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Patogénesis de la linfohistiocitosis
Último revisado: 04.07.2025

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La naturaleza hereditaria de la linfohistiocitosis hemofagocítica primaria ya se postuló en estudios iniciales. La alta frecuencia de matrimonios consanguíneos en familias con linfohistiocitosis hemofagocítica, con múltiples casos de la enfermedad en una misma generación con progenitores sanos, indicó una herencia autosómica recesiva. Sin embargo, solo con el desarrollo de métodos modernos de análisis genético fue posible descifrar parcialmente la génesis de la linfohistiocitosis hemofagocítica familiar (FHLH).
Los primeros intentos de localizar el defecto genético se realizaron a principios de la década de 1990 basándose en el análisis de ligamiento de marcadores polimórficos asociados con genes implicados en la regulación de la activación de linfocitos T y macrófagos. Los datos de estos estudios permitieron excluir genes como CTLA-4, interleucina (IL)-10 y CD80/86 de la lista de candidatos. En 1999, el análisis de ligamiento de cientos de marcadores polimórficos en más de veinte familias con linfohistiocitosis hemofagocítica familiar identificó dos loci significativos: 9q21.3-22 y 10qHl-22. El locus 9q21.3-22 se cartografió en cuatro familias pakistaníes, pero no se detectó participación de este locus en pacientes de otras etnias, lo que indica un posible "efecto fundador"; hasta la fecha, no se han identificado genes candidatos ubicados en esta región. Según estimaciones indirectas, la frecuencia de la linfohistiocitosis hemofagocítica asociada a 9q21.3-22 no es más del 10% de todos los pacientes. El locus 10q21-22 se identificó durante el análisis de 17 familias de diferente etnia. Durante el análisis inicial, ninguno de los genes ubicados en esta región parecía ser un candidato obvio para el papel principal en el desarrollo de la linfohistiocitosis hemofagocítica, sin embargo, el análisis directo de la secuencia del gen perforina, ubicado en la región 10q21, en pacientes con linfohistiocitosis hemofagocítica familiar asociada a 10q21-22 reveló mutaciones sin sentido y sin sentido en el segundo y tercer exón de este gen. El papel patogénico de las mutaciones de perforina se confirmó por la ausencia de expresión de proteínas en células citotóxicas de pacientes con PRF1-HLH y una disminución aguda en su actividad citotóxica. Se han identificado alrededor de 20 mutaciones diferentes de perforina, la mayoría de las cuales están asociadas con el fenotipo clásico de linfohistiocitosis hemofagocítica, pero hay informes del desarrollo de PRFl-HLH a la edad de 22 y 25 años, lo que indica un amplio espectro de manifestaciones clínicas de este defecto genético. La importancia de aislar esta mutación está asociada con la posibilidad de excluir la enfermedad en un posible donante relacionado para trasplante alogénico de médula ósea (se han descrito casos trágicos de este tipo), así como con la posibilidad de diagnóstico prenatal. Según diversas estimaciones, la frecuencia de mutaciones de perforina entre pacientes con linfohistiocitosis hemofagocítica es de alrededor del 30%. En 2003, además de las mutaciones en los genes de perforina 1 (PRF1), que causan una variante de linfohistiocitosis hemofagocítica llamada FHL2. Feldmann J. et al. Se describieron mutaciones en el gen Мunc13-4 (UNC13D) en 10 pacientes con LHF con perforina positiva. Se descubrió que el locus 17q25 contiene la proteína Muncl3-4, miembro de la familia de proteínas Мunc13, y su deficiencia provoca una alteración de la exocitosis a nivel de los gránulos citolíticos. La linfohistiocitosis hemofagocítica, consecuencia de esta mutación, se denominó FHL3. Recientemente, además de estas mutaciones,Asociada con dos variantes de la linfohistiocitosis hemofagocítica familiar (FHL2 y FHL3), zur Stadt et al. describieron otra, responsable de otra variante de la enfermedad: FHL4. De hecho, durante el análisis de homocigotos en una gran familia kurda estrechamente relacionada, se identificaron cinco niños con linfohistiocitosis hemofagocítica. El locus afectado era 6q24, definido como un "nuevo locus FHL". Durante el cribado de genes candidatos, los científicos identificaron una deleción homocigótica de 5 pb en el gen de la sintaxina 11 (STX11) y demostraron que la proteína sintaxina 11 estaba ausente en las células de la fracción mononuclear de pacientes con una deleción homocigótica de 5 pb. Además de esta familia, se encontraron mutaciones homocigotas de STX11 en otras cinco familias turco-kurdas estrechamente relacionadas. Basándose en el hecho de que en los últimos años se han identificado mutaciones en los genes Мunc13-4 y STX11 en algunos pacientes con linfohistiocitosis hemofagocítica, los autores sugieren que las alteraciones en la endocitosis y giocitosis, en las que están implicadas las proteínas correspondientes, son claves en la patogénesis de FHL3 y FHU.
Por lo tanto, dada la diversidad de genes y mutaciones implicadas en la patogénesis de la linfohistiocitosis hemofagocítica primaria, debe considerarse como una enfermedad genéticamente heterogénea en la que un defecto en varios genes, algunos de los cuales han sido identificados, puede conducir a la formación de un fenotipo clínico similar. Las manifestaciones clínicas más heterogéneas de FHL2, ya que dependen de la naturaleza de las mutaciones del gen perforina. Más homogéneas son FHL3, que son una consecuencia de mutaciones del gen hМunc13-4, y FHL4, que es una consecuencia de la deficiencia de sintaxina-11. Tal vez, descifrar los mecanismos moleculares del desarrollo de la linfohistiocitosis hemofagocítica primaria ayudará a comprender el papel de los factores hereditarios en el desarrollo de síndromes hemofagocíticos secundarios. En este sentido, en nuestra opinión, la linfohistiocitosis hemofagocítica primaria, en particular la familiar, debe considerarse como un prototipo de enfermedades linfohistiocíticas.
El elemento central de la patogénesis de la linfohistiocitosis hemofagocítica es la alteración del control de la activación y la proliferación de los linfocitos T y los macrófagos tisulares. El desarrollo fisiológico de la respuesta inmunitaria a la infección, que en la mayoría de los casos desencadena el desarrollo de la linfohistiocitosis hemofagocítica clínicamente manifiesta, limita la activación de las células inmunocompetentes a medida que el agente infeccioso se erradica eficazmente. Los mecanismos moleculares de la regulación negativa de la respuesta inmunitaria se comprenden solo parcialmente e incluyen procesos como la muerte inducida por la activación de las células efectoras, la anergia clonal y la producción de mediadores inmunosupresores. Estudios de pacientes con linfohistiocitosis hemofagocítica primaria indican un papel importante de la citotoxicidad celular en la regulación negativa de la respuesta inmunitaria. La activación incontrolada de los linfocitos T conduce a la hiperproducción de varias citocinas, principalmente citocinas Th1: INF-y, IL-2, IL-12, TNF-alfa e, indirectamente, a la activación de los monocitos macrófagos y la producción de citocinas proinflamatorias IL1a, IL-6, TNF-alfa. La infiltración linfohistiocítica de los órganos y el efecto sistémico de la hipercitocinemia conducen al daño orgánico y a las manifestaciones clínicas características de la linfohistiocitosis hemofagocítica. La hipercitocinemia explica manifestaciones de la linfohistiocitosis hemofagocítica como fiebre, hipofibrinogenemia, hipertrigliceridemia (inhibición de la lipoproteína lipasa), hiperferritinemia, síndrome de edemas, hemofagocitosis. La hipocelularidad de la médula ósea, hasta cierto punto, probablemente también esté asociada con la acción de las citocinas.
La incapacidad de las células NK para realizar funciones efectoras citotóxicas es un fenómeno universal en la linfohistiocitosis hemofagocítica primaria y, en algunos pacientes, se asocia con una mutación en el gen de la perforina, el principal componente de los gránulos citotóxicos de las células T y NK. En los síndromes hemofagocíticos secundarios, también puede detectarse una disminución de la función de las células NK, pero este defecto no se detecta en todos los pacientes y casi nunca es completo.
La hiperactivación de los linfocitos T es un hallazgo obligatorio en la linfohistiocitosis hemofagocítica primaria. Los marcadores de activación incluyen un aumento en el contenido de linfocitos T activados (CD25+HLA-DR+CD69+) en sangre periférica, una alta concentración del receptor soluble de IL-2 y diversas citocinas en suero.