Neutropenia congénita

La neutropenia se define como una disminución en el número de neutrófilos circulantes de sangre periférica por debajo de 1500 / μL (en niños de 2 semanas a 1 año, el límite inferior de la norma es 1000 / μp). Una disminución en los neutrófilos de menos de 1000 / μL se considera como un grado leve de neutropenia, 500-1 000 / mL, un promedio, menos de 500, un grado severo de neutropenia (agranulocitosis).

Asignar neutropenia congénita y adquirida.

Las principales formas de neutropenia congénita son dos enfermedad rara asociada con defecto primario de la producción de neutrófilos - neutropenia congénita grave (grave neutropenia congénita - SCN) y neutropenia cíclica (cíclico neutropenia - CN). Los resultados de estudios genéticos moleculares de la última década indican un defecto genético común subyacente a ambas enfermedades.

Neutropenia congénita severa

Patogénesis

La neutropenia congénita severa es un síndrome genéticamente heterogéneo con un patrón de herencia autosómico dominante. Los representantes de su poloi caen enfermos con la misma frecuencia. El defecto genético más común en pacientes con SCN es una mutación en el gen ELA2 (localizado en el cromosoma 19 p13.3), que codifica elastasa de neutrófilos ELA-2. Las mutaciones del mismo gen se detectan con neutropenia cíclica. Cuando las mutaciones SCN ocurren a lo largo de la longitud del gen BLA2. Como resultado del cribado molecular del gen ELA2, se detectaron aproximadamente 30 mutaciones diferentes en pacientes. La elastasa de neutrófilos, relacionada con las proteasas de xerina, está contenida en los gránulos primarios de neutrófilos y se sintetiza en la etapa de promielocitos. El papel exacto de esta enzima sigue sin estar claro, pero se supone que los promielocitos con neutrófilo elastasa mutante experimentan apoptosis acelerada en la médula ósea.

Además, en casos raros de SCN, se detectan mutaciones en el GFII (factor de activación de elastasa de neutrófilos) y 6-CSFR, que codifica el receptor de G-CSF. Síndrome de Kostmann (síndrome de Kostmann)

El síndrome de Costman es un tipo de SCN que tiene un tipo de herencia autosómica recesiva.

En 1956, R. Kostmann uno del primer caso descrito de agranulocitosis congénita tienen seis hijos de un matrimonio de cerca, en la familia sueca con una enfermedad autosómica recesiva rastreado herencia. En todos los pacientes, la neutropenia se asoció con el bloqueo de la mielopoyesis en la etapa promielocítica. En 1975, se publicaron otros 10 casos en Suecia. Hasta ahora solo se conoce al único representante sobreviviente de la "familia Costman", en el que después de 1975 nacieron otros cinco niños.

Neutropenia ligada a X (XLN)

Se han descrito varios casos de neutropenia ligada a X en la literatura. En dos de estos pacientes, se encontró una mutación en el gen WASP en pacientes con síndrome de Wiskott-Aldrich. Curiosamente, a pesar de las mutaciones del mismo gen, los pacientes con XLN no tienen trombocitopenia ni otros signos del síndrome de Wiskott-Aldrich. Se supone que la mutación en XLIM conduce a una activación constante de la proteína WASP. Sin embargo, la patogénesis de la neutropenia no se conoce.

Síntomas de neutropenia ligada a X

Los primeros signos de neutropenia congénita grave aparecen en los primeros meses de vida. En el período neonatal, puede haber episodios de fiebre no motivada, focos locales de infección bacteriana de la piel, tejido subcutáneo, curación prolongada de la herida umbilical, onfalitis purulenta. Hay linfadenitis, hepato-esplenomegalia. Una manifestación típica de la enfermedad es la estomatitis ulcerosa grave recurrente, la gingivitis. Los pacientes sufren de otitis purulenta, infecciones graves del tracto respiratorio, neumonía repetida, abscesos pulmonares, infecciones del tracto urinario, tracto gastrointestinal. Sin una terapia adecuada, se desarrollan procesos sépticos severos, septicemia, abscesos hepáticos, peritonitis. Entre los patógenos típicos se encuentran diversas cepas de Staphylococcus, pseudomonas, E. Coli, Clostridia. Además de las manifestaciones infecciosas, es posible el retraso del crecimiento y el desarrollo físico.

En los análisis de sangre de los primeros meses de vida hay neutrofia profunda; en la mayoría de los casos, la cantidad de neutrófilos no supera los 200 / ml, incluso en el caso de una infección grave. Como regla general, hay monocitosis, un aumento en el número de plaquetas, anemia leve. El número total de leucocitos a menudo es normal debido a la monocitosis. En el proteinograma, hay hipergammaglobulinemia, el nivel de complemento en la mayoría de los casos es normal. Anticuerpos antineutrófilos no son detectados. En el estudio de la función fagocítica de los neutrófilos, los parámetros del metabolismo de superóxido son casi normales, no se viola la capacidad de absorción y digestión. A diferencia de los donantes sanos, los neutrófilos de los pacientes expresan CD64 + (receptor FcyR1), la expresión del receptor CD16 + FcyIII se reduce. La respuesta a IL-8 también se reduce.

Al estudiar la médula ósea en el contexto de la hiperplasia mieloide, se detecta un aumento del número de mieloblastos, una ruptura de la maduración a nivel de los promielocitos, a menudo ocurre eosinofilia. El examen citogenético revela un cariotipo normal de las células de la médula ósea.

Todos los pacientes con SCN tienen un alto riesgo de desarrollar síndrome mielodisplásico y leucemia mieloblástica aguda, pero la relación de estas complicaciones con el tratamiento con G-CSF sigue sin estar clara. Dado al registro francés, que incluye más de 350 pacientes con neutropenia congénita severa, el nivel de transformación en leucemia mielógena aguda es de aproximadamente 2% por año. En este grupo de pacientes no hubo asociación de transformación maligna de la enfermedad con la edad, el sexo, la duración del tratamiento, la dosis de G-CSF.

Estos datos indican la necesidad de un monitoreo continuo de los pacientes, que incluye exámenes clínicos periódicos, monitoreo de indicadores de laboratorio, mielogramas al menos una vez al año.

Tratamiento de neutropenia ligada a X

Los resultados de los ensayos clínicos que usan corticosteroides, fármacos de andrógenos de litio, preparaciones intravenosas de inmunoglobulina ellos mostraron colonias de granulocitos ineficaz factor estimulante (G-CSF) se aplica desde finales de los 80-s, y en gran medida mejoraron el curso de la enfermedad en la mayoría de los pacientes. La dosis diaria inicial generalmente es de 3-5 μg / kg, luego se seleccionan la dosis efectiva y la frecuencia de administración del fármaco. En algunos casos, se requiere un aumento significativo en la dosificación, alcanzando 100 μg / kg por día o más. El seguimiento a largo plazo de los pacientes que reciben tratamiento con G-CSF, sugiere que no han observado disminución en la eficacia del tratamiento, asociado con la formación de anticuerpos y el agotamiento de la médula ósea. Entre los efectos secundarios se producen con mayor frecuencia el síndrome gripal, alrededor del 5% de los pacientes que desarrollan trombocitopenia leve o moderada. Sin embargo, en algunos casos, la terapia con G-CSF no es efectiva. Tales casos son una indicación para el trasplante de médula ósea, células madre periféricas.

Un componente importante del tratamiento de los pacientes es la terapia antibiótica adecuada, la prescripción, entre otras cosas, de forma profiláctica.

Pronóstico

El curso de la enfermedad es grave, sin la terapia adecuada, la mayoría de los pacientes mueren a una edad temprana, la tasa de mortalidad alcanza el 70%.

Neutropenia cíclica

La neutropenia cíclica también se refiere a enfermedades raras y se caracteriza por una disminución significativa (menos de 200 \ mu g / ml) en el número de neutrófilos en sangre periférica, que se produce con una frecuencia de aproximadamente 3 semanas. La frecuencia en la población es de aproximadamente 1-2 casos por millón y los representantes de ambos sexos enferman con la misma frecuencia.

Patogenia de la neutropenia cíclica

La enfermedad ocurre esporádicamente o tiene un patrón de herencia autosómico dominante. Se basa, como se mencionó anteriormente, en la mutación del gen ELA2. En casos esporádicos de neutropenia cíclica, las mutaciones generalmente se localizan en el 4 intrón del gen. La apoptosis acelerada de precursores de neutrófilos, más pronunciada con SCN, es una característica común de estas enfermedades.

Muchos aspectos de la fisiopatología de estas enfermedades siguen sin estar claros, en particular, no hay una explicación precisa del ciclo neutropénico. Se puede suponer que la ciclicidad se puede observar en casos de aceleración moderada de la apoptosis, en la que no hay pérdida de un número significativo de precursores, como se observa con SCN. Por lo tanto, un fenotipo diferente de enfermedades puede depender de mutaciones específicas que determinan la tasa de apoptosis de progenitores mieloides.

No está del todo claro por qué la transformación en AML ocurre solo con neutropenia congénita grave. Quizás en respuesta a una pérdida significativa de mielocitos en la médula ósea de pacientes SCN, se produce una eyección más intensiva de células madre que son más susceptibles a la transformación leucémica.

Síntomas de neutropenia cíclica

En comparación con la neutropenia congénita grave, la neutropenia cíclica tiene un curso más favorable. Los primeros signos de la enfermedad aparecen en el primer año de vida. El cuadro clínico se caracteriza por recurrencia con una cierta periodicidad de infecciones bacterianas de localización diferente. La periodicidad es de 14 a 36 días, en el 70% de los pacientes: 21 días. Los episodios de neutropenia generalmente duran de 3 a 10 días, después de los cuales el número de neutrófilos vuelve a parámetros normales o subnormales. Durante la neutropenia, aumenta el número de monocitos. En pacientes con fiebre febril, hay lesiones cutáneas infecciosas e inflamatorias, tejido celular profundo, linfadenitis, paraproctitis. Se desarrollan lesiones periodontales ulcerativas pesadas, estomatitis aftosa, glositis y gingivitis. También participan varios departamentos del tracto respiratorio, otitis recurrente. Entre los etiológico importante que se encuentra: piógenos patógenos flora infecciones oportunistas, los hongos, la mayor amenaza a la vida es la bacteriemia anaeróbica causada por Clostridium spp, es la causa de la enterocolitis destructiva, la peritonitis ..

Tratamiento de neutropenia cíclica

La mayoría de los casos de neutropenia cíclica responden al tratamiento con G-CSF, administrado a una dosis de 2-3 mcg / kg al día o cada dos días (en algunos pacientes, dos veces a la semana). La administración de G-CSF no afecta la ciclicidad de la enfermedad, pero puede reducir la duración de los episodios de neutralización y la gravedad de la neutropenia.

A diferencia de los pacientes con neutropenia congénita grave, no se observó transformación de la enfermedad en AML.

Además de las formas descritas de neutropenia congénita severa, existe un gran número de síndromes congénitos, una de las manifestaciones es la neutropenia.

Síndromes congénitos individuales acompañados de neutropenia

Síndrome	Tipo de herencia	Gene	Cuadro clínico
Síndrome de Giler IgM (HIGM1)	SA	Gr39	Inmunodeficiencia combinada, neutropenia de gravedad variable (las formas cíclicas son ooquistes)
Dnaenogenesis reticular		Desconocido	Inmunodeficiencia combinada, neutropenia, anemia
Síndrome de WHIM	AR	CXCR4	Hipogammaglobulinemia, neutropenia, verrugas, infecciones bacterianas repetidas
Síndrome Chediak-Higashi (Chiidiak-Higashi)	AR	LUZ	Neutropenia, albinismo, gránulos citoplasmáticos gigantes, infiltración linfohistiocítica, trombocitopagia, función anormal de las células NK
Síndrome de Schwamman-Damond (Weakman - Diamante)	AR		Neurotropenia, anemia aplástica, anomalías esqueléticas, retraso del crecimiento, insuficiencia pancreática
El síndrome de Bart (Barlh)	SA	TAZ	Neutropenia, a menudo cíclica, cardiomiopatía, amnociduria
Síndrome de Cohen dismórfico	AR	COH1	Neutropenia. Retraso mental,

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