Terapia antirretrovírica

La decisión de iniciar la terapia antirretroviral debe ser tomada conjuntamente por el médico y el paciente. Antes de prescribir la terapia antirretroviral en cada caso, es necesario realizar un examen clínico y de laboratorio del paciente, determinar las indicaciones clínicas y contraindicaciones, evaluar los parámetros de laboratorio y, teniendo en cuenta los datos obtenidos, desarrollar un régimen de tratamiento adecuado. Es fundamental realizar una preparación psicológica con el paciente para asegurar el estricto cumplimiento del régimen seleccionado.

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Terapia antirretroviral: indicaciones

El tratamiento antirretroviral debe iniciarse con base en los hallazgos de laboratorio, y los cambios en el tratamiento deben basarse en la monitorización de parámetros como el ARN del VIH en plasma (carga viral) y el recuento periférico de linfocitos T CD4+. Estas pruebas son esenciales para evaluar la replicación viral, el estado inmunitario del paciente y el riesgo de progresión de la enfermedad. Inicialmente, la carga viral se determinaba únicamente con fines pronósticos; hoy en día, también sirve como prueba para evaluar la evolución del paciente. Numerosas observaciones indican una mejora en la evolución clínica (reducción de la mortalidad y progresión al sida) con una carga viral reducida.

La Sociedad Internacional del SIDA celebró una reunión especial en Estados Unidos sobre la terapia antirretroviral en adultos, teniendo en cuenta el consenso de diciembre de 1999. Esta reunión, en comparación con las recomendaciones de 1995, proporcionó información más detallada sobre el seguimiento durante el tratamiento, teniendo en cuenta la definición de resistencia.

Además, se tuvo en cuenta la aparición de nuevos fármacos antirretrovirales, en particular efavirenz, abacavir y amprenavir, lo que motivó la revisión de las recomendaciones anteriores. Según las recomendaciones revisadas, la terapia antirretroviral está indicada para pacientes:

• con niveles de ARN del VIH superiores a 30.000 copias/ml,
• Nivel de linfocitos CD4 350/mL,
• El tratamiento también puede recomendarse en pacientes con ARN del VIH de 5.000 a 30.000 copias/ml y niveles de linfocitos CD4 entre 350 y 500 x 10 ⁶ /l,
• La terapia también puede considerarse indicada si los linfocitos CD4 son superiores a 500 x 10'7L y el ARN del VIH es de 5000 a 30000 copias/ml, teniendo en cuenta la posible progresión de la enfermedad en pacientes con alta carga viral.

La terapia antirretroviral debe iniciarse sólo después del tratamiento de infecciones oportunistas graves.

En 2002, la terapia antirretroviral (TAP) se prescribió de forma más estricta a los pacientes con infección por VIH (Directrices de terapia antirretroviral, Sociedad Internacional del SIDA, JAMA, 2002, V. 288). De acuerdo con estas recomendaciones, se recomienda iniciar la TPA en pacientes sin tratamiento previo en los siguientes casos:

• infección sintomática por VIH,
• Infección por VIH asintomática con células CD4 por debajo de 200 por ml de sangre,
• Infección por VIH asintomática con CD4 superior a 200 en casos de descenso rápido o carga viral elevada, superior a 50.000-100.000 copias de ARN/ml.

En este caso, se tienen en cuenta el riesgo de toxicidad individual, las interacciones farmacológicas y su farmacocinética. Se concede gran importancia al interés del paciente en el fármaco y a su capacidad para adherirse al tratamiento.

Las indicaciones para iniciar TAR son la infección aguda por VIH y los estadios III AB y C. Las indicaciones de laboratorio son: disminución de linfocitos CD4 por debajo de 0,3 x 10⁻ con un aumento de la concentración de ARN del VIH en sangre de más de 60 000 cop/ml. Si estos indicadores se detectan por primera vez, para decidir sobre el TAR, son necesarios estudios repetidos a intervalos de al menos 4 semanas. En el estadio 3 A (2B según la clasificación de 1999), se prescribe terapia antirretroviral en forma de monoterapia o diterapia. Se recomienda la terapia antirretroviral para CD4 por debajo de 0,2 x 10⁻ L (por debajo de 200 en ml). En el estadio IV (estadio V según la clasificación de 1999), no se prescribe TAR.

Se recomienda la medición cuantitativa de los niveles plasmáticos de ARN del VIH inmediatamente antes del inicio del tratamiento antirretroviral y después de 4-8 semanas de tratamiento para evaluar la eficacia inicial. La mayoría de los pacientes experimentan una rápida disminución de la carga viral (0,5-0,7 log₂, o aproximadamente de 3 a 5 veces) durante este periodo, hasta que la carga viral se vuelve indetectable (<500 copias de ARN/ml de plasma) después de 12-16 semanas. La velocidad de disminución de la carga viral es individual y depende de numerosos factores, como la carga viral inicial y el número de células CB4H, la presencia de terapia previa (su duración), la presencia de infecciones oportunistas y la adherencia del paciente al régimen elegido.

Las mediciones subsiguientes de la carga viral deben realizarse cada 3-4 meses. Si después de 6 meses de tratamiento la carga viral medida dos veces persiste por encima de 500 copias de ARN/ml de plasma, se debe modificar el tratamiento antirretroviral.

Se han desarrollado métodos más sensibles para determinar la carga viral (hasta 50 copias de ARN/ml). Los datos clínicos confirman que una disminución del nivel de ARN del VIH por debajo de 50 copias/ml se asocia con una supresión viral más completa y prolongada que una disminución del ARN del VIH a 50-500 copias/ml de plasma.

No se recomienda medir la carga viral dentro de las 4 semanas posteriores a la finalización del tratamiento por cualquier infección intercurrente, enfermedad sintomática o después de la inmunización.

Para obtener resultados más confiables, la determinación de la carga viral debe realizarse en las mismas condiciones debido a las diferencias existentes entre las pruebas comerciales.

Terapia antirretroviral de primera línea: el tratamiento debe consistir en una combinación de fármacos con alta actividad antiviral y buena tolerabilidad. El primer régimen debe dejar opciones estratégicas para el futuro, es decir, incluir fármacos con la menor resistencia cruzada posible.

Esquemas recomendados: AZT+3TC+IDV, AZT+3TC+EFV. Nelson recomienda DDKD4T en lugar de AZT+3TC.

Actualmente, se planea una transición a un nuevo concepto de APT, basado en diversos fármacos para crear regímenes de tratamiento más sencillos, incluyendo aquellos que permiten administrar los medicamentos una vez al día. Regímenes recomendados: EFV-DDH3TC, F.FV+D4T+3TC. El uso de regímenes sencillos y eficaces como terapia de primera línea puede prolongar su eficacia, es decir, reducir la necesidad de TARGA de segunda línea.

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Terapia antirretroviral en pacientes con infección por VIH asintomática

Hasta la fecha, hay evidencia convincente de que la terapia antirretroviral es exitosa y está indicada para todos los pacientes con infección por VIH sintomática, independientemente de la carga viral y el recuento de células T CD4+, pero para los individuos con infección por VIH asintomática con recuentos de células T CD4+ > 500/ml, solo podemos hablar del éxito teórico del uso de agentes antirretrovirales debido a la falta de datos sobre observaciones a un plazo suficientemente largo.

Las combinaciones de agentes antirretrovirales utilizadas actualmente tienen un efecto antiviral pronunciado, sin embargo, todos ellos pueden provocar efectos secundarios, complicaciones e interactuar con otros medicamentos, por lo que la decisión de prescribir tratamiento a pacientes con infección por VIH crónica asintomática debe basarse en una comparación de una serie de factores que determinan el riesgo y el beneficio del tratamiento.

Los argumentos serios que influyen en la decisión de iniciar la terapia son: oportunidad real o potencial de lograr la máxima supresión de la replicación viral; preservación de las funciones inmunes; mejoría de la calidad de vida y prolongación de la vida; reducción del riesgo de resistencia a los medicamentos debido a la supresión temprana de la replicación viral; efectos tóxicos mínimos e interacciones medicamentosas.

Los factores negativos para la administración temprana de un tratamiento como la terapia antirretroviral pueden incluir: posibles efectos adversos del medicamento, riesgo potencial de desarrollar resistencia temprana al medicamento, posible limitación de futuras opciones de terapia, etc.

Al decidir sobre la terapia para pacientes asintomáticos, se deben tener en cuenta el deseo del paciente de iniciar la terapia, el grado de inmunodeficiencia existente determinado por el número de células T CD4+, el riesgo de progresión del VIH determinado por el nivel de ARN del VIH en el plasma, el beneficio y el riesgo potenciales de la terapia inicial y la probabilidad de adherencia del paciente al régimen prescrito.

Si se prescribe terapia, es necesario utilizar combinaciones potentes para lograr una reducción de la carga viral a un nivel indetectable. En general, la terapia antirretroviral está indicada para todos los pacientes con un recuento de linfocitos T CD4+ <500/mm³ o una carga viral >10 000 KonHU(bDNA) o >20 000 copias de ARN (RT-PCR) en 1 ml de plasma.

Sin embargo, para los pacientes con infección por VIH asintomática, la terapia antirretroviral tiene actualmente dos enfoques de administración: el primero es un enfoque terapéuticamente más agresivo, cuando la mayoría de los pacientes deben ser tratados en etapas tempranas de la enfermedad, dado que la infección por VIH es casi siempre progresiva; el segundo es un enfoque terapéuticamente más cauteloso, que permite un inicio más tardío de la terapia antirretroviral, teniendo en cuenta el grado de riesgo y beneficio esperados.

El primer enfoque se basa en el principio del inicio temprano del tratamiento, antes de que se desarrolle una inmunosupresión significativa y se alcance una carga viral indetectable. Por lo tanto, todos los pacientes con recuentos de linfocitos T CD4+ inferiores a 500/ml, así como aquellos con recuentos de linfocitos T CD4+ superiores a 500/ml pero una carga viral superior a 10 000 copias (bDNA) o 20 000 copias (RT-PCR) en 1 ml de plasma, deben iniciar el tratamiento antirretroviral. El tratamiento antirretroviral temprano puede ayudar a preservar las células inmunocompetentes y a desarrollar una respuesta inmunitaria adecuada, por lo que se recomienda prescribir tratamiento antirretroviral a todos los pacientes con infección primaria, si es posible.

En un enfoque más conservador, a los pacientes con baja carga viral y bajo riesgo de desarrollar la enfermedad por VIH, con un recuento de linfocitos T CD4+ inferior a 500/ml, no se les prescribe terapia antirretroviral. En estos casos, se continúa con el seguimiento y la observación de los pacientes.

Si se inicia terapia antirretroviral en pacientes que no han tomado previamente medicamentos antirretrovirales, debe comenzar con regímenes que impliquen reducir la carga viral a niveles indetectables.

Con base en la experiencia con agentes antirretrovirales, se recomienda la terapia antirretroviral con dos inhibidores de la RT análogos de nucleósidos y un inhibidor potente de la proteasa (IP). Existen otros regímenes alternativos. Estos incluyen dos IP, como ritonavir y saquinavir (con uno o dos INTI) o nevirapina en lugar de un IP. La terapia dual IP-antirretroviral con ritonavir y saquinavir sin INTI suprime la viremia por debajo del límite de detección y es conveniente para la dosificación dos veces al día; sin embargo, la fiabilidad de esta combinación no está bien establecida, por lo que se recomienda añadir al menos un INTI si se inicia la terapia antirretroviral con dos IP.

La sustitución de un IP por nevirapina o el uso de dos INTI por sí solos no reduce la carga viral por debajo de los umbrales de detección tan bien como dos INTI más un IP, por lo que estas combinaciones deben utilizarse solo cuando no sea posible un tratamiento más riguroso. Sin embargo, algunos expertos están debatiendo la opción de una terapia triple, que incluya un IP o nevirapina, para pacientes que no hayan tomado previamente fármacos antirretrovirales.

Otros regímenes que utilizan dos IP o IP e INNTI como terapia inicial se encuentran actualmente en ensayos clínicos. Estudios clínicos de dos INNTI aprobados, respaldados por mediciones de carga viral, han demostrado un beneficio de la nevirapina sobre la delavirdina.

Cabe señalar que, si bien el 3TS es un potente INTI en combinación con otros INTI, pueden surgir situaciones en las que no se logre la supresión viral completa y se desarrolle rápidamente resistencia viral al 3TS. Por lo tanto, se recomienda el uso óptimo de este fármaco en combinación con tres o más antirretrovirales. Dichos regímenes también deben incluir otros antirretrovirales, como los INNTI nevirapina y delavirdina, a los que se desarrolla rápidamente resistencia.

En los últimos años, se han propuesto nuevas terapias antirretrovirales. Estas incluyen efavirenz (Sustiva), zidovudina y lamivudina (posiblemente Combivir), y otra opción: indinavir, zidovudina y lamivudina, además de efavirenz, d4T y ZTC.

El uso de agentes antirretrovirales como monoterapia no está indicado excepto cuando no exista otra opción o en mujeres embarazadas para la prevención de la infección perinatal.

Al iniciar el tratamiento, todos los fármacos deben tomarse simultáneamente, a dosis completa. Sin embargo, al usar ritonavir, nevirapina y la combinación de ritonavir y saquinavir, se deben ajustar las dosis. Se debe prestar especial atención a las interacciones farmacológicas del IP con otros fármacos.

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Terapia antirretroviral en pacientes con infección avanzada por VIH

La etapa de la infección por VIH en pacientes con infecciones oportunistas, síndrome de desgaste o neoplasias malignas se considera avanzada. Todos los pacientes con infección por VIH avanzada deben recibir terapia antirretroviral, pero se deben tener en cuenta algunas consideraciones especiales. Si un paciente presenta una infección oportunista aguda u otra complicación de la infección por VIH, la decisión de iniciar la terapia debe seleccionar cuidadosamente los regímenes antirretrovirales según la toxicidad farmacológica, la aceptabilidad de la terapia seleccionada, las interacciones farmacológicas y las anomalías de laboratorio. La terapia antirretroviral inicial debe incluir los regímenes más intensivos (dos INTI: un IP). La terapia antirretroviral iniciada no debe interrumpirse durante una infección oportunista aguda o una neoplasia maligna, a menos que esto se deba a toxicidad farmacológica, intolerancia o interacciones farmacológicas.

En pacientes con infección por VIH que progresa a SIDA y que reciben combinaciones complejas de agentes antirretrovirales, es posible que se presenten múltiples interacciones farmacológicas, por lo que la elección debe realizarse considerando todas las interacciones potenciales y la toxicidad cruzada de los fármacos. Por ejemplo, el uso de rifampicina para el tratamiento de formas activas de tuberculosis es problemático en pacientes que reciben inhibidores de la proteasa, que afectan negativamente el metabolismo de la rifampicina, pero que al mismo tiempo son necesarios para la supresión eficaz de la replicación viral en pacientes con infección por VIH avanzada. Por el contrario, la rifampicina reduce las concentraciones sanguíneas de IP, lo que puede hacer que el régimen elegido sea subóptimo. Sin embargo, aunque la rifampicina está contraindicada o no se recomienda para el uso concomitante con todos los inhibidores de la proteasa, su uso en dosis reducidas está en discusión.

Otros factores que complican el curso de la infección avanzada por VIH incluyen el síndrome de desgaste y la anorexia, cuya presencia en un paciente puede perjudicar la absorción de ciertos IP y reducir la efectividad de tratamientos como la terapia antirretroviral.

La supresión de la médula ósea asociada con AZT, así como la neutropenia causada por ddC, d4T y ddl, pueden exacerbar los efectos directos del VIH, lo que puede conducir a una intolerancia al medicamento.

La hepatotoxicidad asociada con algunos IP puede limitar el uso de estos fármacos, particularmente en pacientes con disfunción hepática.

La absorción y la vida media de algunos fármacos pueden verse alteradas por el uso concomitante de agentes antirretrovirales, especialmente IP e INNTI, cuyo metabolismo involucra enzimas del citocromo P450: ritonavir, indipavir, saquinavir, nelfinavir y delavirdina lo inhiben, nevirapina lo induce. Los inhibidores del citocromo P450 tienen el potencial de aumentar las concentraciones de algunos fármacos que tienen vías metabólicas similares. Agregar un inhibidor del citocromo P450 a veces puede mejorar el perfil farmacocinético de agentes seleccionados (p. ej., agregar ritonavir a saquinavir) y su efecto antiviral, pero estas interacciones pueden llevar a consecuencias potencialmente mortales, por lo que los pacientes deben ser informados de todas las posibles consecuencias y la decisión de prescribir tales combinaciones debe ser acordada con el paciente.

La terapia antirretroviral potente suele asociarse con cierto grado de recuperación inmunitaria. En este sentido, los pacientes con infección avanzada por VIH e infecciones oportunistas subclínicas (micobacteriosis atípicas o CMV) pueden desarrollar nuevas respuestas inmunitarias al patógeno y, en consecuencia, nuevos síntomas asociados con cambios en la respuesta inmunitaria o inflamatoria. Estos fenómenos no deben considerarse fracasos de la terapia antirretroviral. En tales casos, es necesario tratar las infecciones oportunistas en paralelo con la terapia antirretroviral y monitorizar simultáneamente la carga viral.

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Terapia antirretroviral para la infección aguda por VIH

Se estima que al menos el 50%, y posiblemente hasta el 90%, de las personas con infección aguda por VIH presentan al menos algunos síntomas del llamado "síndrome retroviral agudo" y, por lo tanto, son candidatas a terapia temprana. Si bien existe evidencia de los efectos del tratamiento a corto plazo sobre la carga viral y el recuento de linfocitos T CD4+, se desconocen los resultados clínicos a largo plazo de la terapia antirretroviral para la infección primaria por VIH. Los ensayos clínicos realizados hasta la fecha se han visto limitados por el pequeño tamaño de las muestras, la corta duración del seguimiento y, a menudo, por regímenes que actualmente se considera que tienen una actividad antiviral subóptima. Sin embargo, estos estudios generalmente respaldan la opinión de que la terapia antirretroviral es necesaria durante la infección aguda por VIH. Los ensayos clínicos en curso están examinando la eficacia clínica a largo plazo de regímenes más potentes.

La justificación teórica de la intervención temprana se argumenta de la siguiente manera:

• es necesario suprimir la “explosión” inicial de la replicación viral y reducir el grado de diseminación del virus en el organismo;
• es necesario reducir la gravedad de la fase aguda de la enfermedad;
• Es posible que la terapia antirretroviral afecte la localización inicial del virus, lo que en última instancia puede reducir la tasa de progresión de la enfermedad;
• Es posible que el tratamiento reduzca la tasa de mutación de los virus al suprimir su replicación.

Muchos expertos coinciden en el tratamiento de la infección aguda por VIH basándose en justificaciones teóricas, datos limitados de ensayos clínicos que lo apoyan y la experiencia de los profesionales clínicos especializados en VIH. Sin embargo, tanto el médico como el paciente deben tener claro que el tratamiento de la infección primaria por VIH se basa en consideraciones teóricas y que los posibles beneficios descritos anteriormente deben sopesarse frente a los posibles riesgos, que incluyen:

• efectos secundarios sobre la calidad de vida asociados a los efectos tóxicos de los medicamentos y a las características de su administración;
• la posibilidad de desarrollar resistencia a los medicamentos si la terapia antirretroviral inicial no suprime eficazmente la replicación viral, lo que limita las opciones de tratamiento futuras;
• la necesidad de realizar un tratamiento de duración indefinida.

Se recomienda el tratamiento antirretroviral para todos los pacientes con evidencia de laboratorio de infección aguda por VIH, que incluye la presencia de ARN del VIH en plasma, determinado mediante una prueba de PCR sensible, o ADNb, en combinación con serología del VIH (anticuerpos del VIH). Si bien el ARN del VIH en plasma es el método diagnóstico preferido, la prueba del antígeno p24 puede ser apropiada si no está disponible.

Una vez que el médico y el paciente hayan decidido iniciar el tratamiento antirretroviral para la infección primaria por VIH, deben procurar suprimir los niveles plasmáticos de ARN del VIH por debajo del umbral de detección. La experiencia actual sugiere que el tratamiento antirretroviral para la infección aguda por VIH debe incluir una combinación de dos INTI y un IP potente. Pueden utilizarse los mismos fármacos que se utilizan para tratar la infección por VIH establecida.

Porque:

• El objetivo final de la terapia es suprimir la replicación viral por debajo del umbral de detección,
• Los beneficios de la terapia se basan principalmente en consideraciones teóricas y
• Dado que aún no se ha demostrado un beneficio clínico a largo plazo, cualquier régimen que no se prevea que produzca la supresión máxima de la replicación viral no es aceptable para personas con infección aguda por VIH. Se necesitan ensayos clínicos adicionales para explorar con mayor profundidad la función de la terapia antirretroviral en la primoinfección.

Los recuentos plasmáticos de ARN del VIH y de células CD4+, así como la monitorización de las toxicidades en la fase aguda de la infección por VIH, deben realizarse según las pautas habituales: al inicio del tratamiento, después de 4 semanas y, posteriormente, cada 3-4 meses. Algunos expertos consideran que no es necesario medir el ARN del VIH en la semana 4 para evaluar la eficacia del tratamiento para la infección aguda, ya que la carga viral puede disminuir (en comparación con el pico) incluso sin tratamiento.

Muchos expertos también creen que, además de los pacientes con infección aguda por VIH, también es necesario el tratamiento para quienes han confirmado una seroconversión en los 6 meses previos. Si bien el brote inicial de viremia en adultos infectados suele resolverse en dos meses, el tratamiento en este momento se justifica por el hecho de que la replicación viral en el tejido linfoide durante los primeros 6 meses tras la infección aún no ha sido suprimida al máximo por el sistema inmunitario.

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Terapia antirretroviral y descansos

En ocasiones, por alguna razón (efectos secundarios insoportables, interacciones farmacológicas, falta de un fármaco, etc.), se interrumpe el tratamiento antirretroviral. No existe información fiable sobre cuántos días, semanas o meses puede suspenderse un fármaco o la combinación completa sin consecuencias. Si es necesario interrumpir el tratamiento antirretroviral durante un periodo prolongado, en teoría es mejor suspender todos los fármacos que continuar con uno o dos. Este enfoque permite minimizar el riesgo de aparición de cepas resistentes del virus.

Autores nacionales también recomiendan una interrupción del tratamiento antiviral. Sin embargo, esta solo es posible si se controlan los niveles de CD4 y la carga viral.

Hay mucha discusión sobre las pausas en el tratamiento. Algunos autores sugieren terapia intermitente, otros consideran aconsejable tomar pausas en el tratamiento. La terapia antirretroviral intermitente se recomienda para aquellos pacientes cuyo ARN del VIH cae por debajo de 500 copias por ml, las pausas se consideran posibles de 3 a 6 meses. Es más prometedor tomar estas pausas para aquellos pacientes cuya carga viral está por debajo de 50 copias por ml y CD4 está por encima de 300 por mm3. Dybul M et al., 2001 recomiendan el siguiente régimen de terapia intermitente: zerit y lamivudina, indinavir durante 7 días, 7 días de pausa y este tratamiento continúa durante un año. Los autores informaron un resultado positivo del uso de este régimen. Según Faussi, 2001, los pacientes con terapia intermitente tuvieron un síndrome de lipodistrofia menos pronunciado y se observó una disminución en los triglicéridos y el colesterol totales.

Posteriormente, Dybul et al. analizaron los resultados del tratamiento de 70 pacientes que recibieron tratamiento durante 8 semanas y 4 semanas sin tratamiento (terapia antirretroviral intermitente). Durante cada retirada del fármaco, el nivel de carga viral aumentó aproximadamente un 20%. El número de células CD4 disminuyó, pero no significativamente. El nivel de lípidos en la sangre también disminuyó. Según las últimas recomendaciones, con una carga viral superior a 30-50 copias de ARN por ml y células CD4 por debajo de 400, se recomienda la terapia antirretroviral durante un tiempo prolongado; sin embargo, las interrupciones son posibles, pero solo en una situación en la que haya una supresión estable de la replicación viral y una mejora significativa en los parámetros inmunológicos. Los pacientes con antecedentes de CD4 por debajo de 200 y que hayan registrado infecciones oportunistas deben recibir terapia farmacológica sistemáticamente sin interrupciones.

Estudios suizo-españoles especiales han demostrado que la terapia antirretroviral intermitente en pacientes con niveles de ARN del VIH inferiores a 400 copias por ml y CD4 superiores a 300 por mm³ ^, que recibieron terapia antirretroviral de gran actividad en cuatro ciclos de 8 semanas de tratamiento con 2 semanas de descanso, fue eficaz. El tratamiento se interrumpió después de 40 semanas y los pacientes no recibieron terapia hasta la semana 52 inclusive. Sin embargo, se prescribió terapia antirretroviral si el nivel plasmático de ARN del VIH superaba las 5000 copias por ml.

Estudios multicéntricos realizados por C. Fagard (2000), Lori et al. (2000-2002) en ciudades de Italia y EE. UU. demostraron la posibilidad y las perspectivas de interrumpir el tratamiento antirretroviral. El uso de un complejo de 3-4 agentes antivirales puede proporcionar un efecto temporal en la TARGA en pacientes con infección crónica por VIH, pero puede ir acompañado de un aumento de rebote de la carga viral y una disminución de los linfocitos CD4. En vista de esto, se propone el uso de fármacos que aumenten la inmunidad celular de los linfocitos T Th1 específicos del VIH y el nivel de interferón gamma durante las interrupciones del tratamiento.

Por lo tanto, la terapia antirretroviral con interrupciones está justificada y es recomendable. Al mismo tiempo, se requieren determinaciones de control de CD4 y carga viral al menos mensualmente o, mejor aún, dos semanas después de suspender la TARGA.

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Modificación de regímenes de terapia antirretroviral ineficaces

La terapia antirretroviral puede ser ineficaz. Esto ocurre debido a diversas circunstancias, como la resistencia viral inicial a uno o más agentes, la absorción o el metabolismo alterados de los fármacos, los efectos adversos de la farmacocinética de los fármacos sobre el nivel de los agentes terapéuticos, etc.

El parámetro principal para evaluar el resultado terapéutico es la carga viral. Las complicaciones clínicas y los cambios en el número de linfocitos T CD4+ pueden complementar la prueba de carga viral para evaluar la respuesta al tratamiento.

En caso de fracaso terapéutico, los criterios para cambiar la terapia antiretroviral son:

• reducción del ARN del VIH en plasma después de 4-8 semanas desde el inicio del tratamiento en menos de 0,5-0,7 log|n;
• incapacidad de reducir la carga viral a un nivel indetectable dentro de los 4 a 6 meses desde el inicio de la terapia;
• reanudación de la detección del virus en plasma después de la supresión inicial a niveles indetectables, lo que confirma el desarrollo de resistencia;
• aumento de tres veces o más en el ARN del VIH en plasma;
• viremia indetectable en pacientes que reciben terapia combinada dual de NRTI (los pacientes que reciben dos NRTI y alcanzan el objetivo de una carga viral indetectable tienen la opción de continuar con ese régimen o cambiar a un régimen de mayor prioridad. La experiencia previa muestra que más pacientes que permanecen con la terapia dual de NRTI eventualmente experimentan falla virológica en comparación con los pacientes que usan regímenes de mayor prioridad);
• disminución persistente en el recuento de células T CD4+ confirmada por al menos dos estudios separados;
• deterioro clínico.

La terapia antirretroviral debe cambiarse en tres categorías de pacientes:

• personas que toman uno o dos INTI con carga viral detectable o indetectable:
• personas que reciben una terapia combinada potente, incluida la IP, con neuremia recurrente después de una supresión inicial a niveles indetectables;
• personas que reciben una terapia combinada potente, incluidos los IA, cuya carga viral nunca ha descendido a niveles indetectables.

El régimen modificado para todos los pacientes debe suprimir la actividad viral tanto como sea posible; sin embargo, para la primera categoría de personas, la elección de nuevas combinaciones es mucho más amplia, ya que no tomaron IP.

Al discutir regímenes alternativos se debe tener en cuenta la fortaleza del régimen de reemplazo, la tolerabilidad del medicamento y la adherencia del paciente al régimen.

Recomendaciones para la modificación de la terapia (Directrices para el tratamiento de la infección por VIH en adultos y adolescentes, Departamento de Salud de EE. UU., mayo de 1999).

Las recomendaciones para los cambios de terapia varían según las indicaciones. Si se ha logrado la reducción deseada de la carga viral, pero el paciente desarrolla toxicidad o intolerancia, el fármaco causante debe reemplazarse por otro de la misma clase con un perfil de toxicidad y tolerabilidad diferente. En el Séptimo Simposio Europeo sobre Terapia del VIH "Por la Vida", Budapest, del 1 al 3 de febrero de 2002, se abordaron los siguientes temas relevantes en la terapia del VIH: qué hacer tras el primer fracaso, cómo elegir la terapia de segunda línea y cómo encontrar un régimen que pueda suprimir el ARN del VIH a <50 copias tanto como sea posible. En este caso, se recomienda:

• Análisis de la historia clínica: selección del medicamento antirretroviral según la opinión de expertos y consideraciones del estándar de atención.
• Análisis de resistencia: genotípica y/o fenotípica, resistencia cruzada.
• Evaluación cuidadosa de la tolerabilidad/toxicidad.
• Al determinar las concentraciones de medicamentos en el organismo, se debe tener en cuenta lo siguiente:
  • adherencia al tratamiento;
  • interacciones medicamentosas - IP, en combinación con su potenciación con ritonavir, teniendo en cuenta la toxicidad y, en particular, la hipertoxicidad mitocondrial;
  • Monitoreo de concentraciones de medicamentos;
  • farmacocinética de fármacos.

Si se ha logrado la reducción deseada de la carga viral, pero el paciente ha estado recibiendo un régimen no prioritario (dos INTI o monoterapia), la terapia iniciada puede continuar bajo una monitorización cuidadosa del nivel de carga viral, o bien, se puede añadir otro fármaco al régimen actual según los regímenes terapéuticos intensivos. La mayoría de los expertos cree que el uso de regímenes no intensivos fracasa y recomienda regímenes prioritarios. Existe evidencia que confirma el fracaso de regímenes terapéuticamente potentes, incluidos los IP, debido al desarrollo de cepas de VIH con resistencia cruzada, especialmente si la replicación viral no se ha suprimido por completo. Dichos fenómenos son más característicos de la clase de IP. Es obvio que las cepas virales que se han vuelto resistentes a uno de los IP se vuelven menos sensibles a la mayoría o a todos los IP. Por lo tanto, el éxito de una combinación de IP + dos INNTI puede ser limitado, incluso si todos los componentes difieren del régimen anterior, en cuyo caso es posible un cambio a dos IP. Las posibles combinaciones de dos IP están actualmente en estudio activo.

El cambio de régimen debido a un fracaso terapéutico idealmente debería implicar la sustitución de todos los componentes con fármacos no utilizados previamente por el paciente. Normalmente, se utilizan dos nuevos INTI y un nuevo IP, dos IP con uno o dos nuevos INTI, o un IP en combinación con un INNTI. Pueden requerirse ajustes de dosis debido a interacciones farmacológicas cuando se utilizan inhibidores de la proteasa o IP + INNTI.

Se han fundamentado diferentes regímenes de terapia antiviral. La terapia antirretroviral (monoterapia con fármacos nacionales): timazida 0,2 x 3 veces, fosfazida 0,4 x 3 veces al día, se recomienda en las etapas iniciales de la infección por VIH con un recuento de CD4 inferior a 500 o con una carga viral de 20 000 a 100 000 copias de ARN del VIH. La terapia biantirretroviral con inhibidores de la transcriptasa inversa está indicada ante la presencia de manifestaciones clínicas y la ineficacia de la monoterapia, teniendo en cuenta el recuento de CD4 y la carga viral. Sin embargo, los autores consideran posible prescribir terapia combinada solo según indicaciones clínicas en ausencia de datos de laboratorio.

El científico líder en este tema, B. Gazzard (1999), presenta un panorama pesimista sobre el futuro del tratamiento de la infección por VIH. La terapia antirretroviral de alta actividad estándar, que incluye dos INTI en combinación con inhibidores de la proteasa o INNTI, reduce la carga viral a un nivel indetectable con los métodos más sensibles. Esta terapia antirretroviral es el estándar para el tratamiento de pacientes que no han recibido previamente terapia antirretroviral.

Sin embargo, en primer lugar, los estudios clínicos a largo plazo de tres años ponen en duda la eficacia del tratamiento. En segundo lugar, el coste de la terapia combinada durante un año es bastante elevado. En tercer lugar, los estudios que incluyen la conveniencia, la toxicidad, las interacciones farmacológicas, la resistencia y la falta de efecto requieren nuevas ideas para la terapia antirretroviral.

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Cumplimiento del régimen de tratamiento del VIH

La terapia antirretroviral de alta actividad exige la adherencia al régimen terapéutico para obtener buenos resultados. La consecuencia de no seguir el régimen terapéutico prescrito es el riesgo de que el fármaco no surta efecto. El principal peligro es que una dosis insuficiente de un fármaco antirretroviral debido a la falta de adherencia al régimen terapéutico puede provocar un aumento de la cantidad de ADN en el plasma, el desarrollo de resistencia a los fármacos y consecuencias negativas en términos de progresión de la enfermedad y muerte. Los factores que influyen en la precisión de la toma de fármacos por parte del paciente son:

• Etapa de la enfermedad, el paciente debe ser consciente del peligro que representa la enfermedad y creer que el cumplimiento del régimen de tratamiento reducirá este peligro;
• el régimen de tratamiento debe implicar que el paciente comprende la complejidad, duración, seguridad y coste del régimen de tratamiento que se le propone;
• La relación entre el paciente y el profesional de la salud, el médico debe supervisar la necesidad de adherirse consistentemente al tratamiento prescrito en vista del beneficio para el paciente y la evolución de la enfermedad.

La terapia antirretroviral inicial debe seleccionarse cuidadosamente, teniendo en cuenta los deseos y el estilo de vida del paciente. La participación de un farmacólogo que conozca las características farmacológicas detalladas del fármaco es fundamental. El farmacéutico debe hablar con el paciente sobre la cantidad de comprimidos que debe tomar al día, la posibilidad de elegir opciones de tratamiento convenientes, la necesidad de respetar los intervalos entre dosis, los requisitos y las restricciones dietéticas. Es especialmente importante considerar las reacciones adversas, así como la posibilidad de interacciones medicamentosas (véanse los apéndices). También es necesario considerar las limitaciones de las condiciones de almacenamiento de los fármacos. Algunos fármacos se almacenan en condiciones especiales, lo cual debe tenerse en cuenta para quienes consumen medicamentos fuera de casa. Algunos pacientes tienen dificultad para tragar, por lo que se deben seleccionar fármacos en formato líquido.

Uno de los aspectos más importantes es la alianza entre el paciente y el profesional sanitario, basada en el respeto mutuo y el intercambio honesto de información (comprensión - "cumplimiento"). Para mejorar la adherencia al tratamiento, es necesario considerar las necesidades individuales de cada paciente, explicar las instrucciones prescritas y recordarle el cumplimiento del régimen y la pauta de tratamiento. Es recomendable comprobar qué ha recordado el paciente después de cada consulta. Durante las visitas posteriores, es recomendable mantener un contacto cercano con el paciente y la posibilidad de visitarlo o llamarlo para aclarar cualquier dificultad con la toma de medicamentos y la adherencia al tratamiento. Es fundamental seguir la regla de administrar el mejor medicamento para cada paciente, teniendo en cuenta su estilo de vida. Un farmacéutico, al hablar con el paciente sobre todos los aspectos relacionados con la medicación que toma, puede desempeñar un papel importante y ayudar a la persona con VIH a lograr el mejor resultado del tratamiento.

Razones de la baja adherencia a la APT:

• el problema de la idoneidad psicológica del paciente (depresión, drogadicción, efectos secundarios psicotrópicos de los medicamentos),
• una cantidad significativa de comprimidos para tomar diariamente (a veces unos 40),
• múltiples dosis de medicamentos al día,
• Condiciones difíciles para tomar medicamentos asociados con:
  • hora del día,
  • la presencia, naturaleza y momento de la ingesta de alimentos,
  • tomando otros medicamentos,
  • las particularidades de la administración (por ejemplo, el indinavir debe tomarse con al menos 1,5 litros de líquido, lo que, con 3 dosis, supone 4,5 litros al día),
  • gran tamaño de comprimidos y cápsulas,
  • el sabor desagradable de los medicamentos (el ritonavir, por ejemplo, sabe a una mezcla de alcohol y aceite de ricino),
  • reacciones adversas graves (especialmente del sistema nervioso central, levodistrofia, hiperglucemia, acidosis láctica, hiperlipidemia, hemorragias, osteoporosis, erupción cutánea, etc.),
  • consumo continuado de drogas.

La baja adherencia al tratamiento conduce a:

• un aumento de la carga viral, un deterioro de la condición y un aumento de la mortalidad,
• desarrollo de resistencia,
• una fuerte disminución de su eficacia.

La adherencia insuficiente al tratamiento es la principal causa de la disminución de la eficacia del TAR. Las razones más comunes de la baja adherencia son: pacientes muy ocupados u olvidadizos (52%), estar fuera de casa (46%), cambios en el estilo de vida (45%), depresión (27%), falta de medicación (20%), etc. Es decir, la prevalencia de incumplimiento del régimen de tratamiento prescrito oscila entre el 23% y el 50%. Una forma efectiva de mejorar la adherencia es utilizar regímenes farmacológicos más sencillos, preferiblemente con una administración diaria, por ejemplo, ddl (videx) 400 mg, lamivudina (epivir) 300 mg, zerit (estavudina) 1,0 al día, etc.

El régimen de una dosis diaria, como demostró N. Nelson (2002), es eficaz y bien tolerado. Reducir el número de comprimidos facilita la administración, mejora la adherencia y, por lo tanto, tiene potencial de éxito terapéutico.

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Terapia antirretroviral: efectos secundarios

Según la clasificación (Directrices antirretrovirales, 2002) se distinguen los efectos secundarios específicos de cada clase (característicos de una clase de medicamentos) y aquellos característicos de medicamentos específicos dentro de una clase.

Efectos secundarios específicos de la clase de los INTI: hiperlactatemia con posible esteatosis hepática, en casos raros, lipodistrofia (Lenzon, 1997).

Los efectos secundarios específicos de cada clase de inhibidores de la proteasa (IP) incluyen trastornos gastrointestinales, hiperlipidemia, lipodistrofia y disminución de la sensibilidad de los tejidos periféricos a la insulina. Los trastornos metabólicos causados por los IP se correlacionan con la duración de su uso. Los trastornos del metabolismo lipídico pueden ser un factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares.

Enfoques para reducir los efectos secundarios de la APT: selección de combinaciones de medicamentos con efectos secundarios mínimos, optimización de las dosis de los medicamentos (uso de monitorización), posibilidad de una interrupción del tratamiento, inicio tardío de la terapia o administración alternada de diferentes regímenes, uso de medicamentos nuevos menos tóxicos o formas de dosificación menos tóxicas.

El uso de inhibidores de la proteasa ha provocado el desarrollo del síndrome de lipodistrofia, que se caracteriza por una redistribución de los depósitos de grasa: pérdida de tejido adiposo facial y acúmulo de grasa en abdomen y cuello (joroba de búfalo) con aumento de tamaño de las mamas, así como diabetes y riesgo de enfermedades cardiovasculares. Los inhibidores de la transcriptasa inversa tienen una menor participación en este síndrome. El autor describe este síndrome teniendo en cuenta otros datos de la literatura. Trastornos físicos y metabólicos en el síndrome de lipodistrofia.

A. Uno o más de los siguientes síntomas al tomar inhibidores de la proteasa.

1. Reducción o pérdida de grasa en la cara, brazos, piernas.
2. Acumulación de grasa en el abdomen, la nuca (“joroba de búfalo”) y el pecho en las mujeres.
3. Piel y labios secos.

B. Trastornos metabólicos

La hiperlipidemia es un efecto específico de los IP. La duración del tratamiento con IP es un factor de riesgo significativo para el desarrollo de trastornos metabólicos. La hipercolesterolemia se desarrolla en el 26% de los pacientes que tomaron IP durante un año, en el 51% después de dos años y en el 83% después de tres años. La lipodistrofia se desarrolla en más del 60% de los pacientes que tomaron IP (Saag M., 2002). Estos pacientes tienen un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares. Los síntomas no justifican la interrupción de los inhibidores de la proteasa. Es necesario decidir si se debe cambiar a naefavirenz o prescribir el inhibidor de la proteasa atazanavir, que no causa lipopolidistrofia e incluso puede corregir el síndrome.

Medicamentos para el tratamiento de la dislipidemia:

• Estatinas: suprimen la síntesis de colesterol.

Fibratos: estimulan la actividad de la LP-lipasa. Resinas adsorbentes de bilis: aumentan la eliminación de colesterol y lípidos del organismo.

Lipostat (pravastatina sódica). Cada comprimido contiene 10 o 20 mg de pravastatina sódica. Excipientes: lactosa, povidona, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica y estearato de magnesio.

Lipostat pertenece a la clase de inhibidores de la HMG-CoA reductasa, nuevos agentes hipolipidémicos que reducen la biosíntesis del colesterol. Estos agentes son inhibidores competitivos de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, enzima que cataliza la etapa inicial de la biosíntesis del colesterol, concretamente la conversión de HMG-CoAM en mevalonato, lo cual determina la velocidad del proceso en su conjunto.

El tratamiento con Lipostat debe considerarse como un componente de la intervención para abordar múltiples factores de riesgo en individuos con mayor riesgo de enfermedad vascular aterosclerótica debido a la hipercolesterolemia.

Lipostat debe utilizarse además de una dieta restringida en grasas saturadas y colesterol en los casos en que la respuesta a la dieta y otros tratamientos no farmacológicos sea insuficiente.

Método de administración y dosificación. Antes de iniciar el tratamiento con Lipostat, se debe prescribir al paciente una dieta estándar para reducir el colesterol. Durante el tratamiento, el paciente debe continuar con esta dieta. La dosis recomendada de Lipostat es de 10 a 40 mg, una vez al día antes de acostarse. La dosis inicial habitual es de 10 a 20 mg. Si la concentración sérica de colesterol es significativamente elevada (por ejemplo, si el colesterol total supera los 300 mg/dl), la dosis inicial puede aumentarse a 40 mg al día. Lipostat puede tomarse independientemente de las comidas, y la dosis diaria puede dividirse en varias tomas. Dado que el efecto máximo de la dosis prescrita se manifiesta en cuatro semanas, se deben controlar regularmente los niveles de lípidos durante este período y ajustar la dosis según corresponda, teniendo en cuenta la respuesta del paciente al fármaco y las pautas de tratamiento establecidas.

Las complicaciones graves incluyen osteopenia, osteoporosis y osteoneurosis. Se recomienda a los pacientes con dolor óseo o articular someterse a radiografías. El tratamiento se realiza con preparados de calcio y fósforo y vitaminas. El tratamiento quirúrgico está indicado para la osteonecrosis y las fracturas patológicas.

Directrices para el uso integrado de medicamentos

1. Espere desviaciones del régimen de tratamiento. Asuma siempre que no se seguirá el régimen de tratamiento.
2. Considere el tratamiento desde la perspectiva del paciente. Los profesionales de la salud deben comprender la situación de cada paciente. El médico debe conocer las expectativas, objetivos, sentimientos y opiniones del paciente respecto a la enfermedad y el tratamiento.
3. Fomentar una colaboración entre el paciente y el médico. La responsabilidad de las decisiones debe ser compartida equitativamente entre ambos. Esto significa que el paciente debe recibir información accesible y comprensible para poder tomar decisiones adecuadas sobre la terapia.
4. Adopte una postura orientada al paciente. La satisfacción del paciente es el criterio principal. Las preguntas, deseos y sentimientos del paciente deben ser el punto de partida de la terapia. Cualquier desviación debe ser discutida.
5. Individualizar el tratamiento. Todos los aspectos de la terapia y todas las ayudas necesarias deben discutirse individualmente. Se deben evitar las soluciones universales.
6. Involucre a la familia en el trabajo conjunto. La familia y los amigos cercanos deben participar en el proceso de tratamiento para brindar apoyo. Se debe ayudar al paciente a no abandonar su entorno social mientras lucha contra la enfermedad.
7. Garantizar la duración y la disponibilidad. El paciente debe tener plena certeza de la duración y la disponibilidad de la terapia.
8. Considere los servicios de otros profesionales sociosanitarios. Un médico solo puede brindar una parte de la ayuda profesional para combatir la enfermedad. Es necesario involucrar a otros especialistas.
9. Repítalo todo. Es necesario esforzarse continuamente por lograr la colaboración en la relación terapéutica durante todo el tratamiento.
10. No te rindas. El tema del cumplimiento es extremadamente complejo y multifacético. La actitud ante la enfermedad y la muerte es fundamental en la vida, especialmente en la relación médico-paciente. Solo mediante una colaboración estrecha y constante, médico y paciente pueden alcanzar el éxito.

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