Síntesis, secreción y metabolismo de las hormonas tiroideas

El precursor de T ₄ y T ₃ es el aminoácido L-tirosina. La adición de yodo al anillo fenólico de la tirosina proporciona la formación de mono o diyodotirosinas. Si un segundo anillo fenólico se une a la tirosina con la ayuda de un enlace de éter, entonces se forma tironina. Para cada uno de los dos o de ambos a la vez tironina anillos fenólicos pueden unirse a uno o dos átomos de yodo en posición meta con respecto al residuo de aminoácido. T4predstavlyaet un 3,5,3', 5'-tetrayodotironina, y T ₃ - .. 3,5,3'-triyodotironina, es decir, que contiene átomo de menos de un yodo en el 'exterior'(desprovisto de grupos amino) anillo. Al retirar el átomo de yodo de un anillo T "interno" ₄ se convierte en 3,3'.5'-triyodotironina o en sentido inverso (hacia atrás) T ₃ (PT ₃ ). La diyodotironina puede existir en tres formas (3 ', 5'-T ₂, 3,5-T ₂ o 3,3'-T ₂ ). Cuando los ácidos tetrayodio y triiodotiroacético se escinden de grupos amino T ₄ o T ₃, respectivamente. La gran flexibilidad de la estructura espacial de la molécula de hormonas tiroideas, y definido por la rotación de ambos anillo tironina en relación con el lado alanina, juega un papel significativo en la interacción de estas hormonas de la unión a las proteínas plasmáticas y receptores de células.

La principal fuente natural de yodo son los productos marinos. Requisito mínimo diario de yodo (basado en el yoduro) a humano - aproximadamente 80 ug, pero en algunas zonas donde profilácticamente sal aplicable, el consumo de yoduro puede llegar a 500 mg / día. Contenido de yoduro se determina no sólo por su número, que se suministra desde el tracto gastrointestinal, sino también la "fuga" de la tiroides (normalmente alrededor de 100 mg / día), y la desyodación periférica de yodotironinas.

La glándula tiroides tiene la capacidad de concentrar el yoduro del plasma sanguíneo. Otros tejidos tienen una capacidad similar, por ejemplo, la mucosa gástrica y las glándulas salivales. El proceso de transferencia de yoduro en el epitelio folicular es volátil, saturado y se lleva a cabo junto con el transporte inverso de sodio por la adenosina trifosfatasa de sodio y potasio (ATPasa). Sistema de desplazamiento de yoduro no son estrictamente específicos y determina la entrega celular a un número de otros aniones (perclorato y tiocianato de pertecnetato), que son inhibidores competitivos del proceso de acumulación de yoduro por la glándula tiroides.

Como ya se señaló, además del yodo, un componente de las hormonas tiroideas es la tironina, que se forma en el interior de la molécula de proteína, la tiroglobulina. Su síntesis ocurre en células tiroideas. La tiroglobulina representa el 75% de todo el contenido y el 50% se sintetiza en cualquier proteína de la glándula tiroides.

El yoduro que entra en la célula se oxida y se une covalentemente a los residuos de tirosina en la molécula de tiroglobulina. Tanto la oxidación como la yodación de residuos de tirosilo son catalizadas por la peroxidasa presente en la célula. Aunque la forma activa de yodo, la proteína yodada, no se conoce exactamente, pero antes de que se produzca la yodación (es decir, el proceso de adición de yodo), se debe formar peróxido de hidrógeno. Con toda probabilidad, es producido por NADH-citocromo B- o NADPH-citocromo C-reductasa. Tanto los residuos de tirosilo como de monoiodo-tiro en la molécula de tiroglobulina se someten a yodación. Este proceso está influenciado por la naturaleza de una serie de aminoácidos localizados, así como por la conformación terciaria de la tiroglobulina. La peroxidasa es un complejo enzimático unido a la membrana, cuyo grupo prostético forma el hemo. La agrupación hematínica es absolutamente necesaria para la manifestación de la actividad enzimática.

La yodación de aminoácidos precede a su condensación, es decir, la formación de estructuras de tironina. La última reacción requiere la presencia de oxígeno y puede llevarse a cabo a través de la formación intermedia de un yodotirosinas metabolito activo, por ejemplo ácido pirúvico, que luego se une a yodtirozilnomu residuo que consiste en tiroglobulina. Independientemente de qué mecanismo de condensación exista, esta reacción también es catalizada por la peroxidasa tiroidea.

El peso molecular de la tiroglobulina madura es de 660,000 daltons (el coeficiente de sedimentación es 19). Aparentemente tiene una estructura terciaria única que condensa la condensación de residuos de yodotirosilo. De hecho, el contenido de tirosina en esta proteína difiere poco del de otras proteínas, y la yodación de residuos de tirosilo puede ocurrir en cualquiera de ellos. Sin embargo, la reacción de condensación se lleva a cabo con una eficacia suficientemente alta, probablemente solo en tiroglobulina.

El contenido de ácidos yodados en la tiroglobulina nativa depende de la disponibilidad de yodo. Normalmente contiene tiroglobulina 0,5% de yodo que consiste en 6 residuos de monoyodotirosina (MIT), 4 - diyodotirosina (DIT), 2 - T ₄ y 0,2 - Ts molécula de proteína. Reverse T ₃ y diyodotironinas están presentes en cantidades muy pequeñas. Sin embargo, en términos de la deficiencia de yodo se violan estas proporciones: aumento de la relación de MIT / DIT y T ₃ / T ₄, que son considerados como dispositivo gormogeneza activo en la tiroides a la deficiencia de yodo, como T ₃ tiene una actividad metabólica más alta que T ₄.

Revisar proceso de síntesis de tiroglobulina en las células foliculares tiroideas dirigidas en una dirección, desde el apical a la membrana basal y además - en el espacio coloidal. La formación de hormonas tiroideas libres y su entrada en la sangre presupone la existencia de un proceso inverso. Este último consiste en una serie de etapas. Inicialmente contenida en procesos capturados el coloide de tiroglobulina microvellosidades de la membrana apical, formando burbujas de pinocitosis. Se mueven hacia el citoplasma de la célula folicular, donde se llaman gotas coloidales. A su vez, se fusionan con microsomas, formando fagolisosomas, y en su composición migran a la membrana celular basal. Durante este proceso, tiene lugar la proteolisis de tiroglobulina, durante la cual _{se forman} T ₄ y T ₃. Este último se difunde desde las células foliculares a la sangre. En la célula misma, la desyodación parcial de T ₄ también ocurre con la formación de T ₃. Algunas de las iodotirozinas, el yodo y una pequeña cantidad de tiroglobulina también ingresan al torrente sanguíneo. Esta última circunstancia es esencial para comprender la patogénesis de las enfermedades tiroideas autoinmunes, que se caracterizan por la presencia de anticuerpos contra la tiroglobulina en la sangre. En contraste con los conceptos anteriores, según el cual la formación de tales autoanticuerpos asociados con el daño a la tiroglobulina tejido y la tiroides golpeó la sangre, ahora demostró que llega allí y tiroglobulina en normal.

En el proceso de la proteolisis intracelular de tiroglobulina en el citoplasma de las células foliculares penetrar no sólo iodtironiny, pero contenía la proteína en grandes cantidades yodotirosinas. Sin embargo, a diferencia de T ₄ y T ₃, son rápidamente desyodadas por la enzima presente en la fracción microsomal, con la formación de yoduro. La mayor parte de este último se expone en la glándula tiroides a una reutilización, pero parte de él todavía deja la célula en la sangre. Yodotirosinas desyodación proporciona 2-3 veces más yoduro para una nueva síntesis de las hormonas tiroideas que el transporte de este anión del plasma sanguíneo en la glándula tiroides, y por lo tanto juega un papel importante en el mantenimiento de la síntesis yodt-ironinov.

Durante el día, la glándula tiroides produce alrededor de 80-100 μg de T ₄. La vida media de este compuesto en la sangre es de 6-7 días. Cada día, el cuerpo descompone aproximadamente el 10% de la T secretada ₄. La velocidad de su degradación, como T ₃, depende de su unión a proteínas y tejidos séricos. En circunstancias normales, más de 99,95% presente en la sangre T ₄ y Ts 99,5% a las proteínas plasmáticas. Estos últimos actúan como un amortiguador del nivel de hormonas tiroideas libres y al mismo tiempo sirven como un lugar para su almacenamiento. La distribución de T ₄ y T ₃ entre las diversas proteínas de unión se ve afectada por el pH y la composición iónica del plasma. En el plasma, aproximadamente el 80% T ₄ skompleksirovano con la unión de tiroxina globulina (TBG), el 15% - de unión a tiroxina prealbúmina (LSPA), y el resto - con albúmina de suero. La TSH se une al 90% de T ₃ y TSPA se une al 5% de esta hormona. En general, se acepta que solo una fracción insignificante de las hormonas tiroideas que no está unida a las proteínas y es capaz de difusión a través de la membrana celular es metabólicamente activa. En cifras absolutas, la cantidad de T ₄ libre en suero es aproximadamente 2 ng%, y T ₃ es 0.2 ng%. Sin embargo, recientemente se han obtenido varios datos sobre la posible actividad metabólica y sobre la parte de las hormonas tiroideas asociada con TPAA. No se excluye que TSPA sea un intermediario indispensable en la transferencia de la señal hormonal de la sangre a las células.

TSG tiene un peso molecular de 63,000 daltons y es una glicoproteína sintetizada en el hígado. Su afinidad por T _{4 es} aproximadamente 10 veces mayor que para T ₃. El componente carbohidratado de TSG está representado por ácido siálico y juega un papel esencial en la complejación de hormonas. La producción hepática de TSH es estimulada por los estrógenos y es inhibida por andrógenos y grandes dosis de glucocorticoides. Además, existen anomalías congénitas en la producción de esta proteína, que pueden afectar la concentración total de hormonas tiroideas en el suero sanguíneo.

El peso molecular del TPAA es de 55,000 daltons. En la actualidad, se establece la estructura primaria completa de esta proteína. Su configuración espacial determina la existencia de una molécula de canal que pasa por el centro, en la que se encuentran dos sitios de unión idénticos. La complexión de T ₄ con uno de ellos reduce drásticamente la afinidad del segundo por la hormona. Como TSH, LSPA tiene una afinidad mucho mayor para T ₄, que a T ₃. Es interesante que otras partes de TSPA sean capaces de unir una proteína pequeña (21 000), interactuando específicamente con la vitamina A. La unión de esta proteína estabiliza el complejo TSPA con T ₄. Es importante tener en cuenta que las enfermedades no tiroideas graves, así como el ayuno, se acompañan de una disminución rápida y significativa del nivel de TBA sérico.

La albúmina sérica tiene la afinidad más pequeña de las proteínas listadas para las hormonas tiroideas. Dado que lo normal con la albúmina se asocia con no más del 5% de la cantidad total de hormonas tiroideas presentes en el suero, un cambio en su nivel solo tiene muy poco efecto sobre la concentración de esta última.

Como ya se mencionó, el compuesto de hormonas con proteínas de suero no sólo previene los efectos biológicos de T ₃ y T ₄, pero también ralentiza en gran medida la velocidad de degradación. Hasta el 80% de T _{4 se} metaboliza por monodeiodinación. En el caso del desprendimiento del átomo de yodo en la posición 5 ', se forma T3, que tiene mucha más actividad biológica; con la eliminación de yodo en la posición 5 está formado pT ₃, cuya actividad biológica es extremadamente bajo. La monodeyodación de T ₄ en una u otra posición no es un proceso accidental, sino que está regulado por una serie de factores. Sin embargo, en casos normales, la decepción en ambas posiciones generalmente se produce a una velocidad igual. Pequeñas cantidades de T ₄ se someten a la desaminación y descarboxilación para formar tetrayodtirouksusnoy ácido así como el ácido sulfúrico y el conjugado con ácido glucurónico (en el hígado) conjugados con la excreción posterior en la bilis.

La monodeyodación de T ₄ fuera de la glándula tiroides sirve como la principal fuente de T ₃ en el cuerpo. Este proceso proporciona casi 80% de 20-30 μg de T ₃ formados por día. Por lo tanto la proporción de la secreción de T ₃ por la glándula tiroides no es más de 20% de su requerimiento diario. Formación Vnetireoidnoe Ts de T ₄ catalizada T ₄ 5 'deiodinase. La enzima se localiza en los microsomas celulares y requiere como cofactor los grupos sulfhidrilo reducidos. Se cree que la transformación principal de T ₄ a Tg ocurre en los tejidos del hígado y los riñones. T _{3 es} más débil que T ₄, está ligado a proteínas séricas, por lo que sufre una degradación más rápida. El período de su vida media en la sangre es de aproximadamente 30 horas. Se convierte principalmente en 3,3'-T ₂ y 3,5-T ₂; se forman pequeñas cantidades de ácidos triiodothyroacetic y triiodothyropropionic, así como los conjugados con los ácidos sulfuric y glucuronic. Todos estos compuestos están prácticamente desprovistos de actividad biológica. Las diversas diyodotironinas se convierten luego en monoyodotironinas y finalmente en tironina libre, que se encuentra en la orina.

La concentración de varias yodotironinas en el suero de una persona sana es, μg%: T ₄ - 5-11; ng%: T ₃ - 75-200, tetrayodtirouksusnaya ácido - 100-150, pT ₃ - 20-60, 3,3'-T ₂ - 4-20, 3,5-T ₂ - 2-10, ácido triyodotiroacético - 5-15, 3 ', 5'-T ₂ - 2-10, 3-T, -2.5.