Quimioterapia adyuvante e inmunoterapia para el cáncer de vejiga

Tratamiento del cáncer de vejiga (estadios Ta, T1, Cis)

Quimioterapia adyuvante e inmunoterapia

A pesar de que la RTU radical suele permitir la eliminación completa de los tumores vesicales superficiales, estos suelen reaparecer (en el 30-80% de los casos) y en algunos pacientes la enfermedad progresa.

Basándose en los resultados de 24 estudios aleatorizados con 4863 pacientes con tumores vesicales superficiales, la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer de Vejiga desarrolló en 2007 un método para la evaluación prospectiva del riesgo de recurrencia y progresión tumoral. El método se basa en un sistema de 6 puntos para evaluar diversos factores de riesgo: número de tumores, tamaño máximo del tumor, antecedentes de recurrencia, estadio de la enfermedad, presencia de CIS y grado de diferenciación tumoral. La suma de estos puntos determina el riesgo de recurrencia o progresión de la enfermedad en porcentaje.

Sistema para el cálculo de factores de riesgo de recurrencia y progresión de tumores superficiales de vejiga

Factor de riesgo	Reaparición	Progresión
Número de tumores
El único	0	0
De 2 a 7	3	3
28	B	3
Diámetro del tumor
<3 centímetros	0	0
23 centímetros	3	3
Recurrencia previamente observada
Recaída primaria	0	0
Menos de 1 recaída al año	2	2
Más de una recaída al año	4	2
Estadio de la enfermedad
Sí	0	0
T1	1	4
CEI
No	0	0
Comer	1	6
Grado de diferenciación
G1	0	0
G2	1	0
G3	2	5
Puntos totales	0-17	0-23

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Grupos de tumores superficiales de vejiga según factores de riesgo

• Tumores de bajo riesgo:
  • los únicos;
  • Eso;
  • altamente diferenciado;
  • tamaño <3 cm.
• Tumores de alto riesgo:
  • T1;
  • poco diferenciado;
  • múltiple;
  • altamente recurrente;
  • CEI.
• Tumores de riesgo intermedio:
  • Ta-T1;
  • moderadamente diferenciado;
  • múltiple;
  • tamaño >3 cm.

De los datos anteriores se desprende claramente que la quimioterapia o inmunoterapia adyuvante es necesaria después de la RTU de vejiga en casi todos los pacientes con cáncer superficial.

Los objetivos y mecanismos hipotéticos de la quimioterapia e inmunoterapia local son prevenir la implantación de células cancerosas de manera temprana después de la RTU, reducir la posibilidad de recurrencia o progresión de la enfermedad y extirpar el tejido tumoral residual si no se elimina por completo (“hemirección”).

Quimioterapia intravesical

Existen dos esquemas de quimioterapia intravesical después de la RTU de vejiga por cáncer superficial: una instilación única en las primeras etapas después de la cirugía (dentro de las primeras 24 horas) y administración múltiple adyuvante del fármaco de quimioterapia.

Instilación única en las primeras etapas después de la cirugía.

La mitomicina, la epirrubicina y la doxorrubicina se utilizan con igual éxito en la quimioterapia intravesical. La administración intravesical de los fármacos quimioterapéuticos se realiza mediante una sonda uretral. El fármaco se diluye en 30-50 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9 % (o agua destilada) y se inyecta en la vejiga durante una o dos horas. Las dosis habituales de mitomicina son de 20-40 mg, de epirrubicina, de 50-80 mg y de doxorrubicina, de 50 mg. Para evitar la dilución del fármaco en la orina, se recomienda a los pacientes limitar drásticamente la ingesta de líquidos el día de la instilación. Para un mejor contacto del fármaco quimioterapéutico con la mucosa vesical, se recomienda cambiar de postura con frecuencia antes de orinar.

Al usar mitomicina, se debe tener en cuenta la posibilidad de una reacción alérgica con enrojecimiento de la piel de las palmas de las manos y los genitales (en el 6 % de los pacientes), que puede prevenirse fácilmente mediante un lavado cuidadoso de manos y genitales inmediatamente después de la primera micción tras la instilación del fármaco. La extravasación del fármaco suele causar complicaciones locales e incluso sistémicas graves, por lo que la instilación temprana (dentro de las 24 horas posteriores a la RTU) está contraindicada si se sospecha perforación extraperitoneal o intraperitoneal de la vejiga, que suele ocurrir con una RTU vesical agresiva.

Debido al riesgo de diseminación sistémica (hematógena), la quimioterapia local y la inmunoterapia también están contraindicadas en la macrohematuria. Una sola instilación de un fármaco quimioterapéutico reduce el riesgo de recurrencia entre un 40 % y un 50 %, por lo que se realiza en casi todos los pacientes. Una sola administración posterior de un fármaco quimioterapéutico reduce la eficacia del método al doble.

La reducción de la tasa de recurrencia se produce en un plazo de 2 años, lo cual es especialmente importante en pacientes con bajo riesgo oncológico, para quienes una sola aplicación se ha convertido en el principal método de metafilaxis. Sin embargo, una sola aplicación es insuficiente para pacientes con riesgo oncológico medio y, sobre todo, alto, quienes, debido a la alta probabilidad de recurrencia y progresión de la enfermedad, requieren quimioterapia o inmunoterapia adyuvante adicional.

Administración de quimioterapia múltiple adyuvante

El tratamiento del cáncer de vejiga consiste en la administración intravesical repetida de los mismos fármacos quimioterapéuticos. La quimioterapia es eficaz para reducir el riesgo de recurrencia, pero no es lo suficientemente eficaz para prevenir la progresión del tumor. Los datos sobre la duración y frecuencia óptimas de la quimioterapia intravesical son controvertidos. Según un ensayo aleatorizado...

Según la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer de Vejiga, la instilación mensual durante 12 meses no mejoró los resultados del tratamiento en comparación con la de 6 meses, siempre que la primera instilación se realizara inmediatamente después de la RTU. Según otros ensayos aleatorizados, la tasa de recurrencia con un tratamiento de un año (19 instilaciones) fue menor que con un tratamiento de 3 meses (9 instilaciones) de epirubicina.

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Inmunoterapia intravesical

Para pacientes con cáncer de vejiga superficial con alto riesgo de recurrencia y progresión, el método más eficaz de metafilaxis es la inmunoterapia intravesical con la vacuna BCG, cuya administración induce una respuesta inmunitaria pronunciada: las citocinas (interferón γ, interleucina-2, etc.) se expresan en la orina y la pared vesical. Esto estimula los factores de inmunidad celular. Esta respuesta inmunitaria activa los mecanismos citotóxicos, que constituyen la base de la eficacia de la BCG para prevenir la recurrencia y la progresión de la enfermedad.

La vacuna BCG se compone de micobacterias debilitadas. Se desarrolló como vacuna contra la tuberculosis, pero también posee actividad antitumoral. La vacuna BCG es un polvo liofilizado que se conserva congelado. Es producida por varias empresas, pero todos los fabricantes utilizan un cultivo de micobacterias obtenido en el Instituto Pasteur de Francia.

La vacuna BCG se diluye en 50 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9 % y se inyecta inmediatamente en la vejiga a través de una sonda uretral bajo la influencia de la gravedad de la solución. El tratamiento adyuvante del cáncer de vejiga comienza de 2 a 4 semanas después de la resección transuretral (RTU) de la vejiga (tiempo necesario para la reepitelización) para reducir el riesgo de diseminación hematógena de bacterias vivas. En caso de cateterización traumática, la instilación se pospone varios días. Tras la instilación, el paciente no debe orinar durante 2 horas; es necesario cambiar frecuentemente de posición para que el fármaco interactúe plenamente con la mucosa vesical (girando de un lado a otro). El día de la instilación, se debe suspender la ingesta de líquidos y los diuréticos para reducir la dilución del fármaco en la orina.

Se debe advertir a los pacientes sobre la necesidad de lavar el inodoro después de orinar, aunque el riesgo de contaminación doméstica se considera hipotético. A pesar de las ventajas de la BCG en comparación con la quimioterapia adyuvante, generalmente se reconoce que la inmunoterapia solo se recomienda para pacientes con alto riesgo oncológico. Esto se debe a la probabilidad de desarrollar diversas complicaciones, incluso graves (cistitis, fiebre, prostatitis, orquitis, hepatitis, sepsis e incluso la muerte). Debido a la aparición de complicaciones, la terapia adyuvante a menudo debe suspenderse. Por esta razón, no se justifica su administración a pacientes con bajo riesgo oncológico.

Las principales indicaciones para la prescripción de la vacuna BCG:

• CEI;
• presencia de tejido tumoral residual tras la RTU;
• Metafilaxis de la recurrencia tumoral en pacientes con alto riesgo oncológico.

Se concede gran importancia al uso de la vacuna BCG en pacientes con alto riesgo de progresión de la enfermedad, ya que se ha demostrado que sólo este fármaco puede reducir el riesgo o retrasar la progresión tumoral.

Contraindicaciones absolutas para la terapia con BCG:

• inmunodeficiencia (por ejemplo, debido a la toma de citostáticos);
• inmediatamente después de la TUR;
• macrohematuria (riesgo de generalización hematógena de la infección, sepsis y muerte);
• cateterismo traumático.

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Contraindicaciones relativas a la terapia con BCG:

• infección del tracto urinario;
• enfermedades del hígado que impiden el uso de isoniazida en caso de sepsis tuberculosa;
• Historia de tuberculosis;
• enfermedades concomitantes graves.

El régimen clásico de terapia adyuvante con BCG fue desarrollado empíricamente por Morales hace más de 30 años (instilación semanal durante 6 semanas). Sin embargo, posteriormente se demostró que un tratamiento de 6 semanas es insuficiente. Existen diversas variantes de este régimen: desde 10 instilaciones durante 18 semanas hasta 30 instilaciones durante 3 años. Aunque aún no se ha desarrollado un régimen óptimo y generalmente aceptado con BCG, la mayoría de los expertos coinciden en que, si se tolera bien, la duración del tratamiento debería
ser de al menos un año (tras el primer tratamiento de 6 semanas, se administran tratamientos repetidos de 3 semanas a los 3, 6 y 12 meses).

Recomendaciones para quimioterapia intravesical o terapia con BCG

• En casos de riesgo bajo o moderado de recurrencia y muy bajo riesgo de progresión, es necesario realizar una única instilación del preparado químico.
• En caso de riesgo bajo o moderado de progresión, independientemente del grado de riesgo de recaída, después de una sola administración del fármaco quimioterapéutico, es necesaria quimioterapia intravesical adyuvante de mantenimiento (6-12 meses) o inmunoterapia (BCG durante 1 año).
• En caso de alto riesgo de progresión, está indicada inmunoterapia intravesical (BCG durante al menos 1 año) o cistectomía radical inmediata.
• A la hora de elegir una u otra terapia es necesario evaluar las posibles complicaciones.

Tratamiento del cáncer de vejiga (estadios T2, T3, T4)

Tratamiento del cáncer de vejiga (estadios T2, T3, T4): quimioterapia sistémica del cáncer de vejiga.

Aproximadamente el 15% de los pacientes diagnosticados con cáncer de vejiga también presentan metástasis regionales o a distancia, y casi la mitad desarrollan metástasis después de una cistectomía radical o radioterapia. Sin tratamiento adicional, estos pacientes tienen bajas tasas de supervivencia.

El principal fármaco quimioterapéutico en la quimioterapia sistémica es el cisplatino, pero en monoterapia, los resultados del tratamiento son significativamente inferiores a los de la combinación con metotrexato, vinolastina y doxorrubicina (MVAC). Sin embargo, el tratamiento del cáncer de vejiga con MVAC se acompaña de toxicidad grave (la mortalidad durante el tratamiento es del 3-4%).

En los últimos años se ha propuesto el uso de un nuevo fármaco de quimioterapia, la gemcitabina, en combinación con cisplatino, lo que ha permitido conseguir resultados similares al MVAC con una toxicidad significativamente menor.

La quimioterapia combinada es parcial o totalmente efectiva en el 40-70% de los pacientes, lo que sirvió de base para su uso en combinación con cistectomía o radioterapia en terapia neoadyuvante o adyuvante.

La quimioterapia combinada neoadyuvante está indicada para pacientes en estadio T2-T4a antes de la cistectomía radical o la radioterapia, y su objetivo es tratar el cáncer de vejiga y las posibles micrometástasis, reduciendo la probabilidad de recurrencia. En algunos pacientes, también se busca preservar la vejiga. Los pacientes la toleran mejor antes del tratamiento principal (cistectomía o radioterapia), pero estudios aleatorizados han demostrado su eficacia insignificante o nula. En algunos pacientes (tumor pequeño, ausencia de hidronefrosis, estructura tumoral papilar, posibilidad de extirpación visual completa del tumor mediante RTU), en el 40 % de los casos, la quimioterapia adyuvante combinada con radioterapia permitió evitar la cistectomía, pero se necesitan estudios aleatorizados para tal recomendación.

Quimioterapia sistémica adyuvante

Sus diferentes regímenes (régimen estándar MVAC, los mismos medicamentos en dosis altas, gemcitabina en combinación con cisplatino) están siendo estudiados en un ensayo aleatorio de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer de Vejiga, lo que aún no permite recomendar una de sus opciones.

El régimen MVAC para la enfermedad metastásica solo fue eficaz en más del 15-20 % de los pacientes (prolongando la vida en tan solo 13 meses). Los resultados fueron mejores en pacientes con metástasis en ganglios linfáticos regionales que en pacientes con metástasis en órganos distantes. Cuando la combinación MVAC resultó ineficaz, se observó una alta eficiencia al reemplazar el régimen con gemcitabina y paclitaxel. Como terapia primaria, se obtuvieron buenos resultados con una combinación de cisplatino, gemcitabina y paclitaxel.

En conclusión, cabe señalar que la quimioterapia sistémica no está indicada para el cáncer de vejiga invasivo sin metástasis. Las indicaciones óptimas para su uso solo podrán determinarse tras la finalización de ensayos aleatorizados.

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