Patogenia de la hepatitis A

Muchas preguntas sobre la patogénesis de la hepatitis A no se han resuelto por completo hasta la fecha. En el concepto patogénico general, que puede tomarse como base, se permite la existencia de un efecto directo citopático del virus de la hepatitis A directamente sobre el parénquima hepático.

La introducción del virus de la hepatitis A

La infección casi siempre ocurre a través de la boca. Virus de la saliva, alimentos o agua penetra en las masas, primero en el estómago y luego en el intestino delgado, donde, al parecer, introducido fueron absorbidos en la circulación portal. Responda la pregunta qué sucede con el virus en el estómago y luego en el intestino delgado, no es posible. Se puede suponer que, en algunos casos, la acción del jugo gástrico es perjudicial para el virus y, por lo tanto, la sanación completa del agente patógeno ya está en el nivel de infección. Sin embargo, un resultado de la infección tales mientras que teóricamente posible, pero todavía es poco probable debido a la hepatitis A virus al igual que otros enterovirus, estable en el intervalo de pH 3,0-9,0, que garantiza la supervivencia de, el avance del duodeno, y luego una delgada departamento del intestino. Según las ideas modernas, el virus de la hepatitis A en el intestino delgado no persiste y, además, no tiene un efecto perjudicial sobre la mucosa. Esta fase de la cadena patogénica (enteral), aparentemente; más característico de la hepatitis viral de los animales.

El mecanismo de penetración del virus de la hepatitis A desde el intestino a la sangre no se conoce con exactitud. Lo más probable es la introducción activa del virus a través de la mucosa en el sistema linfático y a continuación a los ganglios linfáticos regionales, pero no excluye la posibilidad de transporte pasiva con "vector" especial para facilitar la penetración del virus a través de la membrana lipídica.

Sin embargo, independientemente del mecanismo de penetración a través de la pared intestinal del virus, lo más probable es que no se queda en los ganglios linfáticos regionales y, por otra parte, no se reproduce como se esperaba hasta hace poco, pero resulta bastante rapidez en la circulación y el hígado parénquima general. Esta fase de la cadena patogénica puede denominarse condicionalmente difusión parenquimatosa. Existen varias ideas sobre el mecanismo de penetración del virus de la hepatitis A en el parénquima hepático. La opinión generalizada sobre el daño primario al virus de la hepatitis A del sistema hepático reticuloendotelial ahora puede considerarse errónea. Según las ideas modernas, el virus penetra inmediatamente en los hepatocitos, donde encuentra las condiciones óptimas para la reproducción. Se expresa la opinión de que la penetración del virus a través de la membrana de los hepatocitos puede llevarse a cabo mediante pinocitosis, pero es más probable el proceso activo a través del receptor relacionado. La presencia de tales receptores en la membrana del hepatocito significará la susceptibilidad de un individuo particular a la infección por hepatitis A, mientras que su ausencia, por el contrario, es una inmunidad completa. Esta dirección en la investigación científica para los autores de este libro parece especialmente prometedora.

Intracelular del virus situado comienza a interactuar con las macromoléculas biológicas que intervienen en los procesos de desintoxicación. La consecuencia de esta interacción es la liberación de radicales libres, el iniciador procesa la peroxidación de los lípidos de la membrana celular. La amplificación de la peroxidación de lípidos conduce a un cambio en la organización estructural de los componentes lípidos de las membranas debido a la formación de grupos de hidroperóxido, que provoca la aparición de "agujeros" en la barrera hidrófoba de las membranas biológicas y, por tanto. Aumentando su permeabilidad. Hay un elemento central en la patogénesis de la hepatitis A - síndrome de citolisis. Se hace posible el movimiento de sustancias biológicamente activas por el gradiente de concentración. Puesto que la concentración de enzimas en los hepatocitos de decenas, e incluso cientos de miles de veces mayor que su contenido en el espacio extracelular, suero de la sangre aumenta la actividad de enzima con citoplasmática, mitocondrial, lisosomal, y otra localización, lo que indica indirectamente la reducción de su contenido en las estructuras intracelulares y, en consecuencia, en reducido régimen bioenergético de las reacciones químicas. Broken todo tipo de intercambio (proteínas, grasas, hidratos de carbono, pigmengny et al.), Dando como resultado una deficiencia de compuestos ricos en energía y el potencial bioenergético cae hepatocitos. Se deteriora la capacidad de los hepatocitos para sintetizar albúmina, factores de coagulación (protrombina, proconvertina, proaktselerin, fibrinógeno, etc.), diversas vitaminas; deterioro de la utilización de la glucosa, los aminoácidos para la síntesis de proteínas, complejos de proteínas complejas de compuestos biológicamente activos; transaminación retard y desaminación de los aminoácidos; hay dificultades en la excreción de bilirrubina conjugada, la esterificación del colesterol y la glucuronidación de muchos compuestos. Todo esto indica una fuerte violación de la función desintoxicante del hígado.

El aumento de la permeabilidad de las membranas subcelulares, presumiblemente conduce a potasio intracelular reemplazar los iones de sodio y de calcio en las mitocondrias, que mejora aún más el "fracaso" en el sistema y la fosforilación oxidativa promueve intracelular y acidosis extracelular, y luego - la acumulación de H-iones.

El cambio de gepatopitah reacción entornos y la interrupción de la organización estructural membranas subcelulares conducen a la activación de hidrolasas ácidas (ARN-asa, leucina aminopeptidasa, catepsina G, B, C y así sucesivamente.), Lo que contribuye en cierta medida y caen inhibidor de la actividad de proteolisis a2-makroglobul. La hidrólisis de la enzima proteolítica final entra en las células del hígado necróticas con una posible liberación de complejos de proteínas que pueden actuar como un auto-antígenos y, junto con el virus hepatotropos, estimular T y población de células B, la activación, por una parte, las células sensibilizadas - asesinos, otro - causando la formación de anticuerpos específicos capaces de atacar el parénquima hepático, debe, sin embargo, se dijo que los mecanismos de autoagresión con hepatitis a no se realiza totalmente, sin embargo cha forma grave en este tipo de hepatitis son raros.

La fase de reconvalescencia se caracteriza por la implementación de factores protectores y procesos reparativos, la eliminación completa del virus y la restauración del estado funcional del hígado. Prácticamente todos los pacientes se recuperan con una restauración completa de la estructura y las funciones del órgano en el período de 1,5 a 3 meses desde el inicio de la enfermedad. Sólo en algunos pacientes (35%) los factores originales de la protección pueden no ser suficientes, y que pueden observarse con respecto a la actividad del virus de replicación a largo plazo (de 3 a 6-8 meses o más) en los hepatocitos, la violación de su estructura y función. En tales casos, se forma un curso prolongado de la enfermedad con un mecanismo prolongado de cambios estructurales y funcionales. Sin embargo, en estos pacientes, al final, los mecanismos de defensa ganan: la actividad viral se bloquea y se produce una recuperación completa. La formación de un proceso crónico en el resultado de la infección por hepatitis A no ocurre.

Los datos proporcionados, por supuesto, no agotan la compleja patogénesis de la hepatitis A, en la que todos los órganos y sistemas sufren. Desde los primeros días de la infección, el sistema nervioso central se ve afectado, como lo demuestra la aparición de síntomas como letargo, adinamia, dolor de cabeza, insomnio, irritabilidad y otros trastornos. La razón de la aparición de SNC intoxicación se produce, por una parte, como resultado de las medidas de viremia y de virus en el sistema nervioso central, por el otro - como resultado de la caries infecta las células del hígado y la liberación de toxinas endógenas, así como trastornos de la capacidad funcional del hígado.

Desde los primeros días de la enfermedad, la función del tracto gastrointestinal se interrumpe, mientras que hay una inhibición de la secreción gástrica y la función pancreática. El resultado es una disminución del apetito, hasta la anorexia, a menudo náuseas, vómitos, alteración de las heces, que generalmente se observa al comienzo de la enfermedad.

Colectivamente, podemos decir que para la hepatitis un proceso patológico pasa a través de una serie de fases secuenciales, relacionados entre sí, con las primeras etapas de un efecto principal del virus, lo que provoca la aparición de síndrome tóxico general, y en los posteriores - trastornos metabólicos con la posible aparición de una denominada toxicidad metabólica secundaria. Sin embargo, independientemente de la etapa de la enfermedad, el hígado es la arena principal del proceso patológico.

Cuestiones particulares de la patogénesis de la hepatitis A

El valor de la replicación viral

Aunque algunos investigadores informan un efecto citopático directo del virus de la hepatitis A, la evidencia real que respalda esta posición no se proporciona en las obras. En experimentos con monos y cultivos celulares muestra la localización del antígeno viral en el citoplasma de los hepatocitos en la ausencia de su en los núcleos. En el estudio de la dinámica de replicación de virus de la hepatitis A y B reveló que la máxima producción de antígeno viral intracelular se celebra el semana 3-4th desde el comienzo de la infección, que coincide con la dinámica de detección de virus en los pacientes. Sin embargo, no es posible transferir completamente los resultados obtenidos in vitro a la enfermedad en humanos. Se cree que la originalidad de la reproducción de virus de la hepatitis A in vitro es que es extremadamente largo reproduce en la cultura y es completamente ausente efecto citopático. Sin embargo, si suponemos que el virus de hepatitis A no tiene un efecto citopático, es necesario reconocer que la derrota de los hepatocitos en la hepatitis A es principalmente debido a la sensibilización de linfocitos a los antígenos del virus, el agente causante y proteínas hepatocitos posiblemente desnaturalizadas.

Importancia de los parámetros inmunológicos

Actualmente, en la patogénesis de la hepatitis viral, incluida la hepatitis A, se atribuye gran importancia a los mecanismos inmunológicos del daño de las células hepáticas. En estudios recientes, se ha establecido que la lesión de células hepáticas infectadas en la hepatitis A se lleva a cabo por linfocitos T citotóxicos sensibilizados.

Otros mecanismos adicionales de hepatodeficiencia en la hepatitis A pueden ser la citolisis de células K y la lesión inmunocompleja de los hepatocitos.

De acuerdo con nuestras observaciones y teniendo en cuenta los datos de la literatura, podemos suponer que para la hepatitis A, el período agudo de la enfermedad se caracteriza por linfocitos T-linfocitosis, células activas, termoestables y formadoras de autoroset. En este caso, la relación de linfocitos T con actividad auxiliar y linfocitos T con actividad supresora disminuye.

El contenido de las células B no cambia significativamente. Estos cambios en las tasas de respuesta inmunológica dependen significativamente de la gravedad de la enfermedad. Se observa una disminución particularmente significativa de las células T en las formas graves de la enfermedad y, a la inversa, el contenido de las células T activa, T multiresupertal, termoestable y autorosestante es tanto mayor cuanto mayor es el proceso patológico en el hígado. Proporcional al aumento de la gravedad de la enfermedad, aumenta la sensibilización específica a la lipoproteína hepática y aumenta la actividad de los asesinos naturales y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.

Los cambios notorios en la respuesta inmunológica reflejan la adecuación de la respuesta inmune en pacientes con hepatitis A, dirigida a eliminar hepatocitos infectados y proporcionar inmunidad completa y recuperación completa.

Con el desarrollo de hepatitis prolongada A indica una mayor reducción en el número de linfocitos T en una movilización relativamente débil subconjuntos de células T funcionalmente activos y la relación de cizalladura moderada de linfocitos helper y T supresoras en el predominio de la primera, que en última instancia conduce a aumento de la síntesis de la producción de IgM, y también aumenta la sensibilización de las células T a LP4. Este tipo de respuesta inmunológica determina el ciclo retrasado del proceso infeccioso. En estos casos, se puede suponer que la hepatitis A antígenos del virus situados en la superficie de los hepatocitos, lo que provoca una activación débil de los inductores de la respuesta inmune de las células T y, como la inhibición débil de células T supresoras. Esta interacción crea condiciones de células inmunitarias específicas para poner fin a la inmunogénesis sostenida (a través de ciclo lento) que forman la inmunidad protectora resistencia suficiente.

De acuerdo con la naturaleza de la respuesta inmunológica celular, hay cambios en los mecanismos de formación de inmunocomplejos.

Los estudios han demostrado que en todos los pacientes con hepatitis A a la altura de las manifestaciones clínicas de la concentración en la sangre de los complejos inmunes aumenta dramáticamente y aumenta su actividad komplementsvyazyvayushaya. Es importante tener en cuenta que en este periodo de la enfermedad en la sangre circule complejos principalmente de gran tamaño, cuya composición está dominada por inmunoglobulina M. Dichos complejos inmunes se sabe que se une complementar fácilmente, rápidamente desaparecido de las células del cuerpo del sistema de fagocitos mononucleares. Cuando la hepatitis flujo suave dinámica A CCA suero estrictamente correlacionada con la naturaleza del proceso patológico en el hígado, mientras que en los pacientes con enfermedad prolongada altos niveles de complejos inmunes es el precursor para el resultado adverso. Al mismo tiempo, como parte de la CCA aumenta drásticamente la proporción de pequeños complejos inmunes medio y, tiene una actividad del complemento de fijación débil, y, además, que incluyen el aumento de la proporción de inmunoglobulina G, que los hace difíciles de eliminación de las células de sistema de macrófagos y, por lo tanto, podría ser la razón decisiva para el curso prolongado de la hepatitis A.

Por lo tanto, los materiales reales sugieren hepatitis A, así como la enfermedad inmune hepatitis B. Sin embargo, la similitud de estas enfermedades y sólo uno externo vistos principalmente de la naturaleza de la respuesta inmunológica. Cambios inmunológicos se producen en los antígenos de la hepatitis A en la membrana de los hepatocitos-expresada con antígenos virales, lo que refleja el patógeno efecto nekrozogenny. Además, aunque la hepatitis A y surge la sensibilización de células inmune específica a los hepatocitos de lipoproteínas, pero aún expresar citólisis inmune de los hepatocitos se produce porque la hepatitis A virus no se integra en el genoma de la célula. En este sentido, la reacción de la citólisis inmune no prolonga en el tiempo, y representan todo único valor para la respuesta inmune, lo que contribuye a la rápida eliminación de hepatocitos infectados y la eliminación del virus, que en cierta medida también promovida por mecanismos adecuados immunokompleksoobrazovaniya garantizar la rápida unión de antígenos de los anticuerpos IgM predominantemente de clase, con la formación de complejos grandes, fácilmente eliminado del sistema de macrófagos la combinación de todos estos mecanismos proporciona samolimitiruyushiys proceso sin el riesgo de hepatitis fulminante o crónica.

El papel de los cambios bioquímicos

De acuerdo con la expresión figurativa de los hepatólogos, la patogénesis de la hepatitis viral es la patogénesis de los trastornos metabólicos. Aunque desde un punto de vista moderno dicha definición no puede considerarse completamente correcta, los trastornos metabólicos juegan un papel importante en la patogénesis de la enfermedad.

En la hepatitis A cambio roto todas las especies (proteínas, grasas, hidratos de carbono, pigmentos y otros.). La base bioquímica para estos procesos son la liberación de enzimas intracelulares y su transición de los hepatocitos en sangre Inicialmente células dejan enzimas localización citoplasmática (ALT, ACT, F-1, FA sorbitdegidrogeneza et al.), Seguido por mitocondrial (glutamato, urokaninaza, malato deshidrogenasa, etc.). Y lisosomal localización (catepsinas D, C, leytsinaminoneptidaza et al.). Pérdida de hepatocitos enzimas son los principales catalizadores para transformaciones metabólicas conduce a la alteración de fosforilioovaniya oxidativo, y en consecuencia para reducir la síntesis de donador de energía (ATP, NADH, etc.) que subyace a los trastornos del metabolismo prohressiruyushego. Reducción de la síntesis de albúmina, factores de coagulación, vitaminas, elementos traza perturbados de cambio, hormonas, carbohidratos, grasas, y otros. Por lo tanto, los trastornos del metabolismo de la hepatitis viral siempre se producen de nuevo, después de la pérdida masiva de enzimas de células de hígado.

Esquemáticamente, lo que está sucediendo en el nivel de los hepatocitos se puede representar como cascada mutuamente acondicionado de trastornos metabólicos sometidos a tres etapas: alteraciones enzimáticas, cambios funcionales, necrosis, y la lisis de los hepatocitos con su descomposición autolítico. El papel más importante en la decadencia autolítica de los hepatocitos afectados lo desempeñan las enzimas proteolíticas liberadas de los orgánulos subcelulares: los lisosomas. Bajo su acción, las estructuras de proteínas se descomponen con la liberación de una gran cantidad de aminoácidos que juegan un papel importante en la aparición de los síntomas de la intoxicación.

En el mecanismo del desarrollo del proceso patológico, juegan un papel importante las violaciones en el metabolismo del pigmento. Se sabe que el hígado sirve como el órgano más importante que transforma la bilirrubina, como resultado de lo cual el pigmento pierde sus propiedades tóxicas y es eliminado del cuerpo. En condiciones fisiológicas, la bilirrubina se forma en la red reticuloendotelial a partir de la hemoglobina liberada durante la hemólisis de los glóbulos rojos.

En la hepatitis viral, los trastornos en la pigmentación se producen principalmente a nivel de la excreción de bilirrubina unida por hepatocitos. Al mismo tiempo, las funciones de captura y conjugación de bilirrubina libre en las primeras etapas de la enfermedad prácticamente no sufren. La razón principal de la violación de la excreción de bilirrubina debe considerarse la derrota de los sistemas enzimáticos y una disminución en el potencial energético de los hepatocitos. La bilirrubina unida formada en el curso de las transformaciones metabólicas finalmente no entra en el capilar biliar, sino directamente en la sangre (parachiolia). Otros mecanismos, como una obstrucción mecánica debido a la formación de trombos biliares o la compresión de los conductos biliares, con hepatitis A no son significativos. La única excepción son las formas colestásicas de la enfermedad, en las que los factores mecánicos pueden adquirir importancia en la patogénesis de la ictericia de larga duración.

Pathomorfología de la hepatitis A

La morfología de la hepatitis A se ha estudiado sobre la base de los datos de las biopsias hepáticas por punción intravital. Se observan cambios en todos los componentes del tejido del hígado: parénquima, estroma del tejido conjuntivo, retículoendotelio, conductos biliares. El grado de autoridad puede variar de distrófica menor y cambios necróticos de tejido epitelial individual del lóbulo hepático con formas más leves a necrosis focal más severa de parénquima hepático con formas moderada y grave. La necrosis generalizada del parénquima hepático y, además, la necrosis hepática masiva en la hepatitis A no ocurre.

Por la naturaleza de los cambios morfológicos, se puede distinguir entre formas agudas y prolongadas de la enfermedad.

En la forma cíclica aguda en el hígado, se detectan lesiones difusas de los hepatocitos, elementos endoteliales y mesenquimales. Diversidad célebres de cambios microscópicos debido estructura de viga diskompleksatsii y la diferente naturaleza de la derrota de los hepatocitos y su considerable polimorfismo: la regeneración no se pronuncian barrió junto con cambios degenerativos comunes. Caracterizado por los hepatocitos necróticos lóbulo dispersas y la presencia de ciertas células del hígado se homogeneizaron con citoplasma acidófilo con núcleo picnótico (cuerpo eosinofílica). La obesidad de las células hepáticas no se nota. Pierde glucógeno solo células necróticas.

Los cambios en los elementos mesenquimatosos dentro del lóbulo se expresan en la proliferación de reticuloendoteliocitos estrellados (células de Kupffer), transformándolos en macrófagos que se encuentran en la luz de los capilares. El citoplasma de estas células es basófilo, contiene pigmento biliar y lipofuscina. Se observan pequeñas acumulaciones de linfohistiocitos en el sitio de hepatocitos necróticos diseminados a lo largo del lóbulo. Los capilares en el centro de los lóbulos están agrandados. Stroma sin cambios visibles. En el portal se observa proliferación de elementos linfogistocíticos con una mezcla de células plasmáticas, eosinófilos y neutrófilos.

Los cambios morfológicos en el hígado son cíclicos. Al final de la primera - el comienzo de la segunda semana de la enfermedad en los tractos porta y alrededor de las venas de las venas hepáticas contra el fondo del edema de las estructuras del tejido conectivo ya existe una infiltración abundante y suelta. En el momento álgido de la enfermedad (2-3 semanas de la enfermedad), la intensidad de los procesos alterativo-degenerativos aumenta hasta la aparición de necrosis focal con un aumento simultáneo de la reacción proliferativa.

La estructura del parénquima hepático en este período se ve alterada al máximo debido a discomplexation y cambios distróficos pronunciados en las células hepáticas. En casos más severos, los campos de células "iluminadas" (globo) predominan y se encuentran numerosas células momificadas (cuerpo de Kaunsilmen). Se puede detectar una pequeña necrosis focal o incluso focal dispersa por todo el lóbulo,

En la hepatitis A, a diferencia de HBV, los cambios inflamatorios y degenerativos y proliferativa localizados periféricamente lóbulos, que se extiende hacia el centro, en el parénquima en una malla fina y las pistas. En las zonas periféricas de los lóbulos, son posibles las células multinucleadas con tendencia a formar estructuras de tipo simplástico: un aumento típico en el número de células plasmáticas

Los capilares biliares pueden aparecer trombos bilis, posibles trazas de una trama reticular áspera y colagenización, pero todavía en la periferia de los lóbulos se pueden guardar con pequeña necrosis de múltiples núcleos regenerar las células y la proliferación de los conductos biliares falsas que deben considerarse como una manifestación de la regeneración del parénquima hepático.

Durante la 4ª semana, desaparecen los cambios necróticos-distróficos en el parénquima, la infiltración mesenquimal se reduce significativamente. La "iluminación" del citoplasma desaparece por completo (distrofia del globo).

En los focos anteriores de necrosis, hay zonas de rarefacción: los "defectos" del parénquima. Predominan los fenómenos de regeneración y restauración.

Según la mayoría de los morfólogos, al final de la quinta a la sexta semana de la enfermedad desaparecen todos los fenómenos inflamatorios, y para el final del segundo o tercer mes el proceso patológico en el hígado con hepatitis A en la gran mayoría de los casos está completamente completo. Se produce una restauración de la estructura y función del hígado.

El grado de cambios destructivos en el parénquima hepático corresponde a la gravedad de las manifestaciones clínicas de la enfermedad.

De los cambios extrahepáticos en la hepatitis A, se observa un aumento en los ganglios linfáticos porta y el bazo con hiperplasia reticular del estroma y mielosis de la pulpa del bazo. También hay cambios reactivos del sistema reticuloendotelial del páncreas, los riñones y otros órganos. Los cambios se describen desde el lado del sistema nervioso central.

En pacientes con formas leves de hepatitis A, que murieron por causas accidentales, trastornos circulatorios, cambios en las células endoteliales, meningitis serosa y seroproductiva y cambios degenerativos en las células nerviosas se encontraron en el sistema nervioso central.

Según los patólogos, la lesión del SNC ocurre con todas las hepatitis virales. En este caso, el efecto primario del virus en el sistema nervioso central se expresa principalmente por el endotelio vascular (vénulas). En las células nerviosas aparecen cambios patológicos de diversa gravedad, hasta la necrobiosis de las células individuales.

Se expresa la opinión de que los cambios del lado del sistema nervioso central en la hepatitis viral son análogos al síndrome hepatocerebral en la degeneración hepatolenticular.