¿Cuáles son las causas de la glomerulonefritis?

Las causas de la glomerulonefritis aún se desconocen. En el desarrollo de algunas de ellas, se ha establecido el papel de las infecciones: bacterianas, especialmente las cepas nefritogénicas del estreptococo betahemolítico del grupo A (las epidemias de glomerulonefritis postestreptocócica aguda siguen siendo una realidad hoy en día); virales, en particular los virus de las hepatitis B y C, y la infección por VIH; fármacos (oro, D-penicilamina); tumores y otros factores de origen exógeno y endógeno.

Patogenia de la glomerulonefritis

Los estímulos infecciosos y de otro tipo inducen glomerulonefritis al provocar una respuesta inmunitaria con la formación y el depósito de anticuerpos y complejos inmunitarios en los glomérulos renales o al potenciar la respuesta inmunitaria celular. Tras la lesión inicial, se produce la activación del complemento, el reclutamiento de leucocitos circulantes, la síntesis de diversas quimiocinas, citocinas y factores de crecimiento, la secreción de enzimas proteolíticas, la activación de la cascada de la coagulación y la formación de sustancias mediadoras lipídicas. La activación de las células residentes en los riñones intensifica los cambios destructivos y el desarrollo de componentes de la matriz extracelular (fibrosis). Estos cambios (remodelación) de la matriz glomerular e intersticial se ven facilitados por factores hemodinámicos: hipertensión e hiperfiltración intraglomerular sistémica y adaptativa, efecto nefrotóxico de la proteinuria y alteración de la apoptosis. Con la persistencia de los procesos inflamatorios, aumenta la glomeruloesclerosis y la fibrosis intersticial, la base fisiopatológica de la progresión de la insuficiencia renal.

Con microscopía de inmunofluorescencia se observa en los glomérulos de los riñones:

• en el 75-80% de los pacientes: deposición granular de complejos inmunes que contienen IgG en las membranas basales glomerulares y en el mesangio;
• en el 5% de los pacientes: deposición lineal continua de IgG a lo largo de las paredes capilares;
• En el 10-15% de los pacientes no se detectan depósitos inmunes.

Glomerulonefritis por anticuerpos (anti-MBG). Los anticuerpos se dirigen al antígeno de la porción no colágena de la membrana basal glomerular (glicoproteína); algunos de ellos también reaccionan con antígenos de la membrana basal de los túbulos renales y los alvéolos pulmonares. El daño estructural más grave de la membrana basal glomerular se observa con el desarrollo de semilunas, proteinuria masiva e insuficiencia renal temprana. El principal mediador del daño son los monocitos, que infiltran los glomérulos y también forman semilunas en la cavidad de la cápsula de Bowman (cápsula glomerular), penetrando allí tras la fibrina a través de defectos anatómicos en la membrana basal glomerular.

La inmunofluorescencia de anticuerpos contra la membrana basal glomerular muestra una luminiscencia lineal característica de inmunoglobulinas a lo largo de dicha membrana. El diagnóstico de glomerulonefritis anti-MBG se basa en la detección por inmunofluorescencia de depósitos característicos de anticuerpos IgG (aunque a veces también IgA o IgM-AT) a lo largo de la membrana basal glomerular. En dos tercios de los pacientes, los depósitos de inmunoglobulinas se acompañan de depósitos de C3 y componentes de la vía clásica del complemento. Los anticuerpos circulantes contra la membrana basal glomerular se detectan mediante inmunofluorescencia indirecta o un radioinmunoanálisis más sensible.

Nefritis por complejos inmunitarios

Los inmunocomplejos (CI) son compuestos macromoleculares que surgen de la interacción de un antígeno con anticuerpos, lo cual puede ocurrir tanto en el torrente sanguíneo (inmunocomplejos circulantes) como en los tejidos. Los inmunocomplejos circulantes son eliminados del torrente sanguíneo principalmente por fagocitos mononucleares fijados en el hígado.

En los glomérulos renales, en condiciones fisiológicas, los inmunocomplejos circulantes se depositan en el mesangio, donde son fagocitados por los fagocitos mesangiales residentes o por monocitos-macrófagos procedentes de la circulación. Si la cantidad de inmunocomplejos circulantes depositados supera la capacidad de depuración del mesangio, estos permanecen retenidos en él durante un tiempo prolongado y se agregan, formando grandes inmunocomplejos insolubles, lo que propicia la activación perjudicial de toda la cascada del complemento.

Los depósitos de inmunocomplejos también pueden formarse en los glomérulos de otra forma: localmente (in situ), con el depósito primero del antígeno en los glomérulos y luego del anticuerpo, que se combina con el antígeno localmente, formando depósitos de inmunocomplejos en el mesangio y el subendotelio. Con el aumento de la permeabilidad de la pared capilar, las moléculas de antígenos y anticuerpos pueden atravesar la membrana basal de los glomérulos y combinarse entre sí en el espacio subepitelial.

La carga negativa de la membrana basal glomerular promueve la “implantación” de moléculas antigénicas cargadas positivamente (antígenos bacterianos, virales, tumorales, haptenos medicinales, etc.) en la pared capilar, seguida de la formación de complejos inmunes in situ.

En los estudios de inmunofluorescencia del tejido renal, los complejos inmunes producen una fluorescencia granular característica de inmunoglobulinas en el mesangio o a lo largo de la membrana basal glomerular.

El papel del complemento en el daño glomerular se asocia a su activación local en los glomérulos de inmunocomplejos o anticuerpos contra la membrana basal glomerular. Como resultado de esta activación, se forman factores con actividad quimiotáctica para neutrófilos y monocitos, lo que provoca la degranulación de basófilos y mastocitos, así como un factor de ataque a la membrana que daña directamente las estructuras de la membrana. La formación de este factor es un mecanismo de daño a la membrana basal glomerular en la nefropatía membranosa, asociado a la activación local del complemento por depósitos subepiteliales de inmunocomplejos.

Las citocinas y los factores de crecimiento son producidos tanto por las células inflamatorias infiltrantes (linfocitos, monocitos, neutrófilos) como por las propias células de los glomérulos y el intersticio. Las citocinas actúan paracrina (sobre las células vecinas) o autocrina (sobre la célula que las sintetiza). Los factores de crecimiento de origen extrarrenal también pueden causar reacciones inflamatorias en los glomérulos. Se han identificado inhibidores naturales de las citocinas y los factores de crecimiento, incluyendo formas solubles y antagonistas de los receptores. Se han identificado citocinas con efectos proinflamatorios (interleucina-1, TNF-alfa), proliferativos (factor de crecimiento derivado de plaquetas) y fibrosantes (TGF-β), aunque esta división es algo artificial debido a la importante superposición de sus espectros de acción.

Las citocinas interactúan con otros mediadores de la lesión renal. La angiotensina II (AII) induce in vivo la expresión del factor de crecimiento derivado de plaquetas y del TGF-β en el músculo liso y las células mesangiales, lo que induce la proliferación celular y la producción de matriz. Este efecto se inhibe significativamente con la administración de inhibidores de la ECA o antagonistas del receptor de la angiotensina II.

Las manifestaciones típicas de la respuesta inflamatoria glomerular al daño inmunitario son la proliferación (hipercelularidad) y la expansión de la matriz mesangial. La hipercelularidad es una característica común de muchas formas de inflamación glomerular, consecuencia de la infiltración glomerular por leucocitos mononucleares y neutrófilos circulantes, causantes del daño, y del aumento de la proliferación de las células mesangiales, epiteliales y endoteliales propias del glomérulo. Se ha descubierto que numerosos factores de crecimiento estimulan poblaciones individuales de células glomerulares y tubulares para sintetizar componentes de la matriz extracelular, lo que conduce a su acumulación.

La acumulación de matriz glomerular es una manifestación de inflamación crónica, a menudo acompañada de esclerosis y obliteración de los glomérulos, así como fibrosis intersticial. Esto, a su vez, es el signo más evidente de la progresión constante de la enfermedad y el desarrollo de insuficiencia renal crónica.

La respuesta inmune patológica que produce daño al tejido renal: glomérulos, intersticio y túbulos, en muchos casos cesa con el tiempo, y el daño que produce termina en reparación (curación) con diversos resultados - desde la restauración completa de la estructura glomerular hasta la glomeruloesclerosis global - base de la insuficiencia renal progresiva.

Los conceptos actuales sobre la regulación de la fibrogénesis sugieren que las diferencias entre la curación con restauración de la estructura y función normales y el desarrollo de fibrosis tisular se deben a una alteración del equilibrio local entre los factores endocrinos, paracrinos y autocrinos que regulan la proliferación y la función sintética de los fibroblastos. Factores de crecimiento como el TGF-β, el factor de crecimiento derivado de plaquetas, el factor de crecimiento básico de fibroblastos y la angiotensina II, conocida por sus efectos hemodinámicos, desempeñan un papel fundamental en este proceso.

La reabsorción y utilización de la matriz mesangial e intersticial depositada se produce bajo la acción de enzimas proteolíticas secretadas. Los glomérulos normales contienen enzimas que destruyen la matriz, como las serina proteasas (activadores del plasminógeno, elastasa) y las metaloproteinasas de la matriz (colagenasa intersticial, gelatinasa, estromlisina). Cada una de estas enzimas tiene inhibidores naturales, entre los cuales el inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 desempeña un importante papel regulador en el riñón. Un aumento en la secreción de la enzima fibrinolítica o una disminución en la actividad del inhibidor puede promover la reabsorción de proteínas previamente depositadas de la matriz extracelular. Por lo tanto, la acumulación de matriz extracelular se produce debido tanto a un aumento en la síntesis de varios de sus componentes como a una disminución en su degradación.

La idea del papel fundamental de los trastornos de la regulación de la fibrogénesis en la progresión de las enfermedades renales explica en gran medida la hipótesis de la importancia de los factores hemodinámicos y la hipertrofia glomerular. Si bien el angiotensina II (AN) es más conocido como un factor que influye en el tono vascular, actualmente se ha descubierto que es un factor importante en la proliferación de las células musculares lisas vasculares y las células mesangiales relacionadas de los glomérulos renales, la inducción de su síntesis de TGF-β (factor de crecimiento derivado de plaquetas) y la activación de TGF-β desde su forma latente.

El papel de la angiotensina II como factor de crecimiento potencialmente dañino puede explicar en parte la observación de que el uso de inhibidores de la ECA protegió contra la progresión de la enfermedad en ausencia de cambios en la hemodinámica glomerular o aumentos en la presión capilar glomerular, es decir, los mecanismos de adaptación a la pérdida de masa renal pueden estimular la producción y actuar en conjunto con factores que promueven la fibrosis.

Una característica constante de las formas proteinúricas de nefritis es la presencia de inflamación glomerular y tubulointersticial. En los últimos años, se ha establecido que la proteinuria grave y prolongada actúa sobre el intersticio como una toxina interna, ya que la reabsorción de las proteínas filtradas activa el epitelio de los túbulos proximales.

La activación de las células tubulares en respuesta a la sobrecarga proteica induce la estimulación de genes que codifican sustancias inflamatorias y vasoactivas: citocinas proinflamatorias, MCP-1 y endotelinas. Estas sustancias, sintetizadas en grandes cantidades, se secretan a través de las porciones basolaterales de las células tubulares y, al atraer a otras células inflamatorias, contribuyen a la reacción inflamatoria intersticial, que en la mayoría de las formas de glomerulonefritis suele preceder al desarrollo de nefroesclerosis.

El TGF-beta es la citocina fibrótica más importante, ya que potencia la síntesis y suprime la degradación de la matriz, siendo un potente quimioatrayente para monocitos y fibroblastos. La principal fuente de producción de TGF-beta en la inflamación intersticial son, aparentemente, las células intersticiales y tubulares. El factor de crecimiento derivado de plaquetas también tiene un efecto fibrótico y, al igual que el TGF-beta, puede transformar fibroblastos intersticiales en miofibroblastos. El AN también es producido por células tubulares; estimula la producción de TGF-beta en células tubulares renales e induce su expresión en fibroblastos. Finalmente, otro mediador fibrótico es el endotelial-1, que, además de otras células residentes, se expresa en células tubulares proximales y distales. Es capaz de estimular la proliferación de fibroblastos renales y potenciar la síntesis de colágeno en ellos.