Síndrome miasténico de Lambert-Eaton: causas, síntomas, diagnóstico, tratamiento

El síndrome miasténico de Lambert-Eaton se caracteriza por debilidad muscular y fatigabilidad con el esfuerzo, que son más pronunciadas en la zona proximal de las extremidades inferiores y el tronco, y en ocasiones se acompañan de mialgia. La afectación de las extremidades superiores y los músculos extraoculares en el síndrome miasténico de Lambert-Eaton es menos frecuente que en la miastenia gravis.

Los pacientes con síndrome miasténico de Lambert-Eaton pueden tener especial dificultad para levantarse de una posición sentada o acostada. Sin embargo, una tensión muscular voluntaria máxima y breve mejora temporalmente la función muscular. Aunque la debilidad grave de los músculos respiratorios es poco frecuente en el síndrome miasténico de Lambert-Eaton, reconocer esta complicación, que a veces es la principal manifestación del síndrome, puede salvar la vida. La mayoría de los pacientes con síndrome miasténico de Lambert-Eaton desarrollan disfunción autonómica, que se manifiesta por disminución de la salivación, sudoración, pérdida de la respuesta pupilar a la luz, hipotensión ortostática e impotencia. La mayoría de los pacientes experimentan reflejos tendinosos profundos debilitados o ausentes, pero pueden recuperarse brevemente tras una tensión muscular máxima breve, cuyo tendón se activa al provocar el reflejo.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

¿Qué causa el síndrome miasténico de Lambert-Eaton?

El síndrome miasténico de Lambert-Eaton se presenta con mayor frecuencia en hombres que en mujeres. En aproximadamente dos tercios de los pacientes, especialmente en hombres mayores de 40 años, el síndrome miasténico de Lambert-Eaton se presenta en el contexto de una neoplasia maligna. Alrededor del 80% de ellos presenta cáncer de pulmón de células pequeñas, cuyas manifestaciones pueden ser evidentes al momento del diagnóstico, pero a veces se hacen evidentes solo después de varios años. Con menor frecuencia, el síndrome miasténico de Lambert-Eaton se presenta sin relación con neoplasias malignas.

Patogenia del síndrome miasténico de Lambert-Eaton

Datos experimentales indican que la interrupción de la transmisión neuromuscular y la debilidad muscular en el síndrome miasténico de Lambert-Eaton se asocian con una disminución de la liberación de acetilcolina desde las terminaciones de las fibras motoras. Se asume que el proceso patológico se desencadena por mecanismos autoinmunes, principalmente anticuerpos contra canales de calcio dependientes del potencial o proteínas asociadas que modifican la morfología de la membrana, el número de canales de calcio o el flujo de calcio a través de estos canales.

El papel de los mecanismos inmunitarios en la patogénesis del síndrome miasténico de Lambert-Eaton fue sugerido inicialmente por observaciones clínicas. Esto fue indicado por la frecuente combinación del síndrome miasténico de Lambert-Eaton con enfermedades autoinmunitarias (en pacientes sin neoplasias malignas) o la importancia de los mecanismos inmunitarios en la patogénesis de síndromes paraneoplásicos (en pacientes con neoplasias malignas). La primera evidencia directa de la importancia de los mecanismos inmunitarios se obtuvo por transferencia pasiva del déficit fisiológico característico del síndrome miasténico de Lambert-Eaton usando IgG. Después de la inyección de IgG de un paciente con síndrome miasténico de Lambert-Eaton en ratones, se observó una disminución en la liberación de acetilcolina de las terminaciones nerviosas, similar a lo que se reveló en el estudio de la biopsia del músculo intercostal en pacientes con síndrome miasténico de Lambert-Eaton. El efecto fisiopatológico de la transferencia pasiva también se observó cuando la liberación de acetilcolina fue inducida por estimulación eléctrica y despolarización inducida por potasio. Como no se observaron cambios postsinápticos, el efecto se atribuyó a una alteración en el funcionamiento de las terminales motoras presinápticas.

Tras la transferencia pasiva de LEMS con IgG, los cambios en la concentración de calcio extracelular pueden incrementar la liberación de acetilcolina desde las terminales de las fibras motoras hasta niveles normales. Esto sugiere que la IgG interfiere con el flujo de calcio a través de canales de calcio dependientes de voltaje específicos en la membrana presináptica. Dado que estos canales forman parte de las partículas de la zona activa, no sorprende que la microscopía electrónica de criofractura revele cambios en la morfología de las partículas de la zona activa en las terminales de las fibras nerviosas de pacientes con LEMS y de ratones transferidos pasivamente con IgG. Esto podría proporcionar evidencia de que los canales de calcio dependientes de voltaje son el objetivo del ataque inmunitario en LEMS. Estudios posteriores han confirmado que la IgG de LEMS regula a la baja el número de partículas de la zona activa mediante la modulación antigénica. La IgG específica del síndrome miasténico de Lambert-Eaton también puede interferir con la liberación de mediadores simpáticos o parasimpáticos al afectar el funcionamiento de uno o más subtipos de canales de calcio dependientes de voltaje.

In vitro, se demostró que los anticuerpos específicos para el síndrome miasténico de Lambert-Eaton alteran la función de los canales de calcio en células de cáncer de pulmón de células pequeñas, lo que confirma una relación entre la presencia de anticuerpos contra los canales de calcio y el síndrome miasténico de Lambert-Eaton inducido por cáncer de pulmón de células pequeñas. Los canales de calcio dependientes del voltaje que influyen en la liberación de acetilcolina por las terminales presinápticas de los mamíferos son predominantemente de tipo P y Q. Por lo tanto, aunque las IgG del síndrome miasténico de Lambert-Eaton pueden reaccionar con diversos tipos de canales de calcio en las células de cáncer de pulmón de células pequeñas, es muy probable que la alteración de la liberación de calcio por las terminales motoras presinápticas en el síndrome miasténico de Lambert-Eaton se explique por su interacción con los canales de tipo P.

Utilizando el método de inmunoprecipitación con extracto cerebeloso humano y un ligando de canales de tipo P y Q marcado con el isótopo 1125 (omega-conotoxina MVIIC), se detectaron anticuerpos contra canales de calcio dependientes de voltaje en 66 de 72 muestras de suero obtenidas de pacientes con síndrome miasténico de Lambert-Eaton, mientras que los anticuerpos contra canales de tipo N se detectaron en solo 24 de 72 casos (33%). Por lo tanto, los anticuerpos contra canales de calcio dependientes de voltaje de tipos P y Q se detectan en la gran mayoría de pacientes con síndrome miasténico de Lambert-Eaton y, aparentemente, median la alteración de la transmisión neuromuscular. Sin embargo, los resultados obtenidos por inmunoprecipitación con extractos marcados también podrían interpretarse de tal manera que la diana de la reacción autoinmune en el síndrome miasténico de Lambert-Eaton son las proteínas estrechamente ligadas en lugar de los propios canales de calcio. Para rechazar esta suposición, sería necesario demostrar la capacidad de los anticuerpos para reaccionar con componentes proteicos específicos de los canales de calcio, lo cual se realizó. Se detectaron anticuerpos contra uno o ambos péptidos sintéticos de la subunidad alfa2 de los canales de calcio de tipo P y Q en 13 de 30 pacientes con síndrome miasténico de Lambert-Eaton. En un estudio de 30 muestras de suero, 9 reaccionaron con un epítopo, 6 con el otro y 2 con ambos epítopos. Por lo tanto, se está acumulando evidencia de que los canales de calcio de tipo P y Q dependientes de voltaje son el objetivo principal del ataque inmunitario. Sin embargo, se necesitan más estudios para identificar los anticuerpos y epítopos asociados con los cambios fisiopatológicos en el LEMS.

Al igual que en otras enfermedades autoinmunes, los anticuerpos en el síndrome miasténico de Lambert-Eaton pueden dirigirse contra diversas proteínas. Por lo tanto, en pacientes con este síndrome, también se han identificado anticuerpos contra la sinaptotagmina, cuya inmunización puede inducir un modelo de síndrome miasténico de Lambert-Eaton en ratas. Sin embargo, solo se han identificado anticuerpos contra la sinaptotagmina en una pequeña proporción de pacientes con este síndrome. Se necesitan más estudios para determinar si los anticuerpos contra la sinaptotagmina desempeñan algún papel en la patogénesis del síndrome miasténico de Lambert-Eaton, al menos en esta pequeña proporción de pacientes, o si se trata de una manifestación de una superposición de antígenos con la producción de anticuerpos contra proteínas estrechamente asociadas con los canales de calcio dependientes de voltaje, que carecen de relevancia patogénica.

Síntomas del síndrome miasténico de Lambert-Eaton

La variante idiopática del síndrome miasténico de Lambert-Eaton puede presentarse a cualquier edad, con mayor frecuencia en mujeres, y puede combinarse con otras enfermedades autoinmunes, como la tiroidopatía, la diabetes mellitus juvenil y la miastenia. El síndrome miasténico de Lambert-Eaton suele distinguirse fácilmente de la miastenia por la distribución de la debilidad muscular. Asimismo, los síntomas del síndrome miasténico de Lambert-Eaton pueden imitar los de la polineuropatía motora e incluso la enfermedad de la motoneurona. A menudo se requieren estudios adicionales para confirmar el diagnóstico y descartar otras enfermedades neuromusculares.

Diagnóstico del síndrome miasténico de Lambert-Eaton

La EMG es particularmente útil en el diagnóstico del síndrome miasténico de Lambert-Eaton. Un aumento a corto plazo de la fuerza muscular tras una carga máxima en la EMG corresponde a un aumento de la respuesta M durante el esfuerzo voluntario máximo. La amplitud de la respuesta M durante la estimulación nerviosa con estímulos supramáximos únicos suele estar reducida, lo que corresponde a una liberación reducida de acetilcolina, insuficiente para generar potenciales de acción en muchas sinapsis neuromusculares. Sin embargo, tras la tensión muscular voluntaria máxima, la amplitud de la respuesta M aumenta durante un periodo de 10 a 20 s, lo que refleja un aumento de la liberación de acetilcolina. Con la estimulación a una frecuencia superior a 10 Hz durante 5 a 10 s, se produce un aumento temporal de la amplitud de la respuesta M. La estimulación a una frecuencia de 2-3 Hz puede causar una disminución de la amplitud de la respuesta M, mientras que tras la carga, se produce una recuperación y un aumento de la amplitud de la respuesta M de entre un 10 % y un 300 %. La EMG con aguja registra potenciales de unidad motora a corto plazo de baja amplitud y potenciales polifásicos con aumento variable. En la EMG de fibras individuales, el intervalo interpotencial medio puede estar aumentado incluso en músculos clínicamente intactos, lo que refleja una alteración de la transmisión neuromuscular. Los cambios en la EMG tras la carga máxima y la estimulación ayudan a diferenciar el síndrome miasténico de Lambert-Eaton de la polineuropatía motora, la enfermedad de la motoneurona y la miastenia.

La biopsia muscular en el síndrome miasténico de Lambert-Eaton suele ser normal, pero ocasionalmente se observan cambios inespecíficos, como la atrofia de fibras de tipo 2. Si bien los datos disponibles apuntan a un papel importante de las alteraciones en la transmisión neuromuscular, especialmente a nivel presináptico, la microscopía electrónica convencional no suele revelar cambios. Solo una técnica avanzada de microscopía electrónica de criofractura revela cambios específicos, pero esta técnica no se utiliza de forma rutinaria en los laboratorios clínicos.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Tratamiento del síndrome miasténico de Lambert-Eaton

En el síndrome miasténico de Lambert-Eaton que se presenta en el contexto de una neoplasia maligna, el tratamiento debe dirigirse principalmente a combatir el tumor. Una terapia tumoral exitosa puede conducir a la regresión de los síntomas y al infarto de miocardio. En el síndrome miasténico de Lambert-Eaton no asociado a neoplasias malignas, el tratamiento debe centrarse en los procesos inmunitarios y en aumentar la ingesta de calcio. Esto último puede lograrse bloqueando la liberación de potasio de la célula a nivel de la terminal presináptica. La 3,4-diaminopiridina se puede utilizar para lograr este efecto fisiológico. Este compuesto ha demostrado ser capaz de reducir la gravedad de las manifestaciones motoras y vegetativas del síndrome miasténico de Lambert-Eaton. La dosis efectiva de 3,4-diaminopiridina oscila entre 15 y 45 mg/día. Tomar el fármaco en dosis superiores a 60 mg/día se asocia con el riesgo de desarrollar convulsiones epilépticas. Con dosis más bajas, pueden presentarse efectos secundarios como parestesias, aumento de la secreción bronquial, diarrea y palpitaciones. Actualmente, el medicamento no se utiliza en la práctica clínica generalizada.

La guanidina también puede mejorar los síntomas del síndrome miasténico de Lambert-Eaton, pero este fármaco es muy tóxico. Asimismo, se ha informado que la combinación de dosis bajas de guanidina (inferiores a 1000 mg/día) con piridostigmina es segura y puede proporcionar un efecto sintomático a largo plazo en el síndrome miasténico de Lambert-Eaton.

A largo plazo, el tratamiento del síndrome miasténico de Lambert-Eaton debe estar dirigido a eliminar la causa subyacente de la restricción de la entrada de calcio en la célula, es decir, los procesos inmunes y la producción de anticuerpos contra los canales de calcio dependientes de voltaje de las terminales presinápticas. En el síndrome miasténico de Lambert-Eaton, los corticosteroides, la plasmaféresis y la inmunoglobulina intravenosa han demostrado ser eficaces. Sin embargo, la experiencia con estos agentes es limitada y no hay datos científicos relevantes que guíen una elección racional del tratamiento para un paciente determinado. En un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, cruzado de 8 semanas en 9 pacientes, la inmunoglobulina intravenosa (2 g/kg durante 2 días) resultó en una mejoría en un plazo de 2 a 4 semanas, pero al final de las 8 semanas, el efecto terapéutico desapareció gradualmente. Curiosamente, la mejoría a corto plazo se produjo en el contexto de una disminución en el título de anticuerpos contra los canales de calcio. Sin embargo, la disminución se observó durante un período tan corto que probablemente se debió a la neutralización directa o indirecta de los anticuerpos contra los canales de calcio por la inmunoglobulina, lo que pudo haber sido la causa de la mejoría clínica. Sin embargo, no se puede descartar una acción retardada de los anticuerpos antiidiotípicos o algún otro mecanismo. En un informe, la administración mensual de inmunoglobulina intravenosa (2 g/kg durante 5 días) resultó en una mejoría sostenida en un paciente con síndrome miasténico de Lambert-Eaton que se desarrolló en ausencia de un proceso oncológico manifiesto. Como ya se mencionó, los efectos secundarios de la inmunoglobulina intravenosa son relativamente escasos. El uso de inmunoglobulina y plasmaféresis está limitado principalmente por su alto costo y la duración relativamente corta del efecto, lo que requiere procedimientos repetidos regulares. Sin embargo, es posible que la adición de corticosteroides administrados por vía oral a la inmunoglobulina intravenosa potencie su acción y permita mantener el efecto clínico sin recurrir a administraciones repetidas frecuentes.