neutropenia cíclica. Se deben obtener recuentos de plaquetas y reticulocitos al mismo tiempo. Los niveles de eosinófilos, reticulocitos y plaquetas suelen tener ciclos sincronizados con los de neutrófilos, mientras que los de monocitos y linfocitos pueden tener ciclos diferentes. Otras pruebas para determinar la causa de la neutropenia dependen del diagnóstico sospechado. Puede ser difícil diferenciar entre la neutropenia causada por ciertos antibióticos y una infección. El recuento de leucocitos antes de iniciar el tratamiento con antibióticos suele reflejar los cambios en la sangre causados por la infección. Si se desarrolla neutropenia durante el tratamiento con un fármaco que se sabe que induce neutropenia (p. ej., cloranfenicol), suele ser útil cambiar a un antibiótico alternativo.

[ 14 ]

Tratamiento de la agranulocitosis

Tratamiento de la neutropenia aguda

Si se sospecha una infección, el tratamiento debe iniciarse de inmediato. Si se detecta fiebre o hipotensión, se asume una infección grave y se administran antibióticos de amplio espectro en dosis altas de forma empírica. La selección de antibióticos se basa en la presencia de los organismos infectantes más probables, la susceptibilidad a los antimicrobianos y el potencial de toxicidad del régimen. Debido al riesgo de resistencia, la vancomicina se utiliza solo cuando se sospecha que los organismos grampositivos son resistentes a otros fármacos. Si hay un catéter venoso permanente, generalmente se deja en su lugar incluso si se sospecha o se prueba bacteriemia, pero se debe considerar su retiro si hay organismos como S. aureus, Bacillus, Corynebacterium, Candida sp o si los hemocultivos son persistentemente positivos a pesar de la terapia antibiótica adecuada. Las infecciones por estafilococos coagulasa negativos generalmente responden bien a la terapia antimicrobiana.

Si se presenta un cultivo bacteriano positivo, la terapia antibiótica se ajusta según las pruebas de sensibilidad. Si el paciente presenta una dinámica positiva dentro de las 72 horas, la terapia antibiótica se continúa durante al menos 7 días, hasta que desaparezcan las molestias y los síntomas de infección. En caso de neutropenia transitoria (p. ej., después de un tratamiento mielosupresor), la terapia antibiótica suele continuarse hasta que el recuento de neutrófilos supere los 500 μL; sin embargo, se puede considerar la interrupción de la terapia antimicrobiana en pacientes seleccionados con neutropenia persistente, especialmente cuando los síntomas y signos de inflamación se resuelven y los cultivos bacterianos son negativos.

Si la fiebre persiste durante más de 72 horas a pesar del tratamiento antibiótico, se debe considerar una causa no bacteriana, una infección por una especie resistente, una sobreinfección con dos especies bacterianas, niveles séricos o tisulares insuficientes de antibióticos, o una infección localizada, como un absceso. Los pacientes neutropénicos con fiebre persistente deben ser evaluados cada 2 a 4 días mediante exploración física, cultivo bacteriano y radiografía de tórax. Si el estado del paciente mejora, salvo la fiebre, se puede continuar con el régimen antibiótico original. Si el estado del paciente empeora, se considera un régimen antibiótico alternativo.

Una infección fúngica es la causa más probable de fiebre persistente y deterioro del estado del paciente. Si la fiebre persiste sin causa aparente después de 4 días de tratamiento antibiótico de amplio espectro, se añade tratamiento antifúngico empíricamente (p. ej., itraconazol, voriconazol, anfotericina, fluconazol). Si la fiebre persiste después de 3 semanas de tratamiento empírico (incluidas 2 semanas de tratamiento antifúngico) y se resuelve la neutropenia, se considera la suspensión de todos los antibacterianos y la reevaluación de la causa de la fiebre.

La administración profiláctica de antibióticos en pacientes afebriles con neutropenia sigue siendo controvertida. El trimetoprima-sulfametoxazol (TMP-SMX) proporciona profilaxis contra la neumonía por Pneumcystis jiroveci (anteriormente P. carinii) en pacientes con neutropenia e inmunidad celular deteriorada. Además, el TMP-SMX previene las infecciones bacterianas en pacientes con neutropenia profunda prevista durante más de una semana. Las desventajas del TMP-SMX incluyen efectos adversos, posibles efectos mielosupresores, desarrollo de bacterias resistentes y candidiasis oral. No se recomienda la profilaxis antifúngica rutinaria en pacientes con neutropenia, pero puede ser útil en pacientes con alto riesgo de infecciones fúngicas (p. ej., después de un trasplante de médula ósea y después de una terapia con glucocorticoides a dosis altas).

Los factores de crecimiento mieloide [factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) y factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF)] se usan ahora ampliamente para aumentar los recuentos de neutrófilos y prevenir infecciones en pacientes con neutropenia grave (p. ej., después del trasplante de médula ósea y quimioterapia intensiva). Son caros. Sin embargo, si el riesgo de desarrollar neutropenia febril es >30%, se indican los factores de crecimiento (evaluados por el recuento de neutrófilos <500/μL, la presencia de infecciones durante los cursos previos de quimioterapia, la presencia de comorbilidades o la edad >75 años). En general, el mayor beneficio clínico se logra cuando los factores de crecimiento se administran dentro de las 24 horas posteriores a la finalización de la quimioterapia. Los factores de crecimiento mieloide están indicados en pacientes con neutropenia debido a una reacción farmacológica idiosincrásica, especialmente si se espera un retraso en la recuperación. La dosis de G-CSF es de 5 mcg/kg por vía subcutánea una vez al día; para GM-CSF 250 mcg/m2 ^{por vía subcutánea} una vez al día.

Los glucocorticoides, los esteroides anabólicos y las vitaminas no estimulan la producción de neutrófilos, pero pueden afectar su distribución y destrucción. Si se sospecha neutropenia aguda en respuesta a un fármaco o toxina, se suspenden todos los posibles alérgenos.

Los enjuagues con solución salina o peróxido de hidrógeno cada pocas horas, analgésicos (benzocaína 15 mg cada 3 o 4 horas) o enjuagues con clorhexidina (solución al 1%) 3 o 4 veces al día pueden aliviar las molestias causadas por estomatitis o úlceras en la boca y la faringe. La candidiasis oral o esofágica se trata con nistatina (400.000-600.000 UI mediante irrigación bucal o por ingestión para la esofagitis) o antimicóticos sistémicos (p. ej., fluconazol). Durante la estomatitis o la esofagitis, es necesaria una dieta blanda y líquida para minimizar las molestias.

Tratamiento de la neutropenia crónica

La producción de neutrófilos en la neutropenia congénita cíclica o idiopática puede mejorarse con G-CSF a una dosis de 1 a 10 mcg/kg por vía subcutánea al día. El efecto puede mantenerse mediante la administración diaria o en días alternos de G-CSF durante meses o años. Los pacientes con inflamación de la boca y la faringe (incluso leve), fiebre u otras infecciones bacterianas requieren antibióticos apropiados. La administración a largo plazo de G-CSF puede utilizarse en otros pacientes con neutropenia crónica, como mielodisplasia, VIH y enfermedades autoinmunes. En general, los niveles de neutrófilos aumentan, aunque el beneficio clínico no está claro, especialmente en pacientes sin neutropenia grave. La ciclosporina puede ser eficaz en pacientes con neutropenia autoinmune o después de un trasplante de órganos.

En algunos pacientes con mayor destrucción de neutrófilos debido a enfermedades autoinmunes, los glucocorticoides (generalmente prednisolona a dosis de 0,5-1,0 mg/kg por vía oral una vez al día) aumentan los niveles de neutrófilos en sangre. Este aumento a menudo puede mantenerse mediante la administración de G-CSF en días alternos.

La esplenectomía aumenta los niveles de neutrófilos en algunos pacientes con esplenomegalia y secuestro de neutrófilos en el bazo (p. ej., síndrome de Felty, leucemia de células pilosas). Sin embargo, no se recomienda en pacientes con neutropenia grave (< 500/μL) y procesos inflamatorios graves, ya que este procedimiento puede provocar complicaciones infecciosas con microorganismos encapsulados.