Trasplante de células madre hematopoyéticas: procedimiento, pronóstico

El trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) es una tecnología en rápido desarrollo que tiene el potencial de curar enfermedades malignas de la sangre (leucemia, linfoma, mieloma) y otras enfermedades hematológicas (p. ej., inmunodeficiencia primaria, anemia aplásica, mielodisplasia). El trasplante de células madre hematopoyéticas puede ser autólogo o alogénico; se pueden utilizar células madre aisladas de sangre periférica o de cordón umbilical. La sangre periférica se utiliza con mayor frecuencia como fuente de CMH que la médula ósea, especialmente en el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas. Dado que las células madre son más fáciles de aislar de la sangre periférica, el número de neutrófilos y plaquetas se restaura más rápidamente. El TCMH de sangre de cordón umbilical está aprobado solo para niños, ya que el número de CMH es pequeño.

No existen contraindicaciones para el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas. Las contraindicaciones para el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas para el receptor incluyen enfermedades graves o una condición que no permita el acondicionamiento preoperatorio (fármacos químicos y radioterapia dirigidos a la supresión completa de la hematopoyesis propia y la función del sistema inmunitario). El donante ideal es un hermano con HLA idéntico, cuya probabilidad es del 25% de los hermanos y hermanas del receptor. El trasplante de células madre hematopoyéticas de donantes no emparentados con HLA completamente idéntico ofrece resultados similares en términos de eficiencia. La probabilidad de identidad HLA de dos individuos seleccionados al azar varía entre 1:1.000.000 y 3.000.000 (dependiendo de la etnia del receptor). La solución a este problema es crear registros internacionales multimillonarios de donantes voluntarios no emparentados. En 2009, había aproximadamente 15.000.000 de donantes voluntarios no emparentados registrados en todo el mundo que estaban listos para donar TPH. El uso de TPH emparentados con incompatibilidad HLA no presenta ventajas significativas sobre los no emparentados con un nivel de incompatibilidad similar. La tecnología de trasplante de células madre hematopoyéticas aisladas de sangre de cordón umbilical se utiliza eficazmente en oncohematología pediátrica.

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Procedimiento de trasplante de células madre hematopoyéticas

Para aislar células madre de médula ósea, se aspiran de 700 a 1500 ml (máximo 15 ml/kg) de médula ósea de la cresta ilíaca posterior del donante bajo anestesia local o general. Para aislar células madre de sangre periférica, se inyectan al donante factores de crecimiento recombinantes (factor estimulante de colonias de granulocitos o factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos) para estimular la proliferación y movilización de células madre. Posteriormente, se realiza una flebotomía estándar al cabo de 4 a 6 días. A continuación, se realiza una clasificación celular por fluorescencia para identificar y aislar las células madre.

Las células madre se infunden durante 1 a 2 horas a través de un catéter venoso central de gran calibre. En el trasplante de células madre hematopoyéticas para neoplasias hematopoyéticas, el receptor recibe fármacos inmunosupresores [p. ej., ciclofosfamida 60 mg/(kg x día) por vía intravenosa durante 2 días con irradiación corporal total, busulfán 1 mg/kg por vía oral 4 veces al día durante 4 días y ciclofosfamida sin irradiación corporal total] para inducir la remisión y suprimir el sistema inmunitario para prevenir el rechazo del injerto. Se utilizan regímenes similares en el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, incluso cuando no están indicados para la neoplasia, para reducir la incidencia de rechazo y recaída; dicho régimen no está indicado en el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas. Los regímenes inmunosupresores no mieloablativos pueden reducir el riesgo de morbilidad y mortalidad y son útiles en pacientes mayores, aquellos con comorbilidades y aquellos susceptibles a los efectos de injerto contra tumor (por ejemplo, mieloma múltiple).

Tras el trasplante, el receptor recibe factores estimulantes de colonias para reducir la duración de la leucopenia postrasplante, un tratamiento profiláctico con fármacos para proteger contra infecciones y, en el caso del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, un tratamiento profiláctico con inmunosupresores durante un máximo de 6 meses (normalmente metotrexato y ciclosporina) para prevenir la reacción de los linfocitos T del donante a las moléculas del MHC del receptor (enfermedad de injerto contra huésped o EICH). Normalmente se suspenden los antibióticos de amplio espectro a menos que el paciente presente fiebre. El injerto suele producirse entre 10 y 20 días después del trasplante de células madre hematopoyéticas (antes en el caso del trasplante de células madre de sangre periférica) y se determina mediante un recuento absoluto de neutrófilos superior a 500 x 10 ⁶ /l.

Las complicaciones tempranas graves (<100 días) incluyen la falta de injerto, el rechazo y la EICH aguda. La falta de injerto y el rechazo ocurren en <5% de los pacientes y se caracterizan por pancitopenia persistente o una disminución irreversible del recuento de células sanguíneas. El tratamiento consiste en glucocorticoides durante varias semanas.

La EICH aguda se presenta en receptores de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, en el 40% de los pacientes que reciben células de hermanos incompatibles y en el 80% de los pacientes que reciben células de donantes no emparentados. Se caracteriza por fiebre, exantema, hepatitis con hiperbilirrubinemia, vómitos, diarrea, dolor abdominal (con posible desarrollo de obstrucción intestinal) y pérdida de peso. Los factores de riesgo incluyen incompatibilidad de HLA y de género; donante no emparentado; edad avanzada del receptor, del donante o de ambos; sensibilización previa del donante; y profilaxis inadecuada para la EICH. El diagnóstico es evidente a partir de la anamnesis y la exploración física; el tratamiento consiste en metilprednisolona, 2 mg/kg por vía intravenosa una vez al día, que se aumenta a 10 mg/kg si no hay mejoría en 5 días.

Las complicaciones tardías graves incluyen la EICH crónica y la recaída de la enfermedad. La EICH crónica puede ocurrir de manera independiente, desarrollarse a partir de una EICH aguda o aparecer después de la resolución de una EICH aguda. La EICH crónica generalmente comienza de 4 a 7 meses después del trasplante de células madre hematopoyéticas (el período puede variar de 2 meses a 2 años). La EICH crónica se observa en receptores de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, en el 35-50% de los receptores que recibieron células de hermanos compatibles con HLA, el 60-70% de donantes no relacionados. La enfermedad afecta principalmente a la piel (p. ej., erupción liquenoide, esclerodermia) y a las membranas mucosas (p. ej., queratoconjuntivitis seca, periodontitis, reacciones liquenoides orogenitales), así como al tracto gastrointestinal y al hígado. La característica principal es la inmunodeficiencia; también puede desarrollarse bronquiolitis obliterante similar a la observada en el trasplante de pulmón. En última instancia, del 20 al 40% de los pacientes mueren de EICH; La mortalidad es mayor en las reacciones más graves. El tratamiento es opcional en la enfermedad mucocutánea; en afecciones más graves, el tratamiento es similar al de la EICH aguda. Mediante anticuerpos monoclonales o separación mecánica, la depleción de células T en el injerto alogénico del donante reduce la incidencia y la gravedad de la EICH, pero también reduce el efecto injerto contra tumor, lo que puede aumentar la proliferación celular, mejorar el injerto y reducir la tasa de recaídas. Las tasas de recaída son más altas con las CMH alogénicas por este motivo y porque las células tumorales circulantes pueden trasplantarse. Las células tumorales aisladas antes del trasplante autólogo se están estudiando ex vivo.

En pacientes sin EICH crónica, todos los inmunosupresores pueden suspenderse 6 meses después del trasplante de células madre hematopoyéticas; por lo tanto, las complicaciones tardías son raras en este grupo de pacientes.

Pronóstico del trasplante de células madre hematopoyéticas

El pronóstico varía según la indicación y el procedimiento realizado. En general, la enfermedad recae en el 40% al 75% de los receptores de trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas y en el 10% al 40% de los receptores de trasplante alogénico. Las tasas de éxito (médula ósea libre de células malignas) son del 30% al 40% en pacientes con linfoma sensible a la quimioterapia en recaída y del 20% al 50% en pacientes con leucemia aguda en remisión; en comparación con la quimioterapia sola, el trasplante de células madre hematopoyéticas mejora la supervivencia en pacientes con mieloma múltiple. Las tasas de éxito son menores en pacientes con enfermedad más avanzada o con cánceres sólidos reactivos (p. ej., cáncer de mama, tumores de células germinales). Las tasas de recurrencia se reducen en pacientes con EICH, pero la mortalidad general aumenta si la EICH es grave. La terapia farmacológica intensiva, la profilaxis eficaz de la EICH, el tratamiento basado en ciclosporina y buenos cuidados de apoyo (por ejemplo, antibióticos, profilaxis del virus del herpes simple y del citomegalovirus) aumentan la supervivencia a largo plazo después del trasplante de células madre hematopoyéticas sin recaídas.