Patogénesis de la anemia aplásica

Según conceptos modernos basados en numerosos métodos de investigación culturales, microscópicos electrónicos, histológicos, bioquímicos y enzimáticos, tres mecanismos principales son importantes en la patogénesis de la anemia aplásica: daño directo a las células madre pluripotentes (PSC), cambios en el microambiente de la célula madre y, como resultado, inhibición o interrupción de su función; y un estado inmunopatológico.

Según los conceptos modernos, la causa de la pancitopenia a nivel celular y cinético es una disminución significativa en el número de células madre escleróticas (CPE) y precursores comprometidos más maduros de la eritrocitopoyesis, la mielocitopoyesis y la trombocitopoyesis. Un cierto papel también lo desempeña un defecto cualitativo de las células madre residuales, expresado en su incapacidad para producir un número adecuado de descendientes maduros. El defecto de las CPE es un trastorno primario que se manifiesta o intensifica bajo la influencia de diversos factores etiológicos. La primacía del defecto de las CPE, como factor principal en la patogénesis de la anemia aplásica, se basa en la detección de una marcada disminución en la capacidad de formación de colonias de las células de la médula ósea en pacientes, que persiste incluso durante el período de remisión clínica y hematológica, y la detección de células hematopoyéticas morfológicamente defectuosas, lo que indica la inferioridad funcional de las CPE. Se ha establecido que cuando el nivel de PSC disminuye en más del 10 % con respecto a la norma, se produce un desequilibrio en los procesos de diferenciación y proliferación, con predominio de la diferenciación, lo que probablemente explica la disminución de la capacidad de formación de colonias de la médula ósea. La prevalencia del defecto de PSC en la anemia aplásica se confirma por los siguientes hechos:

• El desarrollo de anemia aplásica es posible en el contexto de la toma de cloranfenicol (levomicetina), que inhibe irreversiblemente la incorporación de aminoácidos a las proteínas mitocondriales y la síntesis de ARN en las células precursoras de la médula ósea, lo que conduce a una interrupción de su proliferación y diferenciación;
• La exposición a la radiación provoca la muerte de parte de las células madre plasmáticas y los cambios desarrollados en el sistema madre de los individuos irradiados pueden ser la causa de anemia aplásica;
• Se ha demostrado la eficacia del trasplante alogénico de médula ósea en la anemia aplásica;
• Se ha confirmado la conexión entre la anemia aplásica y las enfermedades clonales: es posible la transformación de la anemia aplásica en hemoglobinuria paroxística nocturna, síndrome mielodisplásico y leucemia mieloblástica aguda.

Actualmente se cree que la reducción del pool de progenitores hematopoyéticos está mediada por el mecanismo de muerte celular programada (apoptosis). La causa del desarrollo de aplasias hematopoyéticas es probablemente el aumento de la apoptosis de las células madre. El aumento de la susceptibilidad de las células madre a la apoptosis puede ser congénita (tal mecanismo se ha postulado para aplasias congénitas) o inducido por la hiperexpresión de genes proapoptóticos por participantes activados de la respuesta inmune (aplasias idiopáticas, aplasias después de infusiones de linfocitos de donantes) o efectos mielotóxicos (radiación γ). Se ha establecido que la tasa de reducción del pool de progenitores y los mecanismos efectores específicos de la apoptosis difieren en diferentes variantes de AA.

Un aspecto importante de la patogénesis de la anemia aplásica es la patología del microambiente hematopoyético. Es posible que exista un defecto primario en las células del microambiente hematopoyético, como lo demuestra una disminución en la función formadora de colonias de los fibroblastos de la médula ósea y una alteración en los índices ultraestructurales y ultracitoquímicos de las células del microambiente estromal de la médula ósea. Por lo tanto, en pacientes con anemia aplásica, junto con la degeneración grasa total, se observan cambios comunes a todas las células del estroma, independientemente de su localización en el parénquima medular. Además, se encontró un aumento en el contenido de mitocondrias, ribosomas y polisomas en el citoplasma de las células. Es posible que exista un defecto en la función del estroma de la médula ósea, lo que conlleva una disminución en la capacidad de las células del estroma para secretar factores de crecimiento hematopoyéticos. Los virus desempeñan un papel importante en la alteración del microambiente hematopoyético. Se sabe que existe un grupo de virus capaces de afectar las células de la médula ósea: estos son el virus de la hepatitis C, el virus del dengue, el virus de Epstein-Barr, el citomegalovirus, el parvovirus B19 y el virus de la inmunodeficiencia humana. Los virus pueden afectar a las células hematopoyéticas tanto directamente como a través de cambios en el microambiente hematopoyético, como lo demuestra la detección de múltiples inclusiones patológicas en los núcleos de casi todas las células del estroma según la microscopía electrónica. Las partículas virales persistentes son capaces de afectar el aparato genético de las células, distorsionando así la adecuación de la transferencia de información genética a otras células e interrumpiendo las interacciones intercelulares, que pueden ser hereditarias.

Los mecanismos inmunológicos del desarrollo de la anemia aplásica son significativos. Se han descrito diversos fenómenos inmunitarios que pueden afectar al tejido hematopoyético: aumento de la actividad de los linfocitos T (principalmente con el fenotipo CD8) con aumento de la producción de interleucina-2 y supresión de la interleucina-1, disminución de la actividad de las células asesinas naturales (NK), alteración de la maduración de monocitos a macrófagos, aumento de la producción de interferón y, posiblemente, la presencia de anticuerpos que inhiben la actividad de las células formadoras de colonias. Se ha descrito un aumento de la expresión de los antígenos de histocompatibilidad DR-2 y niveles elevados del factor de necrosis tumoral (TNF), un posible inhibidor de la hematopoyesis. Estos cambios inmunológicos inducen la inhibición de la hematopoyesis y contribuyen al desarrollo de la aplasia hematopoyética.

Por tanto, el desarrollo de la anemia aplásica se basa en mecanismos patológicos multifactoriales.

Como resultado del efecto dañino, la médula ósea de pacientes con anemia aplásica sufre una serie de cambios significativos. Inevitablemente, el contenido de células hematopoyéticas proliferantes disminuye, lo que conduce a una disminución en diversos grados de la celularidad (nucleación) de la médula ósea, así como a la sustitución de la médula ósea por tejido graso (infiltración grasa), un aumento en el número de elementos linfoides y células del estroma. En casos graves, se produce una desaparición casi completa del tejido hematopoyético. Se sabe que la vida de los eritrocitos en la anemia aplásica se acorta, lo que generalmente se debe a una disminución en la actividad de las enzimas eritroides individuales, mientras que durante una exacerbación de la enfermedad, se observa un aumento en el nivel de hemoglobina fetal. Además, se ha establecido que se produce la destrucción intramedular de las células eritroides.

La patología de la leucopoyesis se manifiesta por una disminución del número de granulocitos y una alteración de su función. Se observan cambios estructurales en el reservorio linfoide, junto con una alteración de la cinética de los linfocitos. Se observa una disminución de los indicadores de inmunidad humoral (concentración de inmunoglobulinas G y A) y de factores de defensa inespecíficos (beta-lisinas, lisozima). La alteración de la trombopoyesis se manifiesta por trombocitopenia, una disminución drástica del número de megacariocitos en la médula ósea y diversos cambios morfológicos. La vida de las plaquetas se acorta moderadamente.

En la patogénesis de las anemias aplásicas hereditarias, se concede gran importancia a los defectos genéticos y a la influencia de efectos adversos en las etapas tempranas de la embriogénesis. Actualmente, se ha establecido que la aparición de anemias aplásicas hereditarias se asocia con una mayor tendencia congénita de las células madre embrionarias (CPE) a la apoptosis. La anemia de Fanconi puede heredarse de forma autosómica recesiva; entre el 10 % y el 20 % de los pacientes provienen de matrimonios consanguíneos. Estudios citogenéticos realizados en niños con anemia de Fanconi revelaron cambios distintivos en la estructura cromosómica, en forma de diversas aberraciones cromosómicas (roturas, brechas, reordenamientos, intercambios y endorreduplicaciones de cromátidas) causadas por alteraciones en los cromosomas 1 y 7 (deleción o transformación completa o parcial). Anteriormente, se creía que la patogénesis de la anemia de Fanconi se basaba en un defecto en la reparación del ADN, ya que se utilizan muchos agentes llamados clastógenos para diagnosticar la anemia de Fanconi, lo que sugiere el mecanismo mencionado. Estos agentes (mitomicina C, diepoxibutano, mostaza nitrogenada) dañan el ADN al causar entrecruzamientos intercatenarios, entrecruzamientos intracatenarios y roturas. Actualmente, una hipótesis alternativa es que la mayor sensibilidad de las células con anemia de Fanconi a la mitomicina C se debe al daño causado por radicales de oxígeno, en lugar de anormalidades en los entrecruzamientos del ADN. Los radicales libres de oxígeno incluyen el anión superóxido, el peróxido de hidrógeno y el radical hidroxilo. Son mutágenos, y el ion hidroxilo en particular puede causar anormalidades cromosómicas y roturas del ADN. Existen varios mecanismos de desintoxicación para eliminar los radicales libres de oxígeno y proteger las células del daño. Estos incluyen los sistemas enzimáticos superóxido dismutasa (SOD) y catalasa. La adición de SOD o catalasa a los linfocitos de pacientes con anemia de Fanconi reduce el daño cromosómico. Estudios clínicos usando SOD recombinante han demostrado que su administración en algunos casos reduce el número de roturas. Los datos obtenidos sirvieron de base para reconsiderar el papel de los radicales libres de oxígeno en la mayor sensibilidad de las células de pacientes con anemia de Fanconi a la mitomicina C y para estudiar el papel de la apoptosis en esta situación. La mitomicina C se encuentra en estado inactivado y como óxido. Numerosas enzimas celulares pueden catalizar la pérdida de un electrón en la molécula de mitomicina C, que se vuelve altamente activa. A bajas concentraciones de oxígeno, presentes en células de líneas celulares hipóxicas, la mitomicina C reacciona con el ADN y conduce a la formación de enlaces cruzados. Sin embargo, a altas concentraciones de oxígeno, típicas de cultivos celulares normales, la mitomicina C se sobreoxida por el oxígeno para formar radicales libres de oxígeno, y su capacidad para reticular el ADN se reduce significativamente. Estudios de apoptosis realizados con sistemas de investigación especiales han demostrado que a bajas concentraciones de oxígeno (5%) no existen diferencias en la gravedad de la apoptosis entre células normales y células de pacientes con anemia de Fanconi. Sin embargo, a altas concentraciones de oxígeno (20%),que promueven la formación de radicales libres bajo la influencia de la mitomicina C, la apoptosis en las células de pacientes con anemia de Fanconi es más pronunciada y cualitativamente diferente que en las células normales.

En la anemia de Blackfan-Diamond, se ha establecido que la enfermedad no se asocia ni con una pérdida de la capacidad del microambiente para sustentar la eritropoyesis ni con una respuesta inmunitaria contra los precursores eritroides (estudios que respaldan esta hipótesis han demostrado aloinmunización dependiente de transfusiones). La hipótesis más probable para el desarrollo de la anemia de Blackfan-Diamond es un defecto intracelular en los mecanismos de transducción de señales o factores de transcripción en la etapa de hematopoyesis temprana (el precursor eritroide más temprano o célula madre pluripotente). Dichos cambios pueden conducir a una mayor sensibilidad de las células eritroides a la apoptosis: cuando se cultivan in vitro sin eritropoyetina, estas células entran en muerte celular programada más rápidamente que las células normales de los individuos del grupo control.

Genética de la anemia de Blackfan-Diamond: más del 75% de los casos son esporádicos, y el 25% de los pacientes presentan una mutación en el gen localizado en el cromosoma 19ql3, que codifica la proteína ribosomal S19. La consecuencia de esta mutación es el desarrollo de la anemia de Blackfan-Diamond. La mutación genética se encontró tanto en casos esporádicos como familiares de anemia, cuando se observan varios pacientes con esta anemia en una misma familia. Los casos familiares incluyen una clara herencia dominante de la anemia en el probando y en uno de los progenitores, o la aparición de anomalías en hermanos nacidos uno tras otro; no se puede excluir la posibilidad de herencia autosómica recesiva y ligada al cromosoma X. Se encontraron anomalías aleatorias en la mayoría de los pacientes con anemia de Blackfan-Diamond, por ejemplo, anomalías de los cromosomas 1 y 16.

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