Navirel

El preparado médico Navirel, del grupo farmacológico de fármacos antineoplásicos e inmunomoduladores, es producido por la compañía farmacéutica alemana Medak GmbH. Navirel es un compuesto orgánico de origen vegetal y un alcaloide directo de la vincapervinca. Su nombre internacional es vinorelbina.

Indicaciones Navirel

El medicamento fue desarrollado por médicos y farmacéuticos con un propósito estrictamente específico, por lo tanto, las indicaciones para el uso de Navirel se limitan a:

• Uso del fármaco como terapia única para el último estadio IV de la neoplasia maligna de la glándula mamaria, complicada con metástasis.
• Como segunda etapa de acción sobre las células cancerosas, tras el fracaso de la quimioterapia basada en taxanos o antraciclinas. También en caso de que dicho método, por alguna razón, no sea adecuado para el paciente.
• Cáncer de pulmón de células no pequeñas, forma grave (estadio III, IV de la enfermedad).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Forma de liberación

La principal y única forma de liberación hasta la fecha es una sustancia concentrada que se utiliza según sea necesario para preparar una solución de infusión. El principal principio activo del fármaco es la vinorelbina, que se incluye en su composición en forma de tartrato de vinorelbina. La concentración cuantitativa del principio activo es de 10 mg por mililitro de concentrado. Un compuesto químico auxiliar puede denominarse agua destilada purificada para inyecciones.

Farmacodinámica

La vinorelbina es un fármaco inmunomodulador y antineoplásico, de ahí la farmacodinamia de Navirel. Este fármaco es una sustancia con actividad antitumoral de la familia de los alcaloides de la vincapervinca, pero, a diferencia de otros alcaloides de esta planta, la catarantina residual presente en la vinorelbina sufre una modificación estructural. El principio activo Navirel, a nivel molecular y celular, afecta el frágil equilibrio dinámico de la tubulina en el sistema de microtúbulos celulares.

Navirel no interfiere con el proceso de formación de sustancias de alto peso molecular (polímeros) mediante la adición múltiple de moléculas de compuestos químicos de bajo peso molecular (monómeros), en concreto, la tubulina. El fármaco se une principalmente de forma selectiva a los microtúbulos mitóticos; solo con una alta proporción comienza a afectar a los microtúbulos axónicos. La espiralización de la tubulina se produce en menor medida que con el uso de vincristina en el protocolo de tratamiento. Navirel, en la fase G2-M, bloquea con éxito la división simple de las células patológicamente alteradas, lo que provoca su muerte. Esto ocurre durante el período de reposo celular (interfase) o durante el siguiente ciclo reproductivo (mitosis).

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Farmacocinética

Tras la inyección o infusión intravenosa en bolo, las concentraciones plasmáticas de vinorelbina se caracterizan por una curva de eliminación triexponencial. La fase de eliminación terminal resulta en una semivida bastante larga de más de cuarenta horas. La farmacocinética de Navirel permite un alto aclaramiento total: de 0,97 a 1,26 l/h/kg. El principio activo se distribuye ampliamente en el organismo con un volumen de distribución de 25,4 a 40,1 l/kg. La penetración de la vinorelbina en el tejido pulmonar es significativa, con una relación de concentración tisular a plasmática superior a 300 en un estudio de biopsia quirúrgica. La unión a proteínas plasmáticas es bastante moderada, de tan solo un 13,5% aproximadamente, mientras que la unión a plaquetas es del 78%. Se observó una cinética farmacológica lineal con la administración intravenosa de Navirel en dosis de hasta 45 mg/ ^m².

La vinorelbina se metaboliza principalmente por el citocromo P450 CYP3A4. Se han identificado todos los metabolitos y todos son inactivos, con excepción de la 4-O-desacetilvinorelbina, que es el principal metabolito en sangre.

La excreción renal es muy baja, inferior al 20 % de la cantidad administrada. Se han detectado bajas concentraciones de desacetilvinorelbina en personas con insuficiencia renal, pero Navirel se encuentra principalmente en la orina como compuesto inalterado. La excreción del principio activo se produce principalmente por vía biliar y consiste en metabolitos, principalmente vinorelbina inalterada.

No se ha estudiado el efecto de la disfunción renal sobre la distribución del principio activo, pero debido a la baja excreción renal, no hay razón para reducir la dosis administrada. En pacientes con metástasis hepáticas, solo se observaron cambios en el aclaramiento medio de vinorelbina cuando la afectación hepática superó el 75%.

El fabricante del innovador fármaco realizó estudios en pacientes mayores de 70 años con cáncer de pulmón de células no pequeñas. Estos estudios demostraron que la edad no afecta la farmacocinética de Navirel. Sin embargo, dado que el organismo de un paciente de edad avanzada está muy debilitado por la patología concomitante, el aumento de la dosis de vinorelbina debe realizarse con precaución.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Dosificación y administración

El medicamento antitumoral Navirel se utiliza exclusivamente bajo la supervisión de un oncólogo con experiencia en quimioterapia. La vía de administración y la posología estipulan la administración de vinorelbina por vía intravenosa y únicamente en forma de infusión. La administración intratecal del medicamento está estrictamente contraindicada.

En el cáncer de pulmón de células no pequeñas. En caso de aplicación como tratamiento basado únicamente en el uso de Navirel, la dosis para pacientes adultos se prescribe de 25 a 20 mg por metro cuadrado. El medicamento se administra al paciente una vez por semana.

Si se utiliza una terapia compleja, junto con otros citostáticos, la cantidad exacta de vinorelbina administrada se determina según el protocolo de tratamiento. Navirel se prescribe principalmente en las mismas dosis que en monoterapia (25-30 mg/m² de superficie corporal). El intervalo entre las administraciones del fármaco se ajusta y puede elegirse entre el primer y el quinto día del tratamiento, así como entre el primero y el octavo. Este criterio lo determina el médico tratante. La duración de la quimioterapia suele ser de tres semanas.

En caso de neoplasias malignas de la glándula mamaria, complicadas con metástasis y de prevalencia generalizada, la vinorelbina se administra principalmente en dosis de 25 a 30 mg/m² de superficie corporal una vez por semana.

La dosis única máxima permitida de Navirel es de 35,4 mg/m².

El agente antitumoral debe administrarse al paciente con mucha precaución, mediante infusión en bolo (durante cinco a diez minutos), inmediatamente después de diluirlo en 50 mg/ml de solución de glucosa al 5% o solución de cloruro de sodio al 0,9% en una cantidad de 20 a 50 ml. También mediante penetración intravenosa corta (de veinte a treinta minutos) tras diluirlo en 125 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9% o solución de glucosa al 5% (50 mg/ml). Tras la administración de agentes citostáticos, es imprescindible irrigar la vena con solución de cloruro de sodio al 0,9%.

En pacientes con cáncer de mama con antecedentes de daño hepático patológico moderado (las metástasis ocupan menos del 75 % del volumen hepático), el aclaramiento de vinorelbina no se modifica. Es decir, no existe justificación farmacocinética para reducir la dosis de Navirel en estas pacientes.

En presencia de metástasis extensas en el hígado del paciente (es decir, más del 75 % del volumen del órgano es reemplazado por un tumor maligno), no se ha estudiado el impacto real de una reducción en el volumen de eliminación hepática del fármaco. Por lo tanto, en esta situación, se propuso una reducción empírica de la cantidad de Navirel administrada en un tercio. En este caso, es necesario monitorizar cuidadosamente la toxicidad hematológica.

Si los riñones del paciente están afectados patológicamente, no existe justificación farmacocinética para reducir la cantidad de vinorelbina tomada.

La neutropenia puede limitar o reducir la dosis administrada del fármaco debido a la toxicidad del agente antitumoral. Entre el octavo y el duodécimo día después de usar Navirel, se observa una disminución del nivel de neutrófilos, pero esta es breve y no tiende a acumularse en el organismo.

Si el recuento de neutrófilos es inferior a 2000/mm³ ^o el de plaquetas es inferior a 75 000/mm³ ^, el tratamiento debe retrasarse hasta que se restablezcan sus niveles. Se prevé que la administración del fármaco se retrase durante la primera semana en aproximadamente el 35 % de los tratamientos. La dosis única máxima del fármaco es de 60 mg.

La experiencia clínica no ha revelado diferencias significativas en los resultados ni en las características de las complicaciones en pacientes de edad avanzada, aunque no se puede descartar que algunas presenten mayor sensibilidad y la influencia de patologías concomitantes relacionadas con la edad. La edad no afecta la cinética farmacológica del principio activo Navirel.

Al utilizar medicamentos contra el cáncer, se deben tomar precauciones de seguridad especiales.

Si se pulveriza Navirel a presión, existe el riesgo de irritación grave e incluso ulceración corneal. Es fundamental evitar el contacto del medicamento con los ojos. En caso de contacto con los ojos, enjuáguelos inmediatamente con una solución isotónica de cloruro de sodio o con abundante agua. Tras preparar la solución, limpie cualquier superficie que haya entrado en contacto con el medicamento y lávese las manos y la cara.

La preparación y administración de vinorelbina solo la realiza personal experimentado que pueda trabajar con estas sustancias. Antes del procedimiento, es necesario usar ropa protectora: guantes, gafas y ropa de protección desechables. En caso de derrame de la solución, debe recogerse con cuidado y lavarse bien el lugar. El medicamento no utilizado debe destruirse de acuerdo con las normas de eliminación de compuestos químicos tóxicos.

1. El fármaco antitumoral debe administrarse por vía intravenosa con sumo cuidado. Antes de iniciar la infusión de vinorelbina, es necesario comprobar que la cánula esté correctamente colocada en la vena cubital. La extravasación del fármaco durante la administración intravenosa puede causar irritación local grave. En tal caso, se interrumpe la infusión inmediatamente, se lava la vena afectada con una solución de cloruro de sodio al 0,9 % y se inyecta el fármaco restante en la vena del otro brazo. En caso de extravasación, se pueden administrar glucocorticosteroides por vía intravenosa para reducir el riesgo de flebitis.
2. El tratamiento debe iniciarse determinando los parámetros hematológicos (leucocitos, hemoglobina, granulocitos y plaquetas) antes de cada nueva inyección. Si el recuento de neutrófilos es inferior a 2000/mm³ ^o el de plaquetas es inferior a 75 000/mm³ ^, el tratamiento debe posponerse hasta que se restablezcan sus niveles y se debe monitorizar constantemente el estado del paciente.
3. Si un paciente presenta signos o síntomas que sugieran una infección, se debe realizar una evaluación exhaustiva de inmediato.
4. En presencia de daño hepático significativo, la dosis debe reducirse (pero esto solo debe hacerlo un médico oncólogo): se recomienda precaución y un control cuidadoso y obligatorio de los parámetros hematológicos.
5. En caso de insuficiencia renal, no es necesario ajustar la dosis debido a la baja tasa de excreción renal.
6. Navirel no se administra en combinación con radioterapia si el área de tratamiento incluye el hígado.
7. Los inhibidores o inductores potentes del CYP3A4 deben utilizarse con precaución debido al riesgo de cambios en las concentraciones de vinorelbina.
8. Por regla general, no se recomienda utilizar este medicamento en combinación con vacunas vivas atenuadas.
9. Por regla general, no se recomienda utilizar este medicamento en combinación con itraconazol y fenitoína.
10. La vinorelbina puede tener efectos genotóxicos. Por lo tanto, se recomienda a los hombres que reciben tratamiento que no conciban durante todo el tratamiento, ni durante los seis meses posteriores a su finalización.
11. Para evitar el broncoespasmo, especialmente cuando se usa concomitantemente con mitomicina C, se deben tomar las precauciones adecuadas. Se debe aconsejar a los pacientes tratados ambulatoriamente que contacten con su médico si presentan disnea.
12. Se recomienda medir la dosis del medicamento administrado con especial cuidado si el paciente tiene antecedentes de enfermedad cardíaca isquémica.
13. Dado que el tratamiento con medicamentos contra el cáncer puede provocar infertilidad irreversible, se aconseja a los hombres que quieran experimentar la alegría de la paternidad en el futuro que actúen de manera segura y recurran a la criopreservación de esperma antes de comenzar el tratamiento.
14. Al utilizar Navirel en la terapia médica, existe la posibilidad de su influencia en la calidad de reacción y atención en el caso de trabajar con mecanismos en movimiento y al conducir vehículos.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Uso Navirel durante el embarazo

Hasta la fecha, no existe información sobre el uso de Navirel durante el embarazo ni sobre sus efectos. Estudios realizados en animales han demostrado que la vinorelbina tiene efectos teratogénicos, tanto embrioletales como fetoletales. Se recomienda encarecidamente a las mujeres que eviten la concepción durante el tratamiento con vinorelbina. Durante este periodo, conviene protegerse utilizando anticonceptivos eficaces. No debe abandonarlos durante los tres meses siguientes a la interrupción del tratamiento. Este medicamento no debe prescribirse a mujeres embarazadas. Las únicas excepciones son los casos en que existan indicaciones médicas relacionadas con la necesidad vital de la paciente. Si una mujer se embaraza durante el tratamiento, es fundamental informar a su médico y someterse a pruebas genéticas para detectar el riesgo de alteraciones patológicas en el feto.

El medicamento Navirel puede tener un efecto genotóxico en el organismo del paciente. Por lo tanto, no se recomienda que los hombres tratados con vinorelbina conciban durante todo el tratamiento ni durante los seis meses posteriores a su finalización.

No existe información sobre la absorción del principio activo en la leche materna. Por lo tanto, se debe suspender la lactancia materna antes de administrar el medicamento. Este medicamento no se prescribe a niños.

Contraindicaciones

Cualquier fármaco es un complejo de compuestos químicos capaces de afectar al cuerpo humano, tanto positiva como negativamente. Por lo tanto, antes de incorporarlo al tratamiento, es necesario conocer bien no solo las razones de su uso, sino también las contraindicaciones de Navirel. En nuestro caso, estas son:

• Intolerancia individual del organismo del paciente a la vinorelbina, así como a otros alcaloides de la vincapervinca.
• Nivel bajo de neutrófilos en la sangre del paciente (menos de 2 mil por milímetro cúbico).
• Una enfermedad infecciosa grave, actual o reciente, dentro de las últimas dos semanas.
• El nivel de plaquetas en el plasma está por debajo de 75 mil por milímetro cúbico.
• No debe administrarse en combinación con otras vacunas vivas atenuadas.
• Una forma grave de cambios patológicos en el hígado, no asociada con el desarrollo de neoplasias oncológicas.
• Navirel está contraindicado para su uso en combinación con la vacuna contra la fiebre amarilla.
• No se recomienda incluir el medicamento en el protocolo de tratamiento en pacientes en edad reproductiva si no utilizan una protección anticonceptiva eficaz.
• No está permitido el uso concomitante con itraconazol y fenitoína.

Está estrictamente prohibido administrar el medicamento por vía intratecal (administración del medicamento en el espacio subaracnoideo de la médula espinal y el cerebro o en los ventrículos del cerebro).

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Efectos secundarios Navirel

El agente farmacológico se clasifica como una sustancia química tóxica. Por lo tanto, los efectos secundarios de Navirel son bastante frecuentes en monoterapia y afectan con mayor frecuencia al tracto gastrointestinal y la médula ósea. Es importante tener en cuenta que el uso del principio activo en quimioterapia combinada con otros fármacos antitumorales causa con mayor frecuencia los efectos secundarios que se enumeran a continuación que en el caso de la monoterapia. Al mismo tiempo, la intensidad de sus manifestaciones es mucho mayor. No deben descartarse los efectos secundarios específicos ni la combinación de fármacos del tratamiento.

• Infección secundaria con sobreinfección progresiva: infección fúngica, viral o bacteriana de diversas localizaciones.
• Anemia.
• Con menor frecuencia se puede observar sepsis grave con insuficiencia de órganos internos.
• En casos aislados se diagnostica una septicemia complicada.
• Íleo paralítico. Supresión de la función de la médula ósea, que en la mayoría de los casos resulta en neutropenia (tercer o cuarto grado, con monoterapia).
• Manifestaciones agudas de trombocitopenia.
• Una alergia que se manifiesta como una reacción de la piel: enrojecimiento, picazón y erupciones, así como problemas con el sistema respiratorio.
• Hay casos aislados de edema de Quincke y shock anafiláctico.
• La hiponatremia es un nivel bajo de iones de sodio en la sangre.
• Constipación.
• Disminución de la respuesta de los reflejos tendinosos profundos.
• Trastornos neurológicos.
• Parestesia del tracto gastrointestinal con síntomas sensitivos y motores.
• Debilitamiento de la actividad muscular en los miembros inferiores.
• En casos raros se pueden observar síntomas negativos del sistema cardiovascular: enfermedad cardíaca isquémica, taquicardia, infarto de miocardio, alteraciones del ritmo cardíaco.
• Hipotensión arterial.
• Alteración de la sensibilidad en las extremidades.
• Fallo en la termorregulación de las extremidades.
• Disnea.
• Espasmos del tejido bronquial. Esta reacción puede manifestarse tanto inmediatamente después de la entrada del fármaco en el organismo como después de varias horas.
• Enfermedad pulmonar intersticial.
• Hay casos aislados de insuficiencia respiratoria.
• Disfunción hepática (aumento de los niveles de fosfatasa alcalina, aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa y bilirrubina total).
• Urticaria.
• Lesión eritematosa de la piel localizada en palmas y plantas.
• La mialgia es un síntoma doloroso en el tejido muscular.
• La artralgia es la aparición de dolor en las articulaciones.
• Menos común es el dolor en la zona de la mandíbula.
• Aumento de los niveles de creatinina.
• Disminución del tono general del cuerpo, fatiga rápida.
• Fiebre.
• Enrojecimiento, dolor y flebitis en el lugar de la inyección. Menos frecuentes: celulitis y necrosis tisular alrededor del lugar de la inyección.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Sobredosis

Con todos los medicamentos antitumorales, es necesario extremar las precauciones. Esto también aplica a Navirel. Al administrar una dosis mayor del medicamento, se produce una sobredosis y el cuerpo del paciente puede reaccionar con síntomas patológicos. Estos pueden ser:

• La hipoplasia de la médula ósea es un subdesarrollo del tejido.
• Puede ir acompañada de una infección secundaria: sobreinfección.
• Fiebre.
• Obstrucción intestinal paralítica.

Estos síntomas de sobredosis se tratan con terapia sintomática de apoyo, como transfusiones de sangre o antibióticos de amplio espectro. Actualmente no se conoce un antídoto único.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Interacciones con otras drogas

El fármaco en cuestión se comporta de forma muy similar a todos los fármacos citotóxicos. Dado que se utiliza en la quimioterapia de enfermedades oncológicas, es necesario estudiar con especial atención las interacciones de Navirel con otros fármacos.

El uso de vinorelbina en combinación con cisplatino (una combinación bastante común) no afecta las propiedades farmacocinéticas de ambos fármacos. Sin embargo, la probabilidad de desarrollar granulocitopenia al usar Navirel en combinación con cisplatino es mayor que con la monoterapia con el fármaco en cuestión.

La L-asparaginasa puede reducir el aclaramiento hepático de vinorelbina, aumentando así su toxicidad. Para reducir las manifestaciones de esta interacción, Navirel debe administrarse 12-24 horas antes del uso de L-asparaginasa.

Al prescribir tacrolimus o ciclosporina, debe tenerse en cuenta el riesgo de desarrollar inmunosupresión excesiva con linfoproliferación.
El uso concomitante con alcaloides de la vinca y mitomicina C aumenta el riesgo de desarrollar broncoespasmo y disnea. En casos aislados, especialmente al combinarse con mitomicina, se han observado casos de neumonía intersticial.

Dado que el CYP3A4 participa principalmente en el metabolismo de la vinorelbina, la combinación con inductores (p. ej., rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital) o inhibidores de esta enzima (p. ej., ketoconazol, ritonavir, itraconazol, eritromicina y claritromicina) puede provocar cambios en la cinética farmacológica de la vinorelbina.

No se debe administrar itraconazol concomitantemente con Navirel debido a la posibilidad de neurotoxicidad progresiva.

La vinorelbina es un sustrato de la glicoproteína P, por lo que su administración simultánea con inhibidores (por ejemplo, quinidina, ciclosporina, verapamilo) o inductores de esta proteína transportadora puede afectar la concentración del principio activo del fármaco en cuestión.

Si el paciente está recibiendo tratamiento anticoagulante, es necesario aumentar la frecuencia de monitorización del índice de coagulación (INR), debido a la elevada variabilidad individual del nivel de coagulación a lo largo de la evolución de la enfermedad y a la posibilidad de interacciones entre los anticoagulantes orales y la quimioterapia anticancerígena.

Se cree que Navirel aumenta la unión del metotrexato a las células cuando ambos fármacos se administran simultáneamente. En este caso, para lograr un efecto terapéutico, es necesario reducir la cantidad de metotrexato administrada. Durante el tratamiento con Navirel, no se deben utilizar vacunas contra la fiebre amarilla debido a la alta probabilidad de desarrollar una patología que puede causar la muerte del paciente. No se deben utilizar otras vacunas vivas atenuadas en paralelo (especialmente en pacientes con baja protección inmunitaria debido a una enfermedad preexistente) debido al riesgo potencial de desarrollar una enfermedad sistémica, posiblemente mortal. Se deben utilizar vacunas inactivadas, si existen (por ejemplo, contra la poliomielitis).

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Condiciones de almacenaje

Las condiciones de almacenamiento del medicamento contra el cáncer Navirel requieren una habitación que cumpla ciertos requisitos.

• La temperatura ambiente está comprendida entre dos y ocho grados sobre cero (frigorífico).
• El medicamento no debe congelarse.
• Protección contra la luz y la radiación solar directa.
• El lugar debe ser inaccesible para los niños.

[ 32 ], [ 33 ]

Duracion

El medicamento en cuestión tiene una vida útil de tres años. La fecha de producción y la fecha de caducidad deben estar indicadas en el envase, y es necesario respetarlas cuidadosamente. Si el medicamento no se ha utilizado dentro del plazo recomendado, su uso posterior está estrictamente prohibido.

Tras preparar la solución, se observa la estabilidad fisicoquímica de Navirel durante un día adicional (24 horas) si la temperatura de almacenamiento varía entre dos y ocho grados Celsius. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente después de su dilución. La responsabilidad de los indicadores pertinentes recae en un profesional sanitario especializado.

[ 34 ], [ 35 ]