Tumor de glándula salival

Hasta hace poco, no se habían registrado datos epidemiológicos ni estadísticos sobre una enfermedad como el tumor de las glándulas salivales. Las principales razones de ello fueron la falta de registros estadísticos específicos, la asociación con otras neoplasias malignas del tracto digestivo superior, así como errores estadísticos, diferencias demográficas y otros factores locales.

Así, según datos consolidados de la Universidad de Oxford, entre 1963 y 1980, los tumores de glándulas salivales se presentaron con una frecuencia de 0,4 a 13,5 por cada 100.000 habitantes en Uganda, Malaya, Malawi, Escocia y Groenlandia. La incidencia de tumores malignos de glándulas salivales varía entre 0,4 y 2,6 por cada 100.000 habitantes. En EE. UU., los tumores malignos de glándulas salivales representan hasta el 6 % de todos los casos de cáncer de cabeza y cuello y hasta el 0,3 % de todas las neoplasias malignas.

La principal forma morfológica entre las neoplasias benignas es un tumor benigno de la glándula salival: el adenoma pleomórfico (85,3%), con un 86% de adenomas pleomórficos localizados en la parótida, un 6% en la submandibular, un 0,1% en la sublingual y un 7,8% en las glándulas menores. El segundo lugar en frecuencia lo ocupa el adenolinfoma (9,2%), la proporción de otros tipos morfológicos de adenomas representa el 5,5%. Entre los carcinomas, el papel predominante corresponde al adenoide quístico (33,3%), con un 59,4% desarrollándose en la glándula menor, un 29% en la parótida, un 10% en la submandibular y un 1,6% en la sublingual.

Según el Registro Nacional de Cáncer de Estados Unidos, los tumores malignos de la glándula salival representan 6 casos por cada 1.000.000 de habitantes.

¿Qué causa los tumores en las glándulas salivales?

Se desconocen las causas de los tumores de las glándulas salivales; sin embargo, al igual que con otras neoplasias, se considera la influencia de factores ambientales adversos y anomalías genéticas. Actualmente, los tumores de las glándulas salivales se asocian con enfermedades inflamatorias, factores alimentarios y trastornos hormonales y genéticos. Existen datos sobre la participación de la parotiditis epidémica; se han identificado factores que confirman la transmisión de cambios hereditarios en el parénquima de la glándula salival, así como cambios en el proceso de embriogénesis.

Entre los factores ambientales nocivos que afectan a los tumores de las glándulas salivales, la exposición a altas dosis de radiación desempeña un papel bien conocido. Los exámenes frecuentes de rayos X, la terapia con yodo radiactivo y la radiación ultravioleta excesiva tienen un efecto negativo. El efecto de la radiación se estudió en residentes de Hiroshima y Nagasaki entre 13 y 25 años después de la explosión atómica. Se observó una mayor frecuencia de tumores benignos y malignos de las glándulas salivales en esta población, especialmente el carcinoma mucoepidermoide. Estudios realizados para estudiar las causas del linfoepitelioma mostraron que el 11,4 % de los pacientes había estado expuesto previamente a la radiación, y en el 9,8 % de los pacientes, el tumor de la glándula salival se encontraba dentro del campo de radiación. Muchos autores señalan el riesgo potencial de la radiación ultravioleta. Se ha observado un aumento en la incidencia de tumores de las glándulas salivales en personas que habían recibido previamente radiación ionizante para diversos tumores de cabeza y cuello, incluyendo en la infancia para la dermatomicosis de la cabeza, y en personas que fueron tratadas con yodo radiactivo para el hipertiroidismo. El examen radiográfico frecuente de los órganos de la cabeza y el cuello también contribuye al desarrollo de tumores.

Virus

Los informes sobre el papel de los virus oncogénicos solo atestiguan convincentemente el papel del virus de Epstein-Barr. También se ha estudiado el papel del citomegalovirus y el virus del herpes humano. En tumores con estroma linfoide, existe una correlación entre la cantidad de virus de Epstein-Barr y el carcinoma indiferenciado de la nasofaringe. Esta proporción se registró entre residentes de América del Norte, Groenlandia y el sur de China. El carcinoma linfoepitelial y el carcinoma indiferenciado de las glándulas salivales en estas poblaciones tenían conexiones patogénicas similares con el virus de Epstein-Barr. La acción del virus consiste en la introducción del producto de su actividad vital (oncoproteína) en las células neoplásicas epiteliales de estos tumores. La alta frecuencia de estos tumores en esquimales y el sur de China es el resultado de un aumento en el potencial oncogénico del virus o la susceptibilidad genética. También se ha confirmado la asociación del carcinoma indiferenciado de la parótida y el virus en pacientes caucásicos. También se han confirmado los datos sobre el efecto del virus en la incidencia de neoplasias benignas. Bajo la influencia del virus, se producen cambios en las células epiteliales de las glándulas salivales, en forma de proliferación linfoepitelial y cambios inflamatorios, especialmente en las células ductales y los linfocitos B. Los tumores de las glándulas salivales, especialmente el adenolinfoma, que se caracterizan por la proliferación linfoepitelial, se desarrollan como resultado del virus. En el 87% de los casos de adenolinfomas múltiples o bilaterales, el genoma alterado del virus de Epstein-Barr se encontró en el citoplasma de las células oxifílicas neoplásicas, en comparación con el adenolinfoma solitario, en el que el genoma del virus se detectó en el 17% de los casos (el genoma del virus de Epstein-Barr se detectó en el citoplasma de las células ductales de los adenolinfomas bilaterales en el 75% de los casos, en el 33% de los casos de adenolinfomas solitarios, y se encontró una pequeña cantidad en las células acinares. Los adenolinfomas a menudo se combinan con algunas enfermedades autoinmunes que conducen al desarrollo de la infección y un estado de depresión inmunitaria. Los estudios muestran un alto nivel de anticuerpos O para la cápside y los antígenos tempranos del virus de Epstein-Barr; la relación entre los antígenos H1-A-DR6 también es de significación estadística. Se conoce una prevalencia significativa de la infección causada por el virus en la población china con una alta frecuencia de linfoepiteliomas de Epstein-Barr (25% entre los tumores de la glándula parótida). Los datos presentados confirman el papel del virus de Epstein-Barr en la patogénesis del adenolinfoma.

De fumar

La influencia del tabaquismo en la etiología está confirmada por numerosos autores. Por ejemplo, investigadores italianos y estadounidenses señalan la conexión entre el tabaquismo y el adenolinfoma. Observan la presencia de adenolinfoma en el 87 % y de adenoma pleomórfico en el 35 % de los fumadores crónicos y empedernidos. Sin embargo, el tabaquismo no causa tumores malignos de las glándulas salivales.

Profesión

Se ha demostrado la influencia de ciertas profesiones en los tumores de las glándulas salivales. Se trata de trabajadores de las industrias del caucho, metalúrgica, ebanistería, automotriz, minas de amianto, laboratorios químicos, salones de belleza y peluquerías. Estos trabajadores están expuestos a componentes de plomo, níquel, silicio, cromo, amianto y polvo de cemento durante el proceso de producción.

Nutrición

Los posibles factores de riesgo para los tumores de las glándulas salivales incluyen el uso de queroseno para cocinar, el colesterol alto y la baja ingesta de vitaminas. La baja ingesta de verduras, frutas y alimentos vegetales amarillos tiene un efecto perjudicial.

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Hormonas

Se ha detectado actividad hormonal endógena en tejido normal y tumoral de la glándula salival. En tejido normal de la glándula salival, se han encontrado receptores de estrógeno en el 80% de los casos en mujeres y hombres, y en la mitad de los casos de tumores de glándulas salivales en mujeres, se ha detectado expresión de estrógeno, como en el cáncer de mama hormonodependiente. Las publicaciones indican la presencia de un pequeño número de receptores de estrógeno en carcinoma de células acinares y mucoepidermoide; se encuentran en carcinoma adenoide quístico y están ausentes en tumores de los conductos de la glándula salival. Se han detectado receptores de progesterona en tejido normal de la glándula salival en algunos adenomas pleomórficos; sin embargo, este hecho no tiene importancia pronóstica. Los receptores de andrógenos se encuentran en más del 90% de los carcinomas ductales. La inmunorreactividad del receptor de andrógenos es característica de todos los cánceres de conductos de las glándulas salivales, carcinomas adenomatosos pleomórficos y adenocarcinomas de células basales. Aproximadamente el 20% de los carcinomas mucoepidermoides, de células acínicas y adenoides quísticos son positivos para los receptores de andrógenos.

Mutaciones genéticas de los oncogenes salivales

Los estudios citogenéticos y moleculares de mutaciones cromosómicas y genéticas en tumores benignos y malignos de glándulas salivales, realizados en los últimos años, han ampliado las posibilidades de diagnóstico, tratamiento y pronóstico exitosos del proceso tumoral. Los cambios cromosómicos estructurales específicos en diversos tipos histológicos de tumores de glándulas salivales son resultado del movimiento de material genético que afecta al cromosoma 8 en el adenoma pleomórfico, al cromosoma 11 en el carcinoma mucoepidermoide y a la translocación en el cromosoma 6 en el carcinoma adenoide quístico.

El cromosoma alternante más estudiado es el cromosoma Y en los adenocarcinomas. En el carcinoma mucoepidermoide de la raíz de la lengua, el gen de la trisomía 5 se ha descrito como un cariotipo anormal. Los cromosomas polisómicos 3 y 17 son significativos para el carcinoma adenoide quístico; el gen supresor de tumores localizado en este cromosoma también es de interés.

El análisis de anomalías genéticas revela la duplicación de microsatélites en la mayoría de las regiones cromosómicas y un aumento de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Este marcador sensible detecta errores de replicación y mutaciones genómicas. En el adenoma pleomórfico y el carcinoma adenoide quístico, la pérdida del gen alélico se observa en el cromosoma 12p (35%) y en el cromosoma 19q (40%). El carcinoma mucoepidermoide muestra una pérdida del 50%, con una mayor pérdida en los cromosomas 2q, 5p, 1, 2p y 16q. La mayoría de los adenomas pleomórficos pierden el gen alélico del cromosoma 8, lo que se observa en el 53% de los tumores malignos y en el 41% de los benignos. Los tumores malignos que han perdido el gen heterocigoto adquieren propiedades agresivas, y la transformación de un adenoma pleomórfico benigno en maligno se asocia a cambios en la superficie del cromosoma 17.

Así, la pérdida del gen alélico y del gen heterocigoto (LOH) provoca cambios en los cromosomas 1, 2p y 19q en el carcinoma mucoepidermoide, en el cromosoma 8 en el carcinoma adenoide quístico y en LOH en numerosas zonas cromosómicas de tumores malignos, lo que confirma la importancia de los cambios genéticos en la tumorogénesis de las glándulas salivales. Estudios modernos han permitido aislar genes que involucran a las glándulas salivales en el proceso tumoral. Los oncogenes se activan y los genes supresores se inactivan.

El gen supresor de tumores p53 mejor conocido se encuentra en el cromosoma 17 (p13) y se detecta con frecuencia en algunos tumores benignos y especialmente en malignos de la glándula salival. El producto de la mutación del gen p53 se acumula en el núcleo de la célula neoplásica y se encontró en 3 (11%) de 26 tumores benignos y en 31 (67%) de 46 tumores malignos de la glándula salival parótida. Los informes indican que las aberraciones de p53 se asociaron con metástasis regionales y distantes. Las mutaciones en p53 y/o la expresión de la proteína p53 están presentes en la mayoría de los tumores de las glándulas salivales, incluyendo carcinomas adenoides quísticos, adenocarcinomas y carcinomas de los conductos salivales, adenomas y carcinomas pleomórficos, así como en carcinomas mucoepidermoides y de células escamosas. Se produce la transformación de células GC en células tumorales. El aumento de la expresión de p53 afecta a los factores que promueven la angiogénesis. La ausencia o disminución de la expresión de E-cadherina es un marcador pronóstico sensible para el carcinoma adenoide quístico, lo que confirma el papel de la supresión tumoral del gen.

El estudio de los oncogenes c-erbB-2 (HER-2, pei) confirma la analogía existente entre los tumores de glándulas salivales y los tumores de mama. Se detectó un aumento de protooncogenes, la complejidad de su estructura y la expresión de sus proteínas en el 35 % de los pacientes con tumores de glándulas salivales, lo cual se correlacionó con la agresividad tumoral, especialmente en carcinomas adenoides quísticos y adenocarcinomas de gran tamaño. La sobreexpresión de c-erb-B2 se detecta en el 47 % de los tumores de Warthin y en el 33 % de los adenomas pleomórficos.

Se detectó la expresión del protooncogén C-Kit, que codifica un receptor de tirosina quinasa de tipo transmembrana, en cánceres adenoide quístico y mioepitelial de la glándula salival, y estuvo ausente en otros tipos morfológicos de carcinomas. Ninguno de los tumores que expresaban este gen presentó mutaciones en los exones 11 y 17. Los resultados de los estudios destacan la posible importancia de los mecanismos de activación génica y otros trastornos genéticos. Estudios posteriores de este gen revelaron su alta expresión en otros tumores de glándulas salivales (incluidos los adenomas monomórficos). 

Tumores de las glándulas salivales: tipos

Los tumores de las glándulas salivales constituyen un grupo diverso y complejo, por lo que su clasificación es difícil. Los signos morfológicos de malignidad no siempre se reflejan en la manifestación clínica de la neoplasia. Es casi imposible expresar las características clínicas y morfológicas de cada unidad nosológica y presentarlas en una única clasificación. Por ello, los tumores de las glándulas salivales estudiados por los patólogos han mejorado a medida que se acumulan datos modernos y se han formalizado en una clasificación histológica internacional adoptada por la OMS en 1972, que fue complementada y aprobada por la OMS en 1991. Sin embargo, esto no significa que la patomorfología de los tumores se haya estudiado a fondo. Los estudios ultraestructurales modernos ayudan no solo a comprender la naturaleza morfológica del tumor, sino también a determinar el grado de malignidad y la respuesta al tratamiento.

La clasificación utilizada por los oncólogos nacionales incluía tres grupos de tumores:

1. Tumor benigno de la glándula salival:
   • epitelial (adenoma, adenolinfoma, tumor mixto);
   • tejido conectivo (fibroma, hemangioma, condroma, etc.);
2. Tumor localmente destructivo de la glándula salival:
   • tumor mucoepidermoide, cilindroma.
3. Tumor maligno de la glándula salival:
   • epitelial (cáncer);
   • tejido conectivo (sarcoma, etc.);
   • maligno, desarrollado a partir de neoplasias benignas;
   • secundaria (metastásica).

¿Cuál es el pronóstico de un tumor de la glándula salival?

Los principales factores pronósticos y predictivos son aquellos que influyen en la supervivencia. Incluyen criterios morfológicos (tipo histológico y grado de malignidad tumoral), etiología, localización, prevalencia del proceso tumoral y métodos de intervención terapéutica. El estudio de criterios objetivos para evaluar la efectividad del tratamiento permite predecir el pronóstico de la enfermedad. Los criterios más importantes son la frecuencia de recaídas y metástasis. La correlación más pronunciada es la del pronóstico con el estadio clínico del proceso tumoral, lo que enfatiza la importancia de realizar un diagnóstico lo más temprano posible. Se ha demostrado que el grado microscópico de diferenciación ("grado") y el tipo de tumor son factores pronósticos independientes y, a menudo, desempeñan un papel importante en la optimización del proceso terapéutico. La tendencia de muchas neoplasias a la recaída y a la metástasis regional y a distancia indica la necesidad, en muchos casos, de recurrir a tácticas de tratamiento inicial más agresivas. La relación entre el estadio clínico de la enfermedad y el grado de diferenciación ("grado") del tumor indica las características biológicas del tumor y permite predecir las etapas de desarrollo de la enfermedad (evolución clínica) y la respuesta a los métodos de tratamiento. La influencia de los factores pronósticos para cada tipo morfológico de tumor tiene sus propias características. Un tumor benigno de la glándula salival tiene una intervención quirúrgica adecuada como el principal factor determinante del pronóstico. Sin embargo, la característica biológica de algunos tumores se manifiesta por una tendencia a la recaída y la malignidad. Así, un tumor de la glándula salival, el adenoma de células basales, no suele recaer, con la excepción del tipo membranoso, que reaparece en aproximadamente el 25% de los casos. Se han descrito casos de transformación maligna del adenoma de células basales, aunque esto es extremadamente raro. Las recaídas después del tratamiento quirúrgico (parotidectomía o enucleación) ocurren en el 2-2,5% de los casos, lo que se debe principalmente a la naturaleza multifocal del crecimiento tumoral. En cuanto a los factores pronósticos y predictivos del adenolinfoma, cabe destacar que su malignidad es poco frecuente (alrededor del 1% de las observaciones). La malignidad puede afectar al componente epitelial o linfoide. Algunos pacientes tienen antecedentes de exposición a la radiación. El adenolinfoma a veces se presenta en combinación con otros tumores benignos de la glándula salival, especialmente con adenoma pleomórfico. Existen estudios que indican un aumento en la frecuencia de tumores extrasalivares en el adenolinfoma. En este caso, el tabaquismo probablemente explica la etiología común del adenolinfoma y el cáncer de pulmón, laringe y vejiga, mientras que otras neoplasias (cáncer de riñón, cáncer de mama, etc.) aparentemente representan una combinación aleatoria.

En el carcinoma adenoide quístico, el tipo histológico, la localización del tumor, el estadio clínico, la presencia de lesiones óseas y el estado de los márgenes de resección quirúrgica son determinantes. En general, los tumores con estructuras cribiformes y tubulares presentan una evolución menos agresiva que aquellos con áreas sólidas que ocupan el 30% o más del área tumoral. El estadio clínico de la enfermedad tiene un impacto significativo en el pronóstico. En otros estudios, los intentos por confirmar el valor pronóstico del grado de afectación fracasaron, y se revisó el valor pronóstico del estadio clínico y el tamaño del tumor como factores más constantes en el pronóstico clínico de estos pacientes. La supervivencia a cinco años es del 35%, pero los resultados a más largo plazo son significativamente peores. Entre el 80% y el 90% de los pacientes fallecen después de 10-15 años. Las recaídas locales, según diversos datos, se presentan en el 16-85% de los casos. La recaída es un signo grave de incurabilidad. La afectación de los ganglios linfáticos es poco frecuente, oscilando entre el 5% y el 25%, y suele presentarse en tumores localizados en la glándula submandibular, debido a la extensión directa a un ganglio linfático en lugar de a la metástasis. Las metástasis a distancia se presentan en el 25% al 55% de los carcinomas adenoides quísticos; los sitios más comunes de metástasis son los pulmones, los huesos, el cerebro y el hígado. Solo el 20% de los pacientes con metástasis a distancia sobreviven 5 años o más. El efecto de la invasión perineural en la supervivencia es controvertido. La escisión local radical amplia seguida de radioterapia es el tratamiento de elección. La radioterapia sola o en combinación con quimioterapia tiene un éxito limitado en el tratamiento de las recaídas o la enfermedad metastásica, pero mejora los resultados cuando se utiliza localmente para controlar la enfermedad residual microscópica. El valor de la quimioterapia en el carcinoma de células acinares es limitado y requiere más estudios.