Patogenia de la linfogiestocitosis
La naturaleza hereditaria de la linfogiestiocitosis hemofagocítica primaria ya se postuló en los primeros estudios. Alta frecuencia de endogamia en familias con linfohistiocitosis hemofagocítica, la generación acuosa enfermedad Puig múltiple durante padres normales decreta eje y el modo recesivo autosómico de herencia, pero sólo con el desarrollo de las modernas técnicas de análisis genético se decodificar parcialmente génesis linfohistiocitosis hemofagocítica familiar (SGLG).
Los primeros intentos para localizar el defecto genético se hizo a principios de los 90 basado en análisis de ligamiento de los marcadores polimórficos asociados con genes implicados en la regulación de la activación de los linfocitos T y los macrófagos. Los datos de este trabajo les permite excluir de la lista de candidatos tales genes como STLA-4, interleucina (IL) -10, CD80 / 86. En 1999, como resultado del análisis de cientos de marcadores polimórficos en el embrague de más de veinte familias con linfohistiocitosis hemofagocítica familiar, han identificado locus dos significativo: 9q21.3-22 y 10qHl-22. Locus 9q21.3-22 se ha mapeado en el análisis de las cuatro familias de Pakistán, pero en el estudio de pacientes de otras etnias, la implicación de este locus no ha sido registrado, lo que indica un posible "efecto fundador"; los genes candidatos localizados en esta área no han sido identificados hasta la fecha. Por indirectamente frecuencia estimada 9q21.3-22 asociada Linfohistiocitosis Hemofagocítica no es más del 10% de todos los pacientes locus 10q21-22 se ha identificado en el análisis de 17 familias de diferentes orígenes étnicos. Tras el análisis inicial, ninguno de los genes localizados en esta región, no parecía candidato obvio para un papel principal en el desarrollo de Linfohistiocitosis Hemofagocítica, sin embargo, el análisis de la secuencia directa del gen perforina situado en 10q21, en pacientes con la familia Linfohistiocitosis Hemofagocítica 10q21-22 asociada reveló mutaciones sin sentido y missense en el segundo y tercer exones del gen. Papel patogénico de la mutación perforina se confirmó por la ausencia de expresión de proteínas en células citotóxicas de los pacientes con PRF1-HLH y una fuerte disminución de su actividad citotóxica. Identificado 20 mutaciones diferentes de perforina, la mayoría de los cuales están asociados con el clásico Linfohistiocitosis Hemofagocítica fenotipo, pero no PRFL-HLH en el desarrollo de la comunicación en la edad de 22 y 25 años, lo que indica un amplio espectro de manifestaciones clínicas de este defecto genético. Importancia de la selección de esta mutación se asocia con la capacidad de excluir un potencial de donantes relacionados con la enfermedad para el trasplante alogénico de médula ósea (se describen casos trágicos similares), con la posibilidad de diagnóstico prenatal. Según diversas estimaciones, la tasa de mutación perforina entre los pacientes con Linfohistiocitosis Hemofagocítica es de aproximadamente 30%. En 2003, además de las mutaciones en genes 1 perforina (PRF1), que determinan la versión de linfohistiocitosis hemofagocítica llamado FHL2. Feldmann J. Y col. Se han descrito mutaciones en el gen Munc13-4 (UNC13D), 10 pacientes con perforina lozitivnym FHL. Se encontró que el locus 17q25 comprende proteína Muncl3-4, un miembro de la familia de proteínas Munc13 y su deficiencia conduce a la interrupción en la exocitosis de gránulos citolíticos. Linfohistiocitosis hemofagocítico, que sledstaiem esta mutación fue nombrado fhl3. Por último, hace muy poco, además de estas mutaciones, asociados a dos familias diferentes Linfohistiocitosis Hemofagocítica - FHL2 y fhl3, zur Stadt et al. Describió a otro, responsable de la siguiente variante de la enfermedad - FHL4. El hecho es que durante el análisis de los homocigotos en una gran familia de kurdos estrechamente relacionados identificados cinco niños con Linfohistiocitosis Hemofagocítica. El locus involucrado fue 6q24, que se definió como el "nuevo locus FHL". Por cribado de genes candidatos, los científicos han identificado una deleción homocigótica en la sintaxina gen 5BR 11 (syntaxin 11) (STX11), donde fueron capaces de demostrar que la sintaxina proteína 11 estaba ausente en las células de la fracción mononuklernoy de los pacientes con homocigotos supresión 5BR. Además de esta familia, no se encontraron mutaciones homocigóticas STH11 en otras cinco familias turco-kurdo estrechamente relacionados. Con base en el hecho de que en los últimos años en algunos pacientes con mutaciones identificadas en los genes hemofagocítico Linfohistiocitosis Munc13-4 y STH11, los autores creen que una violación de endo- y zhzotsitoza, con la participación de las respectivas proteínas son clave en la patogénesis y fhl3 la USF.
Por lo tanto, dada la variedad de mutaciones y genes implicados en la patogénesis de linfohistiocitosis hemofagocítica primaria, que debe ser considerada como enfermedad genéticamente heterogénea, donde el defecto de diferentes genes, algunos de los cuales son identificados, puede conducir a la formación de un fenotipo clínico similar. Las manifestaciones clínicas de FHL2 son más heterogéneas, ya que dependen de la naturaleza de las mutaciones del gen de perforina. Fhl3 son más homogéneas, hMunc13-4 resultante de mutaciones genéticas y FHL4, que es una consecuencia deficiencia de sintaxina-11. Tal vez descifrar los mecanismos moleculares de ayuda Linfohistiocitosis Hemofagocítica primaria entender el papel de los factores genéticos en el desarrollo del síndrome hemofagocítico secundario. En relación con esto, en nuestra opinión, la primaria, en particular, Linfohistiocitosis hemofagocítico familiar debe ser visto como un prototipo de enfermedades linfohistiocitarios.
El elemento central de la patogénesis de la linfohistiocitosis hemofagocítica es una activación de control perturbación y la proliferación de células T y macrófagos del tejido. Desarrollo fisiológico de una respuesta inmune a la infección, que en la mayoría de los casos "lanza" el desarrollo de linfohistiocitosis hemofagocítica clínicamente evidente restringe la activación de las células inmunes como la erradicación eficaz de agente infeccioso. Mecanismos moleculares de la regulación negativa de la respuesta inmune solamente se entiende parcialmente e incluyen procesos tales como la muerte inducida por activación de células efectoras, anergia clonal, productos mediadores inmunosupresores. Los estudios realizados en pacientes con Linfohistiocitosis Hemofagocítica primaria indican el importante papel de la citotoxicidad de las células en la regulación negativa de la respuesta inmune. Activación incontrolada de los linfocitos T conduce a la sobreproducción de citoquinas, especialmente Th1 citoquinas: INF-y, IL-2, IL-12, TNF-alfa, e indirectamente - a la activación de los monocitos, los macrófagos y la producción de citoquinas proinflamatorias IL1A, IL-b , TNF-alfa. Infiltración linfohistiocitario de órganos y sistémica efecto hipercitoquinemia conducir a daño de órganos y las manifestaciones clínicas características de linfohistiocitosis hemofagocítica. Hipercitoquinemia explicó manifestaciones Linfohistiocitosis Hemofagocítica como fiebre, gipofibrinogeniemiya, gipertrigletsiridemiya (inhibición de la lipoproteína lipasa) giperferritinemiya, síndrome de edema, gemofagatsitoz. La hipocelularidad de la médula ósea en cierta medida probablemente también esté relacionada con la acción de las citocinas.
Incapacidad de las células NK. Avispa schestvd ive zffe función ktorkye citotóxico es un fenómeno universal en linfohistiocitosis hemofagocítica primaria y está conectado en algunos pacientes con mutaciones en el gen de la perforina - un componente principal de los gránulos citotóxicos T y células NK. Cuando el síndrome hemofagocítico secundario también puede mostrar una disminución en la función de las células NK, pero este defecto se revela no en todos los pacientes, y casi nunca es completa.
La hiperactivación de los linfocitos T es un hallazgo obligado en la linfogamiocitosis hemofagocítica primaria. Los marcadores de activación son un aumento en el contenido de linfocitos T activados (CD25 + HLA-DR + CD69 +) en sangre periférica, un alto nivel de receptor soluble para IL-2 y varias citocinas en el suero.