Patogénesis del asma bronquial

Según los conceptos modernos, la base morfológica del asma bronquial es la inflamación crónica de la pared bronquial con aumento del número de eosinófilos activados, mastocitos y linfocitos T en la mucosa bronquial, engrosamiento de la membrana basal y posterior desarrollo de fibrosis subepitelial. Como resultado de estos cambios inflamatorios, se desarrolla hiperreactividad bronquial y síndrome broncoobstructivo.

El desarrollo del asma bronquial alérgica (atópica, inmunológica) se debe a una reacción alérgica de tipo I (reacción alérgica inmediata) según Gell y Coombs, en la que participan las IgE y las IgG. Este proceso se ve facilitado por una deficiencia de la función supresora de los linfocitos T.

En la patogenia del asma bronquial alérgica se distinguen cuatro fases: inmunológica, patoquímica, fisiopatológica y refleja condicionada.

En la fase inmunológica, bajo la influencia de un alérgeno, los linfocitos B secretan anticuerpos específicos, principalmente de la clase IgE (anticuerpos reagina). Esto ocurre de la siguiente manera.

Un alérgeno que ha entrado en el tracto respiratorio es capturado por un macrófago, procesado (fragmentado), unido a las glucoproteínas de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) y transportado a la superficie celular del macrófago. Estos eventos se denominan procesamiento. A continuación, el complejo "antígeno + moléculas HLA de clase II" se presenta a los linfocitos T cooperadores (específicos del alérgeno). Posteriormente, se activa una subpoblación de linfocitos T cooperadores (Th2), que produce diversas citocinas implicadas en la activación de una reacción alérgica de tipo I:

• Las interleucinas 4, 5, 6 estimulan la proliferación y diferenciación de los linfocitos B, cambian la síntesis de inmunoglobulinas en los linfocitos B a IgE e IgG4;
• interleucina-5 y GM-SF (factor estimulante de granulocitos y macrófagos): activan los eosinófilos.

La activación de la subpoblación Th2 y la liberación de estas citocinas conduce a la activación y síntesis de IgE e IgG4 por los linfocitos B, activación y diferenciación de mastocitos y eosinófilos.

Las IgE e IgG4 resultantes se fijan en la superficie de las células diana de alergia de orden I (mastocitos y basófilos) y II (eosinófilos, neutrófilos, macrófagos, trombocitos) mediante receptores Fc celulares. La mayoría de los mastocitos y basófilos se localizan en la capa submucosa. Al ser estimulados por un alérgeno, su número se multiplica por diez.

Junto con la activación de Th2, se inhibe la función de la subpoblación de linfocitos T cooperadores (Th). Como es sabido, la principal función de los Th es el desarrollo de hipersensibilidad retardada (reacción alérgica de tipo IV según Gell y Coombs). Los linfocitos Th1 secretan interferón gamma, que inhibe la síntesis de reaginas (IgE) por los linfocitos B.

La etapa inmunoquímica (patoquímica) se caracteriza por el hecho de que, al reingresar el alérgeno al organismo del paciente, interactúa con anticuerpos de reagina (principalmente IgE) en la superficie de las células diana de la alergia. Esto provoca la degranulación de mastocitos y basófilos, la activación de eosinófilos y la liberación de una gran cantidad de mediadores de la alergia y la inflamación, lo que desencadena el desarrollo de la etapa fisiopatológica de la patogénesis.

La etapa fisiopatológica del asma bronquial se caracteriza por el desarrollo de broncoespasmo, edema mucoso e infiltración de la pared bronquial por elementos celulares, inflamación e hipersecreción de moco. Todas estas manifestaciones de la etapa fisiopatológica son causadas por la influencia de mediadores de la alergia y la inflamación secretados por mastocitos, basófilos, eosinófilos, trombocitos, neutrófilos y linfocitos.

Durante la etapa fisiopatológica se distinguen dos fases: temprana y tardía.

La fase temprana o reacción asmática temprana se caracteriza por la aparición de broncoespasmo y disnea espiratoria intensa. Esta fase comienza después de 1-2 minutos, alcanza su máximo después de 15-20 minutos y dura aproximadamente 2 horas. Las principales células implicadas en el desarrollo de la reacción asmática temprana son los mastocitos y los basófilos. Durante la degranulación de estas células, se libera una gran cantidad de sustancias biológicamente activas, mediadoras de la alergia y la inflamación.

Los mastocitos secretan histamina, leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4), prostaglandina D y diversas enzimas proteolíticas. Además de estos mediadores, también secretan interleucinas 3, 4, 5, 6, 7 y 8, factores quimiotácticos de neutrófilos y eosinófilos, factor activador de plaquetas, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos y factor de necrosis tumoral.

La desgranulación de los basófilos se acompaña de la liberación de histamina, leucotrieno LTD4, factores quimiotácticos de eosinófilos y neutrófilos, factor activador de plaquetas, leucotrieno B (causa quimiotaxis de neutrófilos), heparina y calicreína (descompone el cininógeno para formar bradicinina).

El mecanismo principal de la reacción asmática temprana es el broncoespasmo, que es causado por la influencia de los mediadores de la histamina, una sustancia de reacción lenta de la anafilaxia, que consiste en leucotrienos C4, D4, E4, prostaglandina D„ bradicinina y factor activador de plaquetas.

La reacción asmática tardía se desarrolla aproximadamente después de 4-6 horas, sus manifestaciones máximas ocurren después de 6-8 horas, la duración de la reacción es de 8-12 horas. Las principales manifestaciones fisiopatológicas de la reacción asmática tardía son inflamación, edema de la mucosa bronquial, hipersecreción de moco. Mastocitos, eosinófilos, neutrófilos, macrófagos, plaquetas, linfocitos T, que se acumulan en el árbol bronquial bajo la influencia de mediadores y citocinas secretadas por los mastocitos, participan en el desarrollo de la reacción asmática tardía. Los mediadores secretados por estas células contribuyen al desarrollo de cambios inflamatorios en el bronquio, la cronicidad del proceso inflamatorio y la formación de cambios morfológicos irreversibles durante las exacerbaciones posteriores.

La célula clave en el desarrollo de la reacción asmática tardía es el eosinófilo. Produce una gran cantidad de sustancias biológicamente activas:

• proteína básica - activa los mastocitos, daña el epitelio bronquial;
• proteína catiónica - activa los mastocitos, daña el epitelio bronquial;
• proteína eosinófila X - tiene un efecto neurotóxico, inhibe el cultivo de linfocitos;
• factor activador de plaquetas: provoca espasmo de los bronquios y vasos sanguíneos, hinchazón de la mucosa bronquial, hipersecreción de moco, aumenta la agregación plaquetaria e induce la liberación de serotonina, activa los neutrófilos y los mastocitos y contribuye a los trastornos de la microcirculación;
• leucotrieno C4 - provoca espasmo de los bronquios y vasos sanguíneos, aumenta la permeabilidad vascular;
• prostaglandina D2 y F2a - causan broncoespasmo, aumento de la permeabilidad vascular y agregación plaquetaria;
• prostaglandina E2 - provoca vasodilatación, hipersecreción de moco, inhibe las células inflamatorias;
• tromboxano A2 - provoca espasmo de los bronquios y vasos sanguíneos, aumenta la agregación plaquetaria;
• factor quimiotáctico: provoca la quimiotaxis de los eosinófilos;
• citocinas - factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (activa las células inflamatorias, promueve la diferenciación de los granulocitos); interleucina-3 (activa las células inflamatorias y la diferenciación de los granulocitos); interleucina-8 (activa la quimiotaxis y la degranulación de los granulocitos);
• enzimas proteolíticas (arilsulfatasa, beta-glucuronidasa - provocan la hidrólisis de glicosaminoglicanos y ácido glucurónico, colagenasa - provoca la hidrólisis del colágeno);
• peroxidasa - activa los mastocitos.

Las sustancias biológicamente activas secretadas por los eosinófilos contribuyen al desarrollo del espasmo bronquial, al proceso inflamatorio severo en ellos, al daño al epitelio bronquial, a la alteración de la microcirculación, a la hipersecreción de moco y al desarrollo de hiperreactividad bronquial.

Los macrófagos alveolares y bronquiales desempeñan un papel fundamental en el desarrollo de las reacciones asmáticas tempranas y tardías. Como resultado del contacto entre los alérgenos y los receptores Fc de los macrófagos, se activan, lo que conduce a la producción de mediadores: factor activador de plaquetas, leucotrienos B4 (en pequeñas cantidades, C4 y D4), 5-HETE (ácido 5-hidroxieicosotetraenoico, producto de la oxidación del ácido araquidónico por la lipoxigenasa), enzimas lisosomales, proteasas neutras, beta-glucuronidasa y PgD 2.

En los últimos años, se ha establecido que la adhesión celular al endotelio desempeña un papel fundamental en el mecanismo de atracción de eosinófilos y otras células inflamatorias a los bronquios. Este proceso de adhesión se asocia con la aparición de moléculas de adhesión (E-selectina e ICAM-1 intracelular) en las células endoteliales, así como con los correspondientes receptores para moléculas adhesivas en los eosinófilos y otras células inflamatorias. La expresión de moléculas de adhesión en el endotelio se ve potenciada por la acción de las citocinas, el factor de necrosis tumoral (TFN-alfa) y la interleucina-4, producidas por los mastocitos.

Ahora se sabe que el epitelio bronquial en sí mismo desempeña un papel importante en el desarrollo de la inflamación en los bronquios y el broncoespasmo. El epitelio bronquial secreta citocinas proinflamatorias que promueven la entrada de células inflamatorias en los bronquios y activan los linfocitos T y monocitos involucrados en el desarrollo de la inflamación inmunitaria. Además, el epitelio bronquial (al igual que el endotelio) produce endotelio, que tiene un efecto bronco y vasoconstrictor. Junto con esto, el epitelio bronquial produce óxido nítrico (NO), que tiene un efecto broncodilatador y equilibra funcionalmente la acción de numerosos factores broncoconstrictores. Probablemente esta sea la razón por la que la cantidad de NO aumenta significativamente en el aire exhalado por un paciente con asma bronquial, que sirve como un marcador biológico de esta enfermedad.

En el desarrollo del asma bronquial alérgica, la hiperproducción de anticuerpos de la clase IgE es fundamental (asma bronquial dependiente de IgE). Sin embargo, según V. I. Pytskiy y A. A. Goryachkina (1987), el 35 % de los pacientes con asma bronquial presentan una mayor producción no solo de IgE, sino también de IgG (asma bronquial dependiente de IgE-IgG4). Se caracteriza por la aparición de la enfermedad a una edad más avanzada (más de 40 años), ataques prolongados y una menor eficacia de las medidas terapéuticas.

Con menor frecuencia, la reacción alérgica de Shtip (tipo inmunocomplejo) desempeña un papel principal en la patogénesis del asma bronquial alérgica. En este caso, se forman anticuerpos, principalmente inmunoglobulinas de clase G y M. Posteriormente, se forma un complejo antígeno-anticuerpo, cuyo efecto fisiopatológico se logra mediante la activación del complemento, la liberación de enzimas prageolíticas lisosomales y mediadores de macrófagos, neutrófilos y plaquetas, y la activación de los sistemas de cinina y coagulación. La consecuencia de estos procesos es el broncoespasmo y el desarrollo de edema e inflamación bronquial.

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El papel del óxido nítrico en el desarrollo de la etapa fisiopatológica del asma bronquial

El óxido nítrico (NO) es un factor relajante endotelial que, al activar la guanilato ciclasa y sintetizar GMPc, provoca la relajación del músculo liso vascular y, en consecuencia, su dilatación. El óxido nítrico se forma a partir del aminoácido arginina bajo la influencia de la enzima NO sintetasa (NOS). Existen dos isoformas de la NO sintetasa: la constitutiva (cNOS) y la inducible (iNOS). La NOS constitutiva (cNOS) se localiza en el citoplasma, depende del calcio y la calmodulina, y promueve la liberación de una pequeña cantidad de NO durante un breve periodo.

La NOS inducible (iNOS) depende del calcio y la calmodulina y promueve la síntesis de grandes cantidades de NO durante un tiempo prolongado. Se forma en las células inflamatorias en respuesta a endotoxinas y citocinas.

Ahora se sabe que la NO sintasa está presente en neuronas, células endoteliales, hepatocitos, células de Kupffer, fibroblastos, miocitos lisos, neutrófilos y macrófagos.

En los pulmones, el NO se sintetiza bajo la influencia de la cNOS en las células endoteliales de la arteria y vena pulmonares, en las neuronas del sistema nervioso no adrenérgico ni colinérgico.

Bajo la influencia de iNOS, el NO es sintetizado por macrófagos, neutrófilos, mastocitos, células endoteliales y musculares lisas y células epiteliales bronquiales.

El NO en el sistema broncopulmonar juega el siguiente papel positivo:

• promueve la vasodilatación en la circulación pulmonar, por lo tanto, aumentar la producción de NO contrarresta el desarrollo de hipertensión pulmonar en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica;
• El aumento de la producción de NO promueve la broncodilatación y mejora la función del epitelio ciliado bronquial; el NO se considera un neurotransmisor de los nervios broncodilatadores, contrarrestando la influencia de los nervios broncoconstrictores;
• participa en la destrucción de microorganismos y células tumorales;
• Reduce la actividad de las células inflamatorias, inhibe la agregación plaquetaria, mejora la microcirculación.

Además de esto, el NO puede jugar un papel negativo en el sistema broncopulmonar.

La INOS se expresa en el tracto respiratorio en respuesta a citocinas inflamatorias, endotoxinas, oxidantes e irritantes pulmonares (ozono, humo de cigarrillo, etc.). El óxido nítrico producido bajo la influencia de la iNOS interactúa con el superóxido, producto de la reducción parcial de oxígeno acumulado en el foco de inflamación. Como resultado de esta interacción, se forma el mediador peroxinitrito, que daña las células, proteínas y lípidos de las membranas celulares, daña el epitelio vascular, aumenta la agregación plaquetaria y estimula el proceso inflamatorio en el sistema broncopulmonar.

En el asma bronquial, la actividad de la iNOS aumenta, el contenido de NO en el epitelio bronquial aumenta y la concentración de NO en el aire exhalado aumenta. La síntesis intensiva de NO bajo la influencia de la iNOS puede contribuir a la formación de obstrucción bronquial en pacientes con asma bronquial moderada y grave.

Los niveles elevados de óxido nítrico en el aire exhalado son un marcador biológico del asma bronquial.

Patogenia del asma bronquial dependiente de infecciones

En el informe "Asma bronquial. Estrategia global. Tratamiento y prevención" (OMS, Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre, EE. UU.), en el Consenso ruso sobre asma bronquial (1995) y en el programa nacional ruso "Asma bronquial en niños" (1997), las infecciones respiratorias se consideran factores que contribuyen a la aparición o exacerbación del asma bronquial. Asimismo, el profesor G. B. Fedoseyev, especialista líder en asma bronquial, propone distinguir una variante clínica y patogénica de la enfermedad: el asma bronquial dependiente de infecciones. Esto se justifica, en primer lugar, desde un punto de vista práctico, ya que, con frecuencia, no solo las primeras manifestaciones clínicas o exacerbaciones del asma bronquial se asocian con la influencia de la infección, sino que también se produce una mejora significativa del estado de los pacientes tras la exposición al agente infeccioso.

Los siguientes mecanismos están implicados en la patogénesis de la variante dependiente de infección del asma bronquial:

1. Hipersensibilidad retardada, cuyo principal papel en el desarrollo corresponde a los linfocitos T. Tras el contacto repetido con un alérgeno infeccioso, estos se hipersensibilizan, lo que provoca la liberación de mediadores de acción lenta: factores quimiotácticos de neutrófilos, eosinófilos, linfotoxina y factor de agregación plaquetaria. Los mediadores de acción retardada causan la liberación de prostaglandinas (PgD2, F2a, leucotrienos (LTC4, LTD4, LTK4), etc. en células diana (mastocitos, basófilos, macrófagos), lo que produce broncoespasmo. Además, alrededor del bronquio se forma un infiltrado inflamatorio que contiene neutrófilos, linfocitos y eosinófilos. Este infiltrado es una fuente de mediadores de tipo inmediato (leucotrienos, gastamina), que causan espasmo bronquial e inflamación. Las proteínas que dañan directamente el epitelio ciliado de los bronquios también se liberan de los gránulos de eosinófilos, lo que complica la evacuación del esputo;
2. Reacción alérgica de tipo inmediato con formación de reagina IgE (similar al asma atópica). Se presenta raramente en las primeras etapas del asma bronquial dependiente de infecciones, principalmente en el asma fúngica y neisserial, así como en la infección respiratoria sincitial, neumocócica y hemofílica.
3. Reacciones no inmunológicas: daño a las glándulas suprarrenales por toxinas y disminución de la función de los glucocorticoides, alteración de la función del epitelio ciliado y disminución de la actividad de los receptores beta2-adrenérgicos;
4. activación del complemento a través de las vías alternativa y clásica con liberación de componentes C3 y C5, que provocan la liberación de otros mediadores por los mastocitos (en la infección neumocócica);
5. liberación de histamina y otros mediadores de la alergia y la inflamación de los mastocitos y basófilos bajo la influencia de glicanos peptídicos y endotoxinas de muchas bacterias, así como por un mecanismo mediado por lectinas;
6. síntesis de histamina por Haemophilus influenzae utilizando histidina descarboxilasa;
7. daño al epitelio bronquial con pérdida de secreción de factores broncodilatadores y producción de mediadores proinflamatorios: interleucina-8, factor de necrosis tumoral, etc.

Patogenia de la variante glucocorticoide del asma bronquial

La deficiencia de glucocorticoides puede ser una de las causas del desarrollo o la exacerbación del asma bronquial. Las hormonas glucocorticoides tienen el siguiente efecto sobre el estado de los bronquios:

• aumentar el número y la sensibilidad de los receptores beta-adrenérgicos a la adrenalina y, en consecuencia, aumentar su efecto broncodilatador;
• inhiben la degranulación de mastocitos y basófilos y la liberación de histamina, leucotrienos y otros mediadores de la alergia y la inflamación;
• son antagonistas fisiológicos de las sustancias broncoconstrictoras, inhiben la producción de endotelina-1, que tiene un efecto broncoconstrictor y proinflamatorio, y también provoca el desarrollo de fibrosis subepitelial;
• reducir la síntesis de receptores a través de los cuales se realiza el efecto broncoconstrictor de la sustancia P;
• activan la producción de endopeptidasa neutra, que destruye la bradicinina y la endotelina-1;
• inhiben la expresión de moléculas de adhesión (ICAM-1, E-selectina);
• reducen la producción de citocinas proinflamatorias (interleucinas 1b, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, factor de necrosis tumoral a) y activan la síntesis de citocinas que tienen un efecto antiinflamatorio (interleucina 10);
• inhiben la formación de metabolitos del ácido araquidónico - prostaglandinas broncoconstrictoras;
• restaurar la estructura del epitelio bronquial dañado y suprimir la secreción de la citocina inflamatoria interleucina-8 y de factores de crecimiento (plaquetarios, similares a la insulina, activadores de fibroblastos, etc.) por el epitelio bronquial.

Debido a las propiedades mencionadas, los glucocorticoides inhiben el desarrollo de la inflamación en los bronquios, reducen su hiperreactividad y tienen un efecto antialérgico y antiasmático. Por el contrario, la deficiencia de glucocorticoides puede, en algunos casos, ser la causa del desarrollo de asma bronquial.

Se conocen los siguientes mecanismos de formación de la deficiencia de glucocorticoides en el asma bronquial:

• alteración de la síntesis de cortisol en la zona fascicular de la corteza suprarrenal bajo la influencia de la intoxicación prolongada y la hipoxia;
• alteración de la relación entre las principales hormonas glucocorticoides (disminución de la síntesis de cortisol y aumento de la corticosterona, que tiene propiedades antiinflamatorias menos pronunciadas en comparación con el cortisol);
• aumento de la unión del cortisol a la transcortina plasmática y, por tanto, una disminución de su fracción libre, biológicamente activa;
• una disminución en el número o la sensibilidad de los receptores de membrana al cortisol en los bronquios, lo que reduce naturalmente el efecto de los glucocorticoides en los bronquios (un estado de resistencia al cortisol);
• sensibilización a hormonas del sistema hipotálamo-hipofisario-suprarrenal con producción de anticuerpos IgE contra ACTH y cortisol;
• un aumento del umbral de sensibilidad de las células del hipotálamo y de la glándula pituitaria al efecto regulador (según el principio de retroalimentación) del nivel de cortisol en la sangre, que, según VI Trofimov (1996), en las etapas iniciales de la enfermedad conduce a la estimulación de la síntesis de glucocorticoides por la corteza suprarrenal, y con la progresión del asma bronquial, al agotamiento de la capacidad de reserva de la función glucocorticoide;
• Supresión de la función glucocorticoide de las glándulas suprarrenales debido al tratamiento a largo plazo de pacientes con fármacos glucocorticoides.

La deficiencia de glucocorticoides promueve el desarrollo de inflamación en los bronquios, su hiperreactividad y broncoespasmo, lo que conduce a la aparición de corticosteroides-dependencia (asma bronquial corticosteroide-dependiente). Se distingue entre asma bronquial corticosteroide-dependiente sensible y resistente a los corticosteroides.

En el asma bronquial corticosensible, se requieren dosis bajas de glucocorticoides sistémicos o inhalados para lograr y mantener la remisión. En el asma bronquial corticorresistente, la remisión se logra con dosis altas de glucocorticoides sistémicos. Se debe considerar la presencia de asma corticorresistente cuando, tras un tratamiento de siete días con prednisolona a una dosis de 20 mg/día, el FEV1 aumenta menos del 15 % con respecto al valor inicial.

Patogenia de la forma disovárica del asma bronquial

Es bien sabido que muchas mujeres experimentan un empeoramiento agudo del asma bronquial (los ataques de asfixia se repiten y empeoran) antes o durante la menstruación, a veces en los últimos días. Se ha establecido la influencia de la progesterona y los estrógenos en el tono bronquial y el estado de permeabilidad bronquial:

• La progesterona estimula los receptores beta2-adrenérgicos de los bronquios y la síntesis de prostaglandina E, que provoca un efecto broncodilatador;
• Los estrógenos inhiben la actividad de la acetilcolinesterasa y, en consecuencia, aumentan el nivel de acetilcolina, lo que estimula los receptores de acetilcolina en los bronquios y provoca broncoespasmo;
• Los estrógenos estimulan la actividad de las células caliciformes, la mucosa bronquial y provocan su hipertrofia, lo que conduce a una hiperproducción de moco y al deterioro de la permeabilidad bronquial;
• Los estrógenos aumentan la liberación de histamina y otras sustancias biológicas de los eosinófilos y basófilos, lo que provoca broncoespasmo;
• los estrógenos aumentan la síntesis de PgF2a, que tiene un efecto broncoconstrictor;
• Los estrógenos aumentan la unión del cortisol y la progesterona a la transcortina plasmática, lo que conduce a una disminución de la fracción libre de estas hormonas en la sangre y, en consecuencia, a una disminución de su efecto broncodilatador;
• Los estrógenos reducen la actividad de los receptores beta-adrenérgicos en los bronquios.

Así, los estrógenos promueven la broncoconstricción y la progesterona promueve la broncodilatación.

En la variante patogénica disovárica del asma bronquial, se observa una disminución de los niveles sanguíneos de progesterona en la segunda fase del ciclo menstrual y un aumento de los estrógenos. Estos cambios hormonales provocan hiperreactividad bronquial y broncoespasmo.

Patogenia del desequilibrio adrenérgico grave

El desequilibrio adrenérgico es una alteración de la proporción entre los receptores beta y alfa adrenérgicos de los bronquios, con predominio de la actividad de los receptores alfa adrenérgicos, lo que provoca broncoespasmo. En la patogénesis del desequilibrio adrenérgico, son importantes el bloqueo y la mayor sensibilidad de los receptores alfa adrenérgicos. El desarrollo de un desequilibrio adrenérgico puede deberse a una inferioridad congénita de los receptores beta2 adrenérgicos y del sistema de la adenilato ciclasa-3',5'-AMPc, su alteración por infecciones víricas, sensibilización alérgica, hipoxemia, alteraciones del equilibrio ácido-base (acidosis) y el uso excesivo de simpaticomiméticos.

Patogenia de la variante neuropsíquica del asma bronquial

Se puede hablar de una variante patogénica neuropsiquiátrica del asma bronquial si los factores neuropsiquiátricos son la causa de la enfermedad y también contribuyen de forma fiable a su exacerbación y cronicidad. El estrés psicoemocional afecta al tono bronquial a través del sistema nervioso autónomo (sobre el papel del sistema nervioso autónomo en la regulación del tono bronquial). Bajo la influencia del estrés psicoemocional, aumenta la sensibilidad bronquial a la histamina y la acetilcolina. Además, el estrés emocional provoca hiperventilación, estimulación de los receptores irritativos bronquiales mediante una respiración profunda repentina, tos, risa o llanto, lo que provoca un espasmo reflejo bronquial.

A. Yu. Lototsky (1996) identifica cuatro tipos de mecanismos neuropsíquicos de patogénesis del asma bronquial: de tipo histérico, de tipo neurasténico, de tipo psicasténico y derivación.

En la variante histérica, el desarrollo de un ataque de asma bronquial es una forma determinada de atraer la atención de los demás y liberarse de una serie de exigencias, condiciones y circunstancias que el paciente considera desagradables y pesadas para sí mismo.

En la variante neurasténico, se genera un conflicto interno debido a la discrepancia entre las capacidades del paciente como individuo y las mayores exigencias que se impone (es decir, una especie de ideal inalcanzable). En este caso, un ataque de asma bronquial se convierte en una especie de justificación del propio fracaso.

La variante psicasténica se caracteriza por un ataque de asma bronquial cuando es necesario tomar una decisión importante y responsable. Los pacientes se sienten ansiosos e incapaces de tomar decisiones independientes. El desarrollo de un ataque de asma en esta situación parece liberar al paciente de una situación extremadamente difícil y de gran responsabilidad.

La variante de derivación es típica en niños y les permite evitar la confrontación con conflictos familiares. Cuando los padres discuten, la aparición de una crisis de asma en un niño distrae a los padres de aclarar la relación, ya que centra su atención en la enfermedad del niño, quien, al mismo tiempo, recibe la máxima atención y cuidado.

Patogenia de la variante holtergica

La variante colinérgica del asma bronquial es una forma de la enfermedad que se produce debido al aumento del tono del nervio vago en el contexto de trastornos metabólicos del mediador colinérgico, la acetilcolina. Esta variante patogénica se observa en aproximadamente el 10% de los pacientes. En este caso, se observa un aumento en el nivel de acetilcolina y una disminución de la acetilcolinesterasa (enzima que inactiva la acetilcolina) en la sangre de los pacientes; esto se acompaña de un desequilibrio del sistema nervioso autónomo con predominio del tono del nervio vago. Cabe señalar que se observa un nivel alto de acetilcolina en sangre en todos los pacientes con asma bronquial durante una exacerbación, pero en pacientes con la variante colinérgica de la enfermedad, la acetilcolinemia es mucho más pronunciada y el estado vegetativo y bioquímico (incluido el nivel de acetilcolina en sangre) no se normaliza ni siquiera en la fase de remisión.

En la variante colinérgica también se observan los siguientes factores patogénicos importantes:

• aumento de la sensibilidad de los receptores efectores del nervio vago y de los receptores colinérgicos a los mediadores de la inflamación y la alergia con el desarrollo de hiperreactividad bronquial;
• excitación de los receptores colinérgicos M1, lo que mejora la propagación de los impulsos a lo largo del arco reflejo del nervio vago;
• una disminución en la tasa de inactivación de la acetilcolina, su acumulación en la sangre y los tejidos y la sobreexcitación de la división parasimpática del sistema nervioso autónomo;
• disminución de la actividad de los receptores colinérgicos M2 (normalmente inhiben la liberación de acetilcolina de las ramas del nervio vago), lo que contribuye a la broncoconstricción;
• aumento del número de nervios colinérgicos en los bronquios;
• aumento de la actividad de los receptores colinérgicos en los mastocitos, células mucosas y serosas de las glándulas bronquiales, que se acompaña de hipercrinia pronunciada (hipersecreción de moco bronquial).

Patogenia del asma bronquial por aspirina

El asma bronquial por aspirina es una variante clínica y patogénica del asma bronquial causada por la intolerancia al ácido acetilsalicílico (aspirina) y a otros antiinflamatorios no esteroideos. La incidencia de asma por aspirina en pacientes con asma bronquial oscila entre el 9,7 % y el 30 %.

La causa del asma por aspirina es un trastorno del metabolismo del ácido araquidónico bajo la influencia de la aspirina y otros antiinflamatorios no esteroideos. Tras su administración, se forman leucotrienos a partir del ácido araquidónico de la membrana celular debido a la activación de la vía de la 5-lipoxigenasa, lo que provoca broncoespasmo. Simultáneamente, se suprime la vía de la ciclooxigenasa del metabolismo del ácido araquidónico, lo que provoca una disminución de la formación de PgE (dilatación bronquial) y un aumento de la de PgF2 (constricción bronquial). El asma "aspirina" es causada por aspirina, medicamentos antiinflamatorios no esteroides (indometacina, brufen, voltaren, etc.), baralgin, otros medicamentos que contienen ácido acetilsalicílico (teofedrina, citramon, asfen, askofen), así como productos que contienen ácido salicílico (pepinos, frutas cítricas, tomates, varias bayas) o colorantes amarillos (tartrazina).

También se ha establecido el importante papel de las plaquetas en el desarrollo del asma por aspirina. Los pacientes con asma por aspirina presentan un aumento de la actividad plaquetaria, que se agrava por la presencia de ácido acetilsalicílico.

La activación plaquetaria se acompaña de un aumento de su agregación y una mayor liberación de serotonina y tromboxano. Ambas sustancias provocan espasmo bronquial. Bajo la influencia del exceso de serotonina, aumenta la secreción de las glándulas bronquiales y el edema de la mucosa bronquial, lo que contribuye al desarrollo de obstrucción bronquial.

Reactividad bronquial alterada primaria

La reactividad bronquial alterada primaria es una variante clínica y patogénica del asma bronquial que no se relaciona con las variantes mencionadas anteriormente y se caracteriza por la aparición de ataques de asma durante el esfuerzo físico, la inhalación de aire frío, los cambios de clima y por olores fuertes.

Por lo general, un ataque de asma bronquial, que se produce al inhalar aire frío, irritantes y sustancias con olores fuertes, se debe a la excitación de receptores irritantes extremadamente reactivos. En el desarrollo de la hiperreactividad bronquial, es fundamental el aumento de los espacios interepiteliales, lo que facilita el paso de diversos irritantes químicos del aire a través de ellos, provocando la degranulación de los mastocitos y la liberación de histamina, leucotrienos y otras sustancias broncoespásticas.

Patogenia del asma inducida por el ejercicio

El asma inducida por el ejercicio es una variante clínica y patogénica del asma bronquial que se caracteriza por la aparición de crisis asmáticas bajo la influencia de un esfuerzo físico submáximo; en este caso, no se observan signos de alergia, infección ni disfunción de los sistemas endocrino y nervioso. VI Pytsky et al. (1999) indican que es más correcto hablar de "broncoespasmo posesfuerzo" en lugar de "asma inducida por el ejercicio", ya que esta variante de broncoobstrucción rara vez se presenta de forma aislada y, por lo general, no se observa durante el esfuerzo físico, sino después de finalizarlo.

Los principales factores patogénicos del asma inducido por el ejercicio son:

• hiperventilación durante el esfuerzo físico; como resultado de la hiperventilación, se produce calor respiratorio y pérdida de líquidos, la mucosa bronquial se enfría, se desarrolla hiperosmolaridad de las secreciones bronquiales; también se produce irritación mecánica de los bronquios;
• irritación de los receptores del nervio vago y aumento de su tono, desarrollo de broncoconstricción;
• desgranulación de mastocitos y basófilos con liberación de mediadores (histamina, leucotrienos, factores quimiotácticos y otros), provocando espasmo e inflamación de los bronquios.

Además de los mecanismos broncoconstrictores mencionados, también funciona un mecanismo broncodilatador: la activación del sistema nervioso simpático y la liberación de adrenalina. Según S. Godfrey (1984), la actividad física tiene dos efectos opuestos sobre el músculo liso bronquial: la dilatación bronquial, como resultado de la activación del sistema nervioso simpático y la hipercatecolaminemia, y la constricción bronquial, como resultado de la liberación de mediadores de los mastocitos y basófilos. Durante la actividad física, predominan los efectos broncodilatadores simpáticos. Sin embargo, este efecto broncodilatador es de corta duración (1-5 minutos), y poco después de finalizar la actividad, la acción de los mediadores se intensifica y se desarrolla el broncoespasmo. La inactivación de los mediadores ocurre aproximadamente después de 15-20 minutos.

Cuando se liberan los mediadores, los mastocitos reducen drásticamente su capacidad de liberarlos más: se establece la refractariedad de los mastocitos. La vida media de los mastocitos para sintetizar la mitad de la cantidad de mediadores que contienen es de unos 45 minutos y la desaparición completa de la refractariedad se produce después de 3-4 horas.

Patogenia de la variante autoinmune del asma bronquial

El asma bronquial autoinmune es una forma de la enfermedad que se desarrolla como resultado de la sensibilización a antígenos del sistema broncopulmonar. Por lo general, esta variante representa una etapa de mayor progresión y agravamiento del asma bronquial alérgica e infecciosa. Las reacciones autoinmunes se suman a los mecanismos patogénicos de estas formas. En el asma bronquial autoinmune, se detectan anticuerpos (antinucleares, antipulmonares, contra el músculo liso bronquial y contra los receptores beta-adrenérgicos de dicho músculo). La formación de inmunocomplejos (autoantígeno + autoanticuerpo) con la activación del complemento provoca daño bronquial por inmunocomplejos (reacción alérgica tipo III según Cell y Coombs) y bloqueo beta-adrenérgico.

También es posible desarrollar reacciones alérgicas de tipo IV: la interacción de un alérgeno (autoantígeno) y linfocitos T sensibilizados que secretan linfocinas, con el desarrollo final de inflamación y espasmo bronquial.

Mecanismos del broncoespasmo

La musculatura bronquial está representada por fibras musculares lisas. Las miofibrillas contienen cuerpos proteicos de actina y miosina; cuando interactúan entre sí y forman un complejo actina+miosina, las miofibrillas bronquiales se contraen (broncoespasmo). La formación del complejo actina+miosina solo es posible en presencia de iones de calcio. Las células musculares contienen la llamada "bomba de calcio", que permite que los iones Ca ⁺⁺ pasen de las miofibrillas al retículo sarcoplásmico, lo que provoca la expansión (relajación) del bronquio. El funcionamiento de la "bomba de calcio" está regulado por la concentración de dos nucleótidos intracelulares que actúan de forma antagónica:

• monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), que estimula el flujo inverso de iones Ca ⁺⁺ desde las miofibrillas al retículo sarcoplásmico y la conexión con él, como resultado de lo cual se inhibe la actividad de la calmodulina, no se puede formar el complejo actina+miosina y se produce la relajación del bronquio;
• guanosín monofosfato cíclico (cGMP), que inhibe el trabajo de la “bomba de calcio” y el retorno de iones Ca ⁺⁺ desde las miofibrillas al retículo sarcoplásmico, mientras que aumenta la actividad de la calmodulina, aumenta el flujo de Ca ⁺⁺ hacia la actina y la miosina, se forma el complejo actina+miosina y el bronquio se contrae.

Por lo tanto, el tono muscular bronquial depende del estado de AMPc y GMPc. Esta proporción está regulada por neurotransmisores (neuromediadores) del sistema nervioso autónomo, la actividad de los receptores correspondientes en la membrana de las células musculares lisas bronquiales y las enzimas adenilato ciclasa y guanilato ciclasa, que estimulan la formación de AMPc y GMPc, respectivamente.

El papel del sistema nervioso autónomo en la regulación del tono bronquial y el desarrollo del broncoespasmo

Las siguientes partes del sistema nervioso autónomo desempeñan un papel importante en la regulación del tono bronquial y el desarrollo del broncoespasmo:

• sistema nervioso colinérgico (parasimpático);
• sistema nervioso adrenérgico (simpático);
• sistema nervioso no adrenérgico no colinérgico (NANC).

El papel del sistema nervioso colinérgico (parasimpático)

El nervio vago desempeña un papel fundamental en el desarrollo del broncoespasmo. El neurotransmisor acetilcolina se libera en las terminaciones del nervio vago, el cual interactúa con los receptores colinérgicos (muscarínicos) correspondientes, activa la guanilato ciclasa y el músculo liso se contrae, produciéndose el broncoespasmo (el mecanismo se describe anteriormente). La broncoconstricción causada por el nervio vago es fundamental para los bronquios grandes.

El papel del sistema nervioso adrenérgico (simpático)

Se sabe que, en los humanos, las fibras nerviosas simpáticas no se encuentran en el músculo liso de los bronquios, sino en los vasos y glándulas bronquiales. El neurotransmisor de los nervios adrenérgicos (simpáticos) es la noradrenalina, que se forma en las sinapsis adrenérgicas. Los nervios adrenérgicos no controlan directamente el músculo liso de los bronquios. Se acepta generalmente que las catecolaminas circulantes en la sangre, los adrenomiméticos (noradrenalina y adrenalina, producidos en las glándulas suprarrenales), desempeñan un papel importante en la regulación del tono bronquial.

Ejercen su influencia sobre los bronquios a través de los receptores alfa y beta adrenérgicos.

La activación de los receptores alfa-adrenérgicos provoca los siguientes efectos:

• contracción de los músculos lisos de los bronquios;
• reducción de la hiperemia y la hinchazón de la mucosa bronquial;
• constricción de los vasos sanguíneos.

La activación de los receptores beta2-adrenérgicos conduce a:

• relajación de los músculos lisos bronquiales (a través del aumento de la actividad de la adenilato ciclasa y el aumento de la formación de AMPc, como se indicó anteriormente);
• aumento del aclaramiento mucociliar;
• dilatación de los vasos sanguíneos.

Junto con el importante papel de los mediadores adrenérgicos en la dilatación bronquial, es de gran importancia la propiedad del sistema nervioso adrenérgico de inhibir la liberación presináptica de acetilcolina y prevenir así la contracción vagal (colinérgica) del bronquio.

El papel del sistema nervioso no adrenérgico y no colinérgico

En los bronquios, junto con los sistemas nerviosos colinérgico (parasimpático) y adrenérgico (simpático), existe un sistema nervioso no adrenérgico no colinérgico (NANC), que forma parte del sistema nervioso autónomo. Las fibras del NANC atraviesan el nervio vago y liberan diversos neurotransmisores que influyen en el tono muscular bronquial mediante la activación de los receptores correspondientes.

Receptores de los bronquios	Efecto sobre el músculo liso bronquial
Receptores de estiramiento (activados por la inhalación profunda)	Broncodilatación
Receptores irritantes (principalmente en los bronquios grandes)	Broncoconstricción
Receptores colinérgicos	Broncoconstricción
Receptores beta2-adrenérgicos	Broncodilatación
Receptores alfa-adrenérgicos	Broncoconstricción
Receptores de histamina H1	Broncoconstricción
Receptores VIP	Broncodilatación
Receptores de péptidos-histidina-metionina	Broncodilatación
Receptores de neuropéptidos P	Broncoconstricción
Receptores de neuroquinina A	Broncoconstricción
Receptores de neuroquinina B	Broncoconstricción
Receptores de péptidos similares a la calcitonina	Broncoconstricción
Receptores de leucotrienos	Broncoconstricción
Receptores PgD2 y PgF2a	Broncoconstricción
Receptores de PgE	Broncodilatación
Receptores de PAF (receptores del factor activador de plaquetas)	Broncoconstricción
Receptores serotoninérgicos	Broncoconstricción
Receptores de adenosina tipo I	Broncoconstricción
Receptores de adenosina tipo II	Broncodilatación

La tabla muestra que el mediador broncodilatador más importante del sistema NANH es el polipéptido intestinal vasoactivo (VIP). El efecto broncodilatador del VIP se logra al aumentar el nivel de AMPc. Murray (1997) y Gross (1993) atribuyen la mayor importancia a la alteración de la regulación del sistema NANH en el desarrollo del síndrome de obstrucción bronquial.