¿Qué causa la glomerulonefritis?

Las causas de la glomerulonefritis aún se desconocen. En el desarrollo de algunos de ellos establecido el papel de la infección - cepas bacterianas, especialmente nefritogennyh de estreptococos del grupo beta-hemolíticos A (epidemia de glomerulonefritis post-estreptocócica aguda, y en la actualidad representa la realidad), un virus, en particular de la hepatitis B y la infección C, el VIH; preparaciones medicinales (oro, D-penicilamina); tumores y otros factores de origen exógeno y endógeno.

Patogénesis de la glomerulonefritis

Estímulos infecciosos y otras inducen glomerulonefritis, causando una respuesta inmune con la formación y la deposición de anticuerpos y complejos inmunes en el glomérulo del riñón y / o mediante la mejora de la respuesta inmune mediada por células. Después de la activación inicial de la lesión del complemento que ocurre, la atracción de circulación síntesis de leucocitos de diversas quimiocinas, citocinas y factores de crecimiento vschelenie enzimas proteolíticas, la activación de la cascada de la coagulación, la formación de sustancias mediadoras de lípidos. La activación de células residentes en los riñones conduce a un mayor fortalecimiento de los cambios destructivos y al desarrollo de los componentes de la matriz extracelular (fibrosis). Tal cambio (remodelación) matriz glomerular e intersticial contribuyen a factores hemodinámicos: hipertensión vnutriglomerulyarnaya sistémica y adaptativa y hiperfiltración, nefrotoxicidad de la proteinuria, el deterioro de la apoptosis. Cuando los procesos de inflamación persisten, aumentan la glomeruloesclerosis y la fibrosis intersticial, la base fisiopatológica de la progresión de la insuficiencia renal.

Cuando se observa la microscopía de inmunofluorescencia en los glomérulos de los riñones:

• 75-80% de pacientes - depósito granular de complejos inmunes que contienen IgG, en las membranas basales glomerulares y en mesangio;
• en el 5% de los pacientes - deposición lineal continua de IgG a lo largo de las paredes de los capilares;
• en 10-15% de los pacientes, no se detectan depósitos inmunes.

Glomerulonefritis por anticuerpos (anti-BMC). Los anticuerpos dirigidos a la no colágeno de la membrana basal glomerular porción antígeno (glicoproteína), parte del cual también reacciona con los antígenos de la membrana basal de los túbulos renales y los alvéolos de los pulmones. Las lesiones estructurales más graves de la membrana basal glomerular se observan con el desarrollo de semilunio, proteinuria masiva e insuficiencia renal temprana. El daño es un mediador importante de los monocitos que se infiltran en los glomérulos y la media luna formado en la cavidad de la cápsula de Bowman (cápsula glomerular), seguido de penetrar allí a través de defectos anatómicos de fibrina en la membrana basal glomerular.

La inmunofluorescencia de los anticuerpos contra la membrana basal de los glomérulos proporciona una luminiscencia lineal característica de las inmunoglobulinas a lo largo de la membrana basal de los glomérulos. El diagnóstico de glomerulonefritis anti-BMC se basa en la detección por inmunofluorescencia de una deposición característica de anticuerpos IgG (pero a veces IgA o IgM-AT) a lo largo de la membrana basal de los glomérulos. En 2/3 de los pacientes, los depósitos de inmunoglobulinas se acompañan de depósitos de C3 y componentes de la vía clásica de activación del complemento. Los anticuerpos circulantes a la membrana basal de los glomérulos se detectan por inmunofluorescencia indirecta o por un radioinmunoensayo más sensible.

Nefritis inmunocompleja

Los complejos inmunes (IR) son compuestos macromoleculares que surgen cuando un antígeno interactúa con anticuerpos, que pueden ocurrir tanto en el torrente sanguíneo (complejos inmunes circulantes) como en los tejidos. Desde el torrente sanguíneo, los complejos inmunes circulantes se eliminan principalmente por fagocitos fijos mononucleares del hígado.

El glomérulo en condiciones fisiológicas, los complejos inmunes depositados en el mesangio donde son fagocitados por los fagocitos mesangiales residentes o procedentes de monocitos circulantes-macrófagos circulantes. Si el número de complejos inmunes circulantes depositado excede la capacidad de limpieza del mesangio, los complejos inmunes circulantes almacenados de forma permanente en el mesangio se someten a la agregación para formar grandes complejos inmunes insolubles, lo que crea condiciones para dañar todo el activación del complemento en cascada.

Los depósitos pueden formar complejos inmunes en los glomérulos y la otra manera - a nivel local (in situ) con la deposición en primer antígeno glomérulos, a continuación, anticuerpos que se unen al antígeno que forma localmente depósitos de complejos inmunes en el mesangio y subendotelial. Mediante el aumento de la permeabilidad de antígenos de la pared capilar, y moléculas de anticuerpos pueden atravesar la membrana basal glomerular y el espacio subepitelial comunicarse entre sí.

La carga negativa de la membrana basal glomerular promueve "implante" en la pared capilar cargado positivamente moléculas antigénicas (bacterianas, virales, antígenos tumorales, haptenos, drogas, etc.), seguido por la formación de complejos inmunes in situ.

En estudios de inmunofluorescencia de tejido renal, los complejos inmunes dan una luminiscencia granular característica de las inmunoglobulinas en el mesangio o a lo largo de la membrana basal de los glomérulos.

El papel del complemento en el daño glomerular se asocia con su activación local en los glomérulos de complejos inmunes o anticuerpos a la membrana basal de los glomérulos. Como resultado de la activación, se forman factores que tienen actividad quimiotáctica para neutrófilos y monocitos, que causan la desgranulación de basófilos y mastocitos, y un "factor de ataque a la membrana" que daña directamente las estructuras de la membrana. La formación de un "factor de ataque a la membrana" es un mecanismo de daño a la membrana basal glomerular en la nefropatía membranosa asociada con la activación local del complemento con depósitos subepiteliales de complejos inmunes.

Las citocinas y factores de crecimiento se producen como las células inflamatorias que infiltran (linfocitos, monocitos, neutrófilos), y sus propias células de los glomérulos e intersticio. Las citoquinas actúan de forma paracrina (en las células vecinas) o de manera autocrática (en la célula que las sintetiza). Los factores de crecimiento que tienen un origen extrarenal también pueden causar reacciones inflamatorias en los glomérulos. Se han identificado inhibidores naturales de citoquinas y factores de crecimiento, que incluyen formas solubles y antagonistas de receptores. Obtenido con citoquinas proinflamatorias (interleucina-1, TNF-alfa), proliferativa (factor de crecimiento derivado de plaquetas) y fibrosante (TGF-b) efectos, aunque esta división es algo artificial, debido a la superposición significativa de los espectros de su acción.

Las citocinas interactúan con otros mediadores del daño renal. La angiotensina II (todos) in vivo induce la expresión del factor de crecimiento derivado de plaquetas y TGF-b en células musculares lisas y mesangiales, lo que conduce a la proliferación celular y la producción de matriz. Este efecto se suprime significativamente mediante la administración de inhibidores de la ECA o antagonistas del receptor de la angiotensina II.

Las manifestaciones típicas de la reacción inflamatoria de los glomérulos al daño inmune son la proliferación (hipercelularidad) y la expansión de la matriz mesangial. Hipercelularidad - una característica común de muchas formas de inflamación glomerular, una consecuencia de la infiltración de glomérulos leucocitos mononucleares y neutrófilos, que son la causa del daño, y la proliferación mejorada propia mesangial, las células epiteliales y endoteliales del glomérulo circulantes. Se encontró que muchos de los factores de crecimiento estimulan poblaciones individuales de células glomerulares y tubulares para sintetizar componentes de la matriz extracelular, lo que conduce a su acumulación.

La acumulación de la matriz glomerular es una manifestación de una inflamación a largo plazo, a menudo acompañada de esclerosis y obliteración de los glomérulos y fibrosis intersticial. Esto, a su vez, es el signo más brillante de la progresión constante de la enfermedad y el desarrollo de insuficiencia renal crónica.

Respuesta inmune patológica que causa daño al riñón: glomérulos, intersticio y túbulos - en muchos casos con el tiempo se detiene, y se causaron daños a finales de la reparación (curación) con resultados diferentes - desde la restauración completa de la estructura de los glomérulos a glomeruloesclerosis mundial - la base de insuficiencia renal progresiva.

Ideas modernas sobre la fibrogénesis regulación sugieren que las diferencias entre la curación con la restauración de la estructura y la función y el desarrollo de los trastornos de la fibrosis del tejido normal, son el resultado del equilibrio local entre el sistema endocrino, paracrino y factores autocrinos que regulan la proliferación y función de síntesis de los fibroblastos. Un papel especial en este proceso es jugado por tales factores de crecimiento como TGF-beta, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento de fibroblastos básico, y la angiotensina II, más conocida por sus efectos hemodinámicos.

La reabsorción y la utilización de la matriz mesangial e intersticial depositada se producen bajo la acción de las enzimas proteolíticas liberadas. En glomérulos normales son enzimas que degradan la matriz, tales como serina proteasas (activador del plasminógeno, elastasa), y metaloproteinasas de la matriz (colagenasa intersticial, gelatinasa, stromolizin). Cada una de estas enzimas tiene inhibidores naturales, entre los que un importante papel regulador en el riñón juega un tipo inhibidor del activador de plasminógeno 1. Aumento de la actividad del inhibidor de la secreción o la reducción enzima fibrinolítica puede promover la resorción anterior deposición de proteínas de matriz extracelular. Por lo tanto, la acumulación de la matriz extracelular se debe tanto a la mejora de la síntesis de varios de sus componentes como a la reducción de su escisión.

Presentación del papel principal de la regulación de violaciónes de fibrogénesis en la progresión de la enfermedad renal en muchos aspectos, explica la hipótesis acerca de la importancia de los factores hemodinámicos y la hipertrofia glomerular. Aunque un mejor conocido como un factor que influye en el tono vascular, en la actualidad se sabe que es un factor importante en la proliferación de células del músculo liso de los vasos sanguíneos y las células mesangiales similares de glomérulos, la inducción de síntesis de TGF-beta, factor de crecimiento derivado de plaquetas y la activación de TGF -beta desde su forma latente.

Papel de la angiotensina II como un factor de crecimiento potencialmente perjudicial puede explicar parcialmente la observación de que el uso de inhibidores de la ECA a protegerse de progresión de la enfermedad en ausencia de cualquier cambio en glomerulyarnoi hemodinámica o aumentar la presión en los capilares glomerulares, es decir, los mecanismos de adaptación a la pérdida de masa renal pueden estimular la producción y actuar conjuntamente con los factores que contribuyen al desarrollo de la fibrosis.

Una característica permanente de las formas proteinúricas de la nefritis es la presencia simultánea con la inflamación glomerular y tubulointersticial. En los últimos años, se ha establecido que la proteinuria pronunciada y prolongada actúa sobre el intersticio como una toxina interna, ya que la reabsorción de proteínas filtradas activa el epitelio de los túbulos proximales.

La activación de células tubulares en respuesta a la sobrecarga de proteínas conduce a la estimulación de los genes de sustancias inflamatorias y vasoactivas: citoquinas proinflamatorias, MCP-1 y endotelina. Estas sustancias se sintetizan en gran cantidad, secretada a través de departamentos basolateral células tubulares y atraer otras células inflamatorias contribuyen reacción inflamatoria intersticial que en la mayoría de las formas de glomerulonefritis son a menudo precede a la nefroesclerosis desarrollo.

TGF-beta es la citocina fibrogénica más importante, ya que mejora la síntesis e inhibe la destrucción de la matriz, siendo un potente quimioatrayente para monocitos y fibroblastos. La principal fuente de producción de TGF-beta en la inflamación intersticial, aparentemente, son las células intersticiales y tubulares. El factor de crecimiento de trombocitos también tiene un efecto fibrogénico y, como el TGF-beta, puede transformar fibroblastos intersticiales en miofibroblastos. AN también es producido por células tubulares; estimula la producción de TGF-beta en células tubulares renales e induce la expresión de TGF-beta en fibroblastos. Finalmente, otro mediador fibrogénico es el endotelio-1, que, además de otras células residentes, es expresado por las células de los túbulos proximal y distal. Es capaz de estimular la proliferación de fibroblastos renales y mejorar la síntesis de colágeno en ellos.