Síndrome de hiperinmunoglobulinemia E con infecciones recurrentes: síntomas, diagnóstico, tratamiento

El síndrome de hiper-IgE (HIES) (0MIM 147060), anteriormente llamado síndrome de Job, se caracteriza por infecciones recurrentes, predominantemente de etiología estafilocócica, rasgos faciales toscos, anomalías esqueléticas y niveles marcadamente elevados de inmunoglobulina E. Los dos primeros pacientes con este síndrome fueron descritos en 1966 por Davis y sus colegas. Desde entonces, se han descrito más de 50 casos con un cuadro clínico similar, pero aún no se ha determinado la patogénesis de la enfermedad.

Patogenesia

Actualmente se desconoce la naturaleza genética molecular del HIES. La mayoría de los casos de HIES son esporádicos, con herencia autosómica dominante identificada en muchas familias y herencia autosómica recesiva en algunas. Estudios recientes han demostrado que el gen responsable de la variante autosómica dominante del HIES se localiza en el cromosoma 4 (en la región proximal de 4q), pero esta tendencia no se observa en familias con herencia recesiva.

Numerosos estudios que investigan los defectos inmunológicos en el HIES han encontrado anomalías en la quimiotaxis de los neutrófilos, disminución de la producción y la respuesta a citocinas como IFNr y TGFβ, y alteración de la respuesta específica a antígenos dependientes de T, como Candida, difteria y toxoides tetánicos. Numerosas evidencias respaldan un defecto en la regulación de T, en particular uno que causa una producción excesiva de IgE. Sin embargo, los niveles elevados de IgE por sí solos no explican la mayor susceptibilidad a las infecciones, ya que algunas personas atópicas presentan niveles igualmente elevados de IgE, pero no padecen las infecciones graves características del HIES. Además, los niveles de IgE no se correlacionan con la gravedad de las manifestaciones clínicas en pacientes con HIES.

Síntomas

El HIES es un trastorno multisistémico con diversos grados de anomalías dismórficas e inmunológicas.

Manifestaciones infecciosas

Las manifestaciones infecciosas típicas del HIES son abscesos en la piel y el tejido subcutáneo, furunculosis, neumonía, otitis y sinusitis. Las infecciones purulentas en pacientes con HIES suelen caracterizarse por una evolución "resfriada": no se observa hiperemia local, hipertermia ni síndrome doloroso. La mayoría de los casos de neumonía presentan una evolución complicada; en el 77 % de los casos, se forman neumoceles después de una neumonía, lo que puede interpretarse erróneamente como enfermedad pulmonar poliquística. El agente causal más común de infecciones es Staphylococcus aureus. Además, se han observado infecciones causadas por Haemophilus influenzae y Candida. Los neumoceles pueden estar infectados por Pseadomonas aeruginosa y Aspergillus fumigatus, lo que dificulta su tratamiento.

La candidiasis crónica de las mucosas y las uñas se presenta en aproximadamente el 83 % de los casos. Una complicación infecciosa poco frecuente del HIES es la neumonía causada por Pneumocystis carinii, así como la candidiasis pulmonar visceral y diseminada, la endocarditis candidiásica, la infección gastrointestinal criptocócica, la meningitis criptocócica y las infecciones por micobacterias (tuberculosis, BCG).

Manifestaciones no infecciosas

La gran mayoría de los pacientes con HIES tienen diversas anomalías esqueléticas:

• Rasgos faciales característicos (hipertelorismo, puente nasal ancho, nariz ancha y respingada, asimetría facial, frente prominente, ojos hundidos, prognatismo, paladar alto). El fenotipo facial característico se forma en casi todos los pacientes durante la pubertad.
• escoliosis;
• hipermovilidad articular;
• osteoporosis, que produce una tendencia a sufrir fracturas óseas después de lesiones menores;
• alteraciones en el cambio dentario (erupción tardía de los dientes de leche y retraso significativo o ausencia del cambio independiente de los dientes).

Muchos pacientes presentan lesiones cutáneas similares a la dermatitis atópica de moderada a grave, a menudo desde el nacimiento. Sin embargo, los pacientes con HIES presentan localizaciones atípicas de la dermatitis, como la espalda o el cuero cabelludo. No se observan manifestaciones respiratorias de alergia.

No existe información confiable sobre la predisposición de los pacientes con HIES a enfermedades autoinmunes y tumorales, pero se han descrito casos de desarrollo de lupus eritematoso sistémico, vasculitis sistémica, linfoma, leucemia eosinofílica crónica y adenocarcinoma de pulmón.

Diagnóstico

Dado que no se han identificado defectos genéticos, el diagnóstico se basa en una combinación del cuadro clínico típico y los datos de laboratorio. Los niveles de IgE superiores a 2000 UI son característicos; se han descrito pacientes con niveles de IgE de hasta 50 000. Casi todos los pacientes presentan eosinofilia (a menudo desde el nacimiento); por regla general, el número de eosinófilos supera las 700 células/μl. Con la edad, las concentraciones séricas de IgE y el número de eosinófilos en sangre periférica pueden disminuir significativamente. La mayoría de los pacientes presentan una producción reducida de anticuerpos posvacunales. El número de linfocitos T y B suele ser normal; a menudo se observa una disminución del número de linfocitos CD3+CD45R0+.

Tratamiento

No se ha desarrollado una terapia patogénica para el HIES. El uso de prácticamente cualquier terapia antibacteriana profiláctica antiestafilocócica previene la aparición de neumonía. La terapia antibacteriana y antifúngica parenteral a largo plazo se utiliza para tratar complicaciones infecciosas, como abscesos en la piel, el tejido subcutáneo, los ganglios linfáticos y el hígado.

El tratamiento quirúrgico de los abscesos se utiliza con poca frecuencia. Sin embargo, en caso de neumoceles de larga duración (más de 6 meses), se recomienda el tratamiento quirúrgico debido al riesgo de infección secundaria o compresión de órganos.

La dermatitis se trata con agentes tópicos y, en casos graves, con dosis bajas de ciclosporina A.

Existe experiencia limitada con trasplantes de médula ósea en pacientes con HIES, pero no ha sido muy alentadora: todos los pacientes experimentaron una recaída de la enfermedad.

Tampoco se ha demostrado que los agentes de inmunoterapia como la inmunoglobulina intravenosa y el IFNr sean clínicamente eficaces en el HIES.

Pronóstico

Con el uso de terapia antibacteriana profiláctica, los pacientes sobreviven hasta la edad adulta. El objetivo principal de la terapia es prevenir el daño pulmonar crónico de carácter incapacitante.