Síndrome miasténico de Lambert-Eaton: causas, síntomas, diagnóstico, tratamiento

El síndrome miasténico de Lambert-Eaton se caracteriza por fatiga y fatiga muscular durante el ejercicio, los cuales son más pronunciados en la parte proximal de las extremidades inferiores y el tronco y a veces se acompañan de mialgias. La afectación de los miembros superiores y los músculos externos de los ojos en el síndrome miasténico de Lambert-Eaton se observa con menos frecuencia que con la miastenia grave.

Los pacientes con síndrome miasténico Lambert-Eaton pueden ser particularmente difíciles de levantar desde una posición sentada o acostada. Sin embargo, la tensión muscular voluntaria máxima posible a corto plazo mejora temporalmente su función. Aunque severa debilidad muscular respiratoria con síndrome miasténico de Lambert-Eaton es raro, el reconocimiento de esta complicación, que a veces es la principal manifestación del síndrome, puede salvar la vida del paciente. La mayoría de los pacientes con síndrome miasténico de Lambert-Eaton está desarrollando disfunción autonómica, que se manifiesta en una disminución de la salivación, sudoración, pérdida de la reacción de los alumnos a la luz, la hipotensión ortostática e impotencia. La mayoría de los pacientes con reflejos tendinosos profundos debilitados o cae, pero pueden volver brevemente a la normalidad después de una tensión muscular máxima resumen, en el tendón apuñalado en la causa de los reflejos.

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¿Qué causa el síndrome miasténico de Lambert-Eaton?

El síndrome miasténico de Lambert-Eaton a menudo ocurre en hombres que en mujeres. Aproximadamente dos tercios de los pacientes, especialmente los hombres mayores de 40 años, presentan el síndrome miasténico de Lambert-Eaton contra una neoplasia maligna. Aproximadamente el 80% de ellos tienen cáncer de pulmón de células pequeñas, cuyas manifestaciones pueden ser evidentes en el momento del diagnóstico del síndrome miasténico de Lambert-Eaton, pero a veces solo se notan después de varios años. Con menos frecuencia, el síndrome miasténico de Lambert-Eaton surge de la asociación con neoplasmas malignos.

La patogenia del síndrome miasténico Lambert-Eaton

Los datos experimentales indican que una violación de la transmisión neuromuscular y debilidad muscular con el síndrome de Lambert-Eaton miasténico asociado con una disminución de la liberación de acetilcolina de las fibras motoras terminaciones. Se cree que el proceso patológico comienza mecanismos autoinmunes, los canales de calcio principalmente anti-potencial-dependientes o proteínas asociadas que modifican la morfología de la membrana, el número de los canales de calcio o corriente de calcio a través de estos canales.

La asunción del papel de los mecanismos inmunes en la patogénesis del síndrome miasténico de Lambert-Eaton se hizo originalmente sobre la base de las observaciones clínicas. Esto fue reforzado por frecuente combinación miasténico síndrome de Lambert-Eaton, enfermedades autoinmunes (en pacientes que no sufren de tumores malignos), o la importancia de los mecanismos inmunes en la patogénesis de síndromes paraneoplásicos (en pacientes con neoplasias malignas). Se obtuvo la primera evidencia directa de la importancia de los mecanismos inmunitarios por la transferencia pasiva de característica deficiencia fisiológico del síndrome miasténico de Lambert-Eaton por IgG. Después de la inyección, los ratones IgG, obtenida de un paciente con el síndrome de Lambert-Eaton miasténico, hubo una reducción de la liberación de acetilcolina de las terminaciones nerviosas, similar a la detectada por los músculos intercostales biopsias de pacientes con síndrome de Lambert-Eaton miasténico. Se observó la transferencia pasiva efecto fisiopatológico y en el caso en el que la liberación de acetilcolina causada por la estimulación eléctrica y la despolarización inducida por potasio. Como no se detectaron cambios postsinápticos, el efecto se atribuyó a la alteración del funcionamiento de las terminaciones motoras presinápticas.

Después de síndrome miasténico de transferencia pasiva Lambert-Eaton usando cambios en la concentración de calcio extracelular IgG puede aumentar la liberación de acetilcolina de motor fibras terminaciones a los niveles normales. Esto indica que la IgG interrumpe el paso de calcio a través de canales de calcio dependientes del potencial específico en la membrana presináptica. Debido a que estos canales son parte de las partículas de núcleo, no es sorprendente que para microscopía electrónica con el cambio de congelación-fractura detectado de la morfología de las partículas de núcleo en los terminales de las fibras nerviosas en los pacientes síndrome miasténico de Lambert-Eaton, y también en ratones pasivamente transferida enfermedad utilizando IgG . Esto puede servir como evidencia de que los canales de calcio dependientes del potencial sirven como objetivo de un ataque inmune en el síndrome miasténico de Lambert-Eaton. Otros estudios confirmaron que la IgG en el síndrome miasténico de Lambert-Eaton reduce el número de partículas centrales por la modulación del antígeno. Específica miasténico de Lambert-Eaton síndrome de IgG también puede interrumpir la liberación de neurotransmisores terminaciones simpático o parasimpático que afectan a la operación de uno o más subtipos de canales de calcio dependientes de voltaje.

In vitro demostraron que los anticuerpos específicos miasténicos síndrome de Lambert-Eaton interrumpen la función de los canales de calcio en las células de cáncer de pulmón de células pequeñas, lo que confirma la relación entre la presencia de anticuerpos para los canales de calcio y el síndrome de Lambert-Eaton miasténico inducida NSCLC. Los canales de calcio dependiente del potencial, que afectan a la liberación de acetilcolina terminales presinápticas mamíferos pertenecen principalmente a la P y Q-tipo. Así, aunque IgG en el síndrome de Lambert-Eaton miasténico capaz de reaccionar con varios tipos de canales de calcio en las células de cáncer de pulmón de células pequeñas, la liberación de calcio alterada en las terminaciones motoras presinápticas síndrome miasténico de Lambert-Eaton, probablemente debido a su reacción con el tipo de canal p.

Utilizando el método de inmunoprecipitación con extracto de ligando y canales del cerebelo humano P y Q-tipo, marcado isotópicamente 1125 (MVIIC omega-conotoxina) en 66 de las muestras de suero obtenidas de 72 pacientes con síndrome de Lambert-Eaton miasténico, anticuerpos identificados a un voltaje canales de calcio dependientes, mientras que los anticuerpos a los canales de tipo N se detectaron solo en 24 de 72 casos (33%). Por lo tanto, los anticuerpos a los canales de calcio dependiente del potencial P y Q-tipo detectado en la gran mayoría de los pacientes con síndrome de Lambert-Eaton miasténico, y aparentemente median la transmisión neuromuscular violación. Sin embargo, los resultados obtenidos por inmunoprecipitación con extractos marcados, y pueden ser interpretadas de modo que el blanco de reacciones autoinmunes en proteínas síndrome de Lambert-Eaton miasténicos están estrechamente ligado, aunque no en sí mismos canales de calcio. Para rechazar esta suposición, debemos demostrar la capacidad de los anticuerpos para reaccionar con los componentes proteicos específicos de los canales de calcio, lo que se hizo. Los anticuerpos para uno o ambos péptidos sintéticos subunidad alfa 2 de los canales de calcio P y Q-tipo se identificaron en 13 de 30 pacientes con síndrome de Lambert-Eaton miasténico. En un estudio de 30 muestras de suero 9 reaccionar con un epítopo 6 - con otra, y 2 - con las dos epítopos. Por lo tanto, se acumulan datos de que los canales de calcio dependientes de potencial de los tipos P y Q son el objetivo principal del ataque inmune. Sin embargo, se necesita más investigación para identificar anticuerpos y epítopos, que se asocian con cambios fisiopatológicos durante síndrome miasténico de Lambert-Eaton.

Al igual que con otras enfermedades autoinmunes, los anticuerpos en el síndrome miasténico de Lambert-Eaton pueden dirigirse contra varias proteínas. Por lo tanto, en pacientes con síndrome miasténico de Lambert-Eaton también detectado anticuerpos contra sinaptotagmina, que pueden inducir modelo de inmunización síndrome miasténico de Lambert-Eaton en ratas. Los anticuerpos contra la sinaptotagmina, sin embargo, se han detectado solo en una pequeña proporción de pacientes con síndrome miasténico Lambert-Eaton. Se necesita más investigación para determinar si los anticuerpos juegan un sinaptotagmina ningún papel en la patogénesis del síndrome miasténico de Lambert-Eaton al menos en este pequeño porcentaje de los pacientes o es una manifestación de la "superposición antigénica" con la producción de anticuerpos contra las proteínas que están estrechamente relacionados con el calcio dependientes de voltaje canales que no tienen importancia patogénica.

Síntomas del síndrome miasténico Lambert-Eaton

Opción idiopática síndrome miasténico de Lambert-Eaton puede ocurrir a cualquier edad, es más común en las mujeres, y se combina con otras enfermedades autoinmunes, incluyendo trastornos de la tiroides, diabetes juvenil y la miastenia. El síndrome miasténico de Lambert-Eaton generalmente se distingue fácilmente de la miastenia por la distribución de la debilidad muscular. Al mismo tiempo, los síntomas del síndrome miasténico de Lambert-Eaton pueden simular polineuropatía motora e incluso la enfermedad de las neuronas motoras. Para confirmar el diagnóstico y excluir otras enfermedades neuromusculares, a menudo se necesitan métodos de investigación adicionales.

Diagnóstico del síndrome miasténico Lambert-Eaton

En el diagnóstico del síndrome miasténico Lambert-Eaton, EMG es especialmente útil. Un aumento a corto plazo en la fuerza muscular después de su carga máxima con EMG corresponde a un aumento en la respuesta M al máximo esfuerzo arbitrario. La amplitud de la respuesta M en la estimulación nerviosa mediante estímulos supramáximos únicos suele reducirse, lo que corresponde a una liberación reducida de acetilcolina, que es insuficiente para generar potenciales de acción en muchas sinapsis neuromusculares. Sin embargo, después de la máxima tensión muscular arbitraria, la amplitud de la respuesta M aumenta durante un período de 10-20 s, lo que refleja la mayor liberación de acetilcolina. Cuando se estimula a una frecuencia superior a 10 Hz durante 5-10 s, la amplitud de la respuesta M aumenta temporalmente. La estimulación con una frecuencia de 2-3 Hz puede causar una disminución con una disminución en la amplitud de la respuesta M, mientras que después de la carga, la recuperación y un aumento en la amplitud de la respuesta M son del 10-300%. Con la aguja EMG, se registran potenciales de corta duración de baja amplitud de unidades motoras y potenciales polifásicos incrementados de forma variable. Con EMG de fibras individuales, el intervalo interpotencial promedio se puede aumentar incluso en músculos clínicamente intactos, lo que refleja una violación de la transmisión neuromuscular. Los cambios en la EMG después del ejercicio máximo y la estimulación ayudan a distinguir el síndrome miasténico de Lambert-Eaton de la polineuropatía motora, la enfermedad de la neurona motora y la miastenia grave.

Un estudio de biopsia muscular con síndrome miasténico de Lambert-Eaton generalmente no revela una patología, pero a veces se observan cambios inespecíficos, por ejemplo, atrofia de fibras tipo 2. A pesar del hecho de que los datos disponibles indican el importante papel de los trastornos de la transmisión neuromuscular, principalmente al nivel de las terminaciones presinápticas, la microscopía electrónica convencional generalmente no revela cambios. Solo un método avanzado de microscopía electrónica con congelación y cizallamiento revela cambios específicos, pero este método generalmente no se usa en laboratorios clínicos.

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Tratamiento del síndrome miasténico Lambert-Eaton

Con el síndrome miasténico de Lambert-Eaton, que se produce en un contexto de neoplasia maligna, el tratamiento debe dirigirse principalmente a combatir el tumor. El éxito de la terapia tumoral puede conducir a la regresión de los síntomas y MCLI. Con el síndrome miasténico de Lambert-Eaton, no asociado con neoplasmas malignos, el tratamiento debe dirigirse a los procesos inmunes y al aumento de la ingesta de calcio. Esto último se puede lograr bloqueando la liberación de potasio desde la célula al nivel del extremo presináptico. Para obtener este efecto fisiológico, se puede usar 3,4-diaminopiridina. Se muestra que este compuesto es capaz de reducir la gravedad de las manifestaciones motoras y autonómicas del síndrome miasténico de Lambert-Eaton. La dosis efectiva de 3,4-diaminopiridina varía de 15 a 45 mg / día. Tomar el medicamento a una dosis superior a 60 mg / día se asocia con el riesgo de ataques epilépticos. Al tomar dosis más bajas, son posibles los efectos secundarios tales como parestesia, aumento de la secreción bronquial, diarrea y palpitaciones. Actualmente, el medicamento no se usa en una amplia práctica clínica.

La mejoría sintomática en el síndrome miasténico de Lambert-Eaton se puede lograr con la guanidina, pero esta droga es muy tóxica. Al mismo tiempo, se informó de que una combinación de dosis bajas de guanidina (por debajo de 1000 mg / día) con piridostigmina seguro y capaz de asegurar prolongado efecto sintomático cuando miasténico síndrome de Lambert-Eaton.

En el tratamiento a largo plazo del síndrome de Lambert-Eaton miasténico debe ser dirigido a eliminar la razón principal que limita la entrada de calcio en la célula, es decir, en los procesos inmunes y la producción de anticuerpos contra los terminales presinápticos del canal de calcio dependiente del potencial. En el síndrome miasténico de Lambert-Eaton, se ha demostrado la eficacia de los corticosteroides, la plasmaféresis y / o la inmunoglobulina. Sin embargo, la experiencia de usar estas herramientas es limitada, por lo tanto, no hay datos científicos relevantes sobre la base de los cuales sería posible hacer una elección racional del método de tratamiento para este paciente en particular. En un, doble ciego, controlado con placebo, de 8 semanas cross-over ensayo aleatorio en 9 pacientes / v de inmunoglobulina (2 g / kg durante 2 días) causó mejora después de 2-4 semanas, pero al final de 8 semanas el efecto terapéutico agota gradualmente. Es curioso que se produjo una mejora a corto plazo en un contexto de disminución del título de anticuerpos frente al canal de calcio. Sin embargo, no se observó esta disminución durante un período tan corto de tiempo, que aparentemente era debido a dirigir o indirecta anticuerpos inmunoglobulina neutralizante de los canales de calcio - es decir, que puede causar una mejoría clínica. Sin embargo, no se puede excluir el efecto retardado de los anticuerpos antiidiotípicos u otros mecanismos. Un informe mensual administración / v de inmunoglobulina (2 g / kg durante 5 días) resultó en una mejoría persistente de un paciente con síndrome de Lambert-Eaton miasténico, surgido en ausencia de proceso del cáncer manifiesta. Como ya se mencionó, los efectos secundarios de la inmunoglobulina IV son relativamente pequeños. El uso de inmunoglobulina y plasmaféresis está limitado principalmente por el alto costo y el efecto relativo a corto plazo, que requiere procedimientos periódicos repetidos. Quizás, sin embargo, que la adición de corticosteroides I / inmunoglobulina administra por vía oral, potencializa sus efectos y permitirá mantener beneficio clínico, sin tener que recurrir a su frecuente re-introducción.