Neutropenias congénitas

La neutropenia se define como una disminución del número de neutrófilos circulantes en sangre periférica por debajo de 1500/mcl (en niños de 2 semanas a 1 año, el límite inferior normal es 1000/mcl). Una disminución de neutrófilos por debajo de 1000/mcl se considera neutropenia leve, de 500 a 1000/mL, moderada, y por debajo de 500, grave (agranulocitosis).

Se distingue entre neutropenia congénita y adquirida.

Las principales formas de neutropenia congénita incluyen dos enfermedades raras asociadas con un defecto primario en la producción de neutrófilos: la neutropenia congénita grave (NCG) y la neutropenia cíclica (NC). Los resultados de estudios de genética molecular realizados durante la última década indican un defecto genético común subyacente a ambas enfermedades.

Neutropenia congénita grave

Patogenesia

La neutropenia congénita grave es un síndrome genéticamente heterogéneo con un patrón de herencia autosómico dominante. Afecta a personas de ambos sexos con la misma frecuencia. El defecto genético más común en pacientes con SCN es una mutación en el gen ELA2 (localizado en el cromosoma 19 p13.3), que codifica la elastasa de neutrófilos ELA-2. También se detectan mutaciones en este gen en la neutropenia cíclica. En la SCN, las mutaciones se producen a lo largo de toda la longitud del gen BLA2. El cribado molecular del gen ELA2 en pacientes ha revelado alrededor de 30 mutaciones diferentes. La elastasa de neutrófilos, una xerina proteasa, se encuentra en los gránulos primarios de los neutrófilos y se sintetiza en la etapa de promielocitos. La función exacta de esta enzima sigue sin estar clara, pero se sugiere que los promielocitos con elastasa de neutrófilos mutante experimentan una apoptosis acelerada en la médula ósea.

Además, en casos raros de SCN, se detectan mutaciones en los genes GFII (factor activador de la elastasa de neutrófilos) y 6-CSFR, que codifican el receptor de G-CSF. Síndrome de Kostmann.

El síndrome de Kostmann es una variante del SCN que se hereda de forma autosómica recesiva.

En 1956, R. Kostmann fue uno de los primeros en describir un caso de agranulocitosis congénita en seis hijos de un matrimonio consanguíneo, en una familia sueca con herencia autosómica recesiva rastreable de la enfermedad. En todos los pacientes, la neutropenia se asoció con un bloqueo de la mielopoyesis en la etapa promielocítica. En 1975, se publicó la descripción de 10 casos más en Suecia. Hasta la fecha, solo se conoce un representante superviviente de la "familia Kostmann", en la que nacieron 5 hijos más después de 1975.

Neutropenia ligada al cromosoma X (XLN)

Se han descrito varios casos de neutropenia ligada al cromosoma X en la literatura. Dos de estos pacientes presentaban una mutación en el gen WASP, un gen afectado en pacientes con síndrome de Wiskott-Aldrich. Curiosamente, a pesar de las mutaciones en el mismo gen, los pacientes con XLN no presentan trombocitopenia ni otras características del síndrome de Wiskott-Aldrich. Se asume que la mutación en XLIM provoca la activación permanente de la proteína WASP. Sin embargo, se desconoce la patogénesis de la neutropenia en sí.

Síntomas de la neutropenia ligada al cromosoma X

Los primeros signos de neutropenia congénita grave aparecen en los primeros meses de vida. En el período neonatal, pueden observarse episodios de fiebre desmotivada, focos locales de infección bacteriana en la piel y el tejido subcutáneo, cicatrización prolongada de la herida umbilical y onfalitis purulenta. Se observan linfadenitis y hepatoesplenomegalia. Una manifestación típica de la enfermedad es la estomatitis ulcerativa grave y recurrente y la gingivitis. Los pacientes sufren otitis purulenta, infecciones graves de las vías respiratorias, neumonía recurrente, abscesos pulmonares, infecciones de las vías urinarias e infecciones del tracto gastrointestinal. Sin una terapia adecuada, se desarrollan procesos sépticos graves, septicemia, abscesos hepáticos y peritonitis. Los patógenos típicos incluyen diversas cepas de Staphylococcus, pseudomonas, E. coli y Clostridia. Además de las manifestaciones infecciosas, es posible el retraso del crecimiento y del desarrollo físico.

Los análisis de sangre de los primeros meses de vida muestran neutronepia profunda, en la mayoría de los casos el recuento de neutrófilos no supera los 200/mL, incluso en caso de infección grave. Generalmente se observan monocitosis, aumento del recuento de plaquetas y anemia leve. El recuento total de leucocitos a menudo es normal debido a la monocitosis. El proteinograma muestra hipergammaglobulinemia, el nivel de complemento es normal en la mayoría de los casos. No se detectan anticuerpos antineutrófilos. Al estudiar la función fagocítica de los neutrófilos, los índices de metabolismo del superóxido son cercanos a la normalidad, la capacidad de absorción y digestión no están deterioradas. A diferencia de los donantes sanos, los neutrófilos de los pacientes expresan CD64+ (receptor FcyR1), la expresión del receptor CD16+ FcyIII está reducida. La respuesta a IL-8 también está reducida.

Al examinar la médula ósea en un contexto de hiperplasia mieloide, se detecta un aumento del número de mieloblastos y una interrupción de la maduración a nivel de los promielocitos, a menudo con eosinofilia. El estudio citogenético revela un cariotipo normal de las células de la médula ósea.

Todos los pacientes con neutropenia congénita grave (NCG) presentan un alto riesgo de desarrollar síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda (LMA), pero la relación entre estas complicaciones y el tratamiento con G-CSF sigue siendo incierta. Según el registro francés, que incluye a más de 350 pacientes con neutropenia congénita grave, la tasa de transformación a leucemia mieloide aguda es de aproximadamente el 2 % anual. En este grupo de pacientes, no se observó relación entre la transformación maligna de la enfermedad y la edad, el sexo, la duración del tratamiento ni la dosis de G-CSF.

Estos datos indican la necesidad de un seguimiento continuo de los pacientes, incluido un examen clínico regular, control de los parámetros de laboratorio y mielogramas al menos una vez al año.

Tratamiento de la neutropenia ligada al cromosoma X

Los resultados de ensayos clínicos con glucocorticosteroides, andrógenos, preparaciones de litio e inmunoglobulina intravenosa mostraron su ineficacia. Las preparaciones de factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), utilizadas desde finales de la década de 1980, han mejorado significativamente la evolución de la enfermedad en la mayoría de los pacientes. La dosis diaria inicial suele ser de 3-5 mcg/kg; posteriormente, se selecciona una dosis y una frecuencia de administración eficaces del fármaco. En algunos casos, es necesario un aumento significativo de la dosis, hasta alcanzar 100 mcg/kg al día o más. Las observaciones a largo plazo de pacientes que reciben terapia con G-CSF muestran que no experimentan una disminución de la eficacia del tratamiento asociada con la formación de anticuerpos ni con la depleción de la médula ósea. Entre los efectos secundarios, el más común es el síndrome pseudogripal; aproximadamente el 5% de los pacientes desarrollan trombocitopenia leve o moderada. Sin embargo, en algunos casos, la terapia con G-CSF resulta ineficaz. En estos casos, se indica el trasplante de médula ósea y de células madre periféricas.

Un componente importante del tratamiento del paciente es una terapia antibacteriana adecuada, prescrita, entre otras cosas, con carácter profiláctico.

Pronóstico

El curso de la enfermedad es severo; sin una terapia adecuada, la mayoría de los pacientes mueren a una edad temprana y la tasa de mortalidad alcanza el 70%.

Neutropenia cíclica

La neutropenia cíclica es una enfermedad poco frecuente que se caracteriza por una disminución significativa (menos de 200/ml) del número de neutrófilos en sangre periférica, con una frecuencia de aproximadamente 3 semanas. Su frecuencia en la población es de aproximadamente 1 a 2 casos por millón de habitantes. Afecta a personas de ambos sexos con la misma frecuencia.

Patogenia de la neutropenia cíclica

La enfermedad se presenta esporádicamente o presenta un patrón de herencia autosómico dominante. Como se mencionó anteriormente, se basa en una mutación del gen ELA2. En casos esporádicos de neutropenia cíclica, las mutaciones suelen localizarse en el intrón 4 del gen. La apoptosis acelerada de los precursores de neutrófilos, más pronunciada en el SCN, es una característica común de estas enfermedades.

Muchos aspectos de la fisiopatología de estas enfermedades siguen sin esclarecerse; en particular, no existe una explicación precisa de la ciclicidad de la neutropenia. Es posible que esta ciclicidad se observe en casos de aceleración moderada de la apoptosis, en los que no hay pérdida de un número significativo de precursores, como ocurre en el SCN. Por lo tanto, los diferentes fenotipos de las enfermedades podrían depender de mutaciones específicas que determinan la tasa de apoptosis de los precursores mieloides.

No está del todo claro por qué la transformación a LMA ocurre solo en la neutropenia congénita grave. Quizás, en respuesta a la pérdida significativa de mielocitos en la médula ósea de los pacientes con NCS, se produce una liberación más intensa de células madre, que son más susceptibles a la transformación leucémica.

Síntomas de la neutropenia cíclica

En comparación con la neutropenia congénita grave, la neutropenia cíclica presenta una evolución más favorable. Los primeros signos de la enfermedad aparecen durante el primer año de vida. El cuadro clínico se caracteriza por infecciones bacterianas recurrentes de diversas localizaciones con cierta periodicidad. Esta periodicidad oscila entre 14 y 36 días, y en el 70 % de los pacientes, 21 días. Los episodios de neutropenia suelen durar de 3 a 10 días, tras los cuales el número de neutrófilos vuelve a valores normales o subnormales. Durante la neutropenia, aumenta el número de monocitos. En pacientes con fiebre febril, se presentan lesiones infecciosas e inflamatorias de la piel y tejidos profundos, linfadenitis y paraproctitis. Se desarrollan lesiones ulcerativas graves del periodonto, estomatitis aftosa, glositis y gingivitis. También se ven afectadas diversas partes del tracto respiratorio y la otitis puede reaparecer. Entre los etiológicamente significativos están: la flora piógena, los patógenos de infecciones oportunistas, los hongos, La mayor amenaza para la vida es la bacteriemia anaerobia causada por Clostridium spp., que es causa de enterocolitis destructiva y peritonitis.

Tratamiento de la neutropenia cíclica

La mayoría de los casos de neutropenia cíclica responden al tratamiento con G-CSF, administrado en dosis de 2-3 mcg/kg al día, diariamente o en días alternos (en algunos pacientes, 2 veces por semana). La administración de G-CSF no afecta la ciclicidad de la enfermedad, pero puede reducir la duración de los episodios neutralizantes y la gravedad de la neutropenia.

A diferencia de los pacientes con neutropenia congénita grave, no se observó transformación de la enfermedad en LMA.

Además de las formas descritas de neutropenia congénita grave, existen una gran cantidad de síndromes congénitos, una de cuyas manifestaciones es la neutropenia.

Síndromes congénitos seleccionados asociados con neutropenia

Síndrome	Tipo de herencia	Gene	Cuadro clínico
Síndrome de IgM de Giler (HIGM1)	Escuela secundaria	Gp39	Inmunodeficiencia combinada, neutropenia de gravedad variable (se conocen formas cíclicas)
Génesis del ADN reticular		Desconocido	Inmunodeficiencia combinada, neutropenia, anemia
Síndrome WHIM	Arkansas	CXCR4	Hipogammaglobulinemia, neutropenia, verrugas, infecciones bacterianas recurrentes
Síndrome de Chediak-Higashi	Arkansas	LISTAS	Neutropenia, albinismo, gránulos citoplasmáticos gigantes, infiltración linfohistiocítica, trombocitopagia, disfunción de células NK
Síndrome de Shwachman-Damond (Schwachmann - Diamante)	Arkansas		Neutropenia, anemia aplásica, anomalías esqueléticas, retraso del crecimiento, insuficiencia pancreática
Síndrome de Barth	Escuela secundaria	TAZ	Neutropenia, a menudo cíclica, miocardiopatía, aciduria amoniacal
Dismorfia del síndrome de Cohen	Arkansas	COH1	Neutropenia, retraso mental,

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