Trastornos del metabolismo metabólico

Un número de defectos en el metabolismo de metionina conduce a la acumulación de homocisteína (y su dímero, homocistina), con efectos negativos, incluyendo una tendencia a la trombosis, la dislocación de la lente y los trastornos del sistema nervioso, y el esqueleto.

La homocisteína es un metabolito intermedio de metionina; es remetilado para formar metionina, o se combina con serina en una cascada de reacciones de transulfuración, formando cistationina y luego cisteína. La cisteína se metaboliza a sulfito, taurina y glutatión. Diversos defectos de remetilación o transulfuración pueden conducir a la acumulación de homocisteína, que conduce a la enfermedad.

El primer paso en el metabolismo de la metionina es su conversión en adenosilmetionina; para esto, se requiere una enzima enzima metionina oxidasa. La deficiencia de esta enzima conduce a un aumento en el nivel de metionina, que no es clínicamente significativo, excepto que conduce a resultados falsos positivos en la detección de homocistinuria en recién nacidos.

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Homocistinuria clásica

Homocistinuria: esta enfermedad es consecuencia de una deficiencia de cistationina-beta-sintetasa, que cataliza la formación de cistatión a partir de homocisteína y serina, y se hereda por tipo autosómico recesivo. La homocisteína se acumula y se dimeriza, formando un disulfuro de homocisteína, que se excreta en la orina. Como la remetilación no se interrumpe, parte de la homocisteína adicional se convierte en metionina, que se acumula en la sangre. El exceso de homocisteína predispone a la trombosis y tiene un efecto negativo sobre el tejido conectivo (probablemente actúa sobre la fibrilina), especialmente los ojos y el esqueleto; El efecto negativo sobre el sistema nervioso puede ser una consecuencia de la trombosis y la exposición directa.

La tromboembolia arterial y venosa puede desarrollarse a cualquier edad. Muchos tienen ectopia de la lente (subluxación de la lente), retraso mental y osteoporosis. Los pacientes pueden tener un fenotipo de tipo marfan, aunque generalmente no son altos.

El diagnóstico se basa en la detección neonatal de niveles elevados de metionina en suero; confirma el diagnóstico de un nivel elevado de homocisteína en el plasma. Además, se usa el uso de enzimas en fibroblastos de la piel. El tratamiento incluye una dieta con un bajo contenido de metionina en combinación con altas dosis de piridoxina (cofactor de la cistetión sintetasa) de 100 a 500 mg por vía oral una vez al día. Dado que aproximadamente la mitad de los pacientes tiene un efecto sobre la designación de altas dosis de piridoxina, algunos médicos no limitan la ingesta de metionina en dichos pacientes. La betaína (trimetilglicina), que mejora la remetilación, también puede ayudar a reducir los niveles de homocisteína; La dosis es de 100-120 mg / kg por vía oral dos veces al día. También se prescribe ácido fólico 500-1000 mcg una vez al día. En un comienzo temprano del tratamiento, el desarrollo intelectual es normal o casi normal.

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Otras formas de homocistinuria

Varios defectos en el proceso de remembranza pueden conducir a la homocistinuria. Los defectos incluyen una falta de metionina sintasa (MS) y la reductasa MS (MCP), ingesta insuficiente de metilcobalamina y adenosil cobalamina y la deficiencia de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR, que es necesario para la formación 5metilentetragidrofolata requerido para la acción de la sintasa de metionina). Dado que el aumento de la metionina en estas formas de homocistinuria no está marcado, que no pueden ser detectados en el cribado neonatal.

Los síntomas son similares a las manifestaciones de otras formas de homocistinuria. Además, la deficiencia de MS y MSR se acompaña de trastornos neurológicos y anemia megaloblástica. Las manifestaciones clínicas del déficit de MTHFR varían, incluyendo retraso mental, psicosis, debilidad, ataxia y espasticidad.

El diagnóstico de deficiencia de MS y MCP es sugerido por la presencia de homocistinuria y anemia megaloblástica y confirmada por pruebas de ADN. En presencia de defectos de cobalamina, se observan anemia interregional y acidemia metilmalónica. La deficiencia de MTHFR se diagnostica mediante pruebas de ADN.

Llevar a la terapia de sustitución hidroxocobalamina 1 mg IM una vez al día (en pacientes con MS defecto, MCP y cobalamina) y ácido fólico en dosis como en la homocistinuria clásica.

Cistatinionuria

Esta enfermedad es causada por una deficiencia de cistationasas, que convierte la cistationina en cistina. La acumulación de cistationina conduce a una mayor excreción de la misma con la orina, pero no hay manifestaciones clínicas.

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Deficiencia de sulfito oxidasa

Sulfito oxidasa convierte sulfito en sulfato en la última etapa de degradación de cisteína y metionina; esto requiere la presencia de cofactor - molibdeno. La deficiencia tanto de la enzima como del cofactor causa manifestaciones clínicas similares; el tipo de herencia en ambas variantes es autosómico recesivo. En las formas más graves, las manifestaciones clínicas se desarrollan durante el período neonatal e incluyen convulsiones, hipotensión y mioclono, que progresan hasta la muerte temprana del niño. Los pacientes con formas más livianas pueden desarrollar manifestaciones clínicas similares a la parálisis cerebral infantil, y pueden producirse movimientos similares a los de la corea. El diagnóstico se basa en un aumento en el sulfito urinario y se confirma al determinar el nivel de la enzima en los fibroblastos, así como el nivel de co-factor en el tejido hepático. El tratamiento es de apoyo.

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