Policitemia verdadera: causas, síntomas, diagnóstico, tratamiento

La policitemia verdadera (policitemia primaria) es una enfermedad mieloproliferativa crónica idiopática que se caracteriza por un aumento del número de glóbulos rojos (eritrocitosis), un aumento del hematocrito y de la viscosidad sanguínea, lo que puede provocar trombosis. Esta enfermedad puede presentar hepatoesplenomegalia. Para establecer el diagnóstico, es necesario determinar el número de glóbulos rojos y descartar otras causas de eritrocitosis. El tratamiento consiste en sangrías periódicas; en algunos casos, se utilizan fármacos mielosupresores.

Epidemiología

La policitemia vera (PV) es el trastorno mieloproliferativo más común; su incidencia es de 5 casos por cada millón de personas, y los hombres se ven afectados con mayor frecuencia (ratio de aproximadamente 1,4:1). La edad promedio de los pacientes al momento del diagnóstico es de 60 años (rango: 15-90 años, poco frecuente en niños); el 5 % de los pacientes son menores de 40 años al inicio de la enfermedad.

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Causas policitemia verdadera

Tipo	Causa
Primario	Policitemia vera
Secundario	Oxigenación tisular reducida: enfermedad pulmonar, grandes altitudes, cortocircuitos intracardíacos, síndromes de hipoventilación, hemoglobinopatías, carboxihemoglobinemia en fumadores. Producción aberrante de eritropoyetina: tumores, quistes.
Síndrome relativo (falso o de Gaisbeck)	Hemoconcentración: diuréticos, quemaduras, diarrea, estrés.

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Patogenesia

La policitemia vera se caracteriza por una mayor proliferación de todas las líneas celulares, incluyendo las de eritrocitos, leucocitos y plaquetas. El aumento aislado de la proliferación de eritrocitos se denomina eritrocitosis primaria. En la policitemia vera, el aumento de la producción de glóbulos rojos ocurre independientemente de la eritropoyetina (EPO). La hematopoyesis extramedular ocurre en el bazo, el hígado y otros sitios con potencial hematopoyético. El ciclo de vida de las células sanguíneas periféricas se acorta. En las últimas etapas de la enfermedad, aproximadamente el 25% de los pacientes presentan una disminución de la supervivencia de los glóbulos rojos y una hematopoyesis inadecuada. Pueden desarrollarse anemia, trombocitopenia y mielofibrosis; los precursores de glóbulos rojos y leucocitos pueden liberarse a la circulación sistémica. Dependiendo del tratamiento, la incidencia de transformación de la enfermedad a leucemia aguda varía del 1,5 al 10%.

En la policitemia verdadera, el volumen y la viscosidad de la sangre aumentan, lo que predispone a la trombosis. Dado que la función plaquetaria se ve afectada, aumenta el riesgo de hemorragia. Es posible una intensificación brusca del metabolismo. Una reducción del ciclo vital celular provoca hiperuricemia.

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Síntomas policitemia verdadera

La policitemia verdadera suele ser asintomática. En ocasiones, el aumento del volumen y la viscosidad sanguínea se acompaña de debilidad, cefaleas, mareos, alteraciones visuales, fatiga y dificultad para respirar. El prurito es frecuente, especialmente después de una ducha o baño caliente. Se puede observar hiperemia facial y plétora venosa retiniana. Las extremidades inferiores pueden estar hiperémicas, calientes al tacto y dolorosas; en ocasiones, se presenta isquemia de los dedos (eritromelalgia). La hepatomegalia es característica, y el 75 % de los pacientes también presenta esplenomegalia, que puede ser muy pronunciada.

La trombosis puede ocurrir en varios vasos, dando lugar a accidentes cerebrovasculares, ataques isquémicos transitorios, trombosis venosa profunda, infarto de miocardio, oclusión de la arteria o vena retiniana, infarto esplénico o síndrome de Budd-Chiari.

El sangrado (generalmente en el tracto gastrointestinal) ocurre en el 10-20% de los pacientes.

Complicaciones y consecuencias

Las complicaciones de la hiperuricemia (p. ej., gota, cálculos renales) suelen observarse en etapas posteriores de la policitemia vera. El hipermetabolismo puede causar fiebre baja y pérdida de peso.

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Diagnostico policitemia verdadera

La PV debe descartarse en pacientes con síntomas característicos (especialmente en presencia del síndrome de Budd-Chiari), pero la primera sospecha de esta enfermedad suele surgir al detectarse anomalías en el análisis de sangre general (por ejemplo, Ht > 54% en hombres y > 49% en mujeres). El número de neutrófilos y plaquetas puede estar aumentado, mientras que la estructura morfológica de estas células puede estar alterada. Dado que la PV es una panmielosis, el diagnóstico es claro en caso de proliferación de los tres linajes de sangre periférica en combinación con esplenomegalia, en ausencia de causas de eritrocitosis secundaria. Sin embargo, no todos los cambios mencionados están siempre presentes. En presencia de mielofibrosis, puede desarrollarse anemia y trombocitopenia, así como esplenomegalia masiva. Se encuentran precursores de leucocitos y eritrocitos en la sangre periférica, se observan anisocitosis y poiquilocitosis pronunciadas, y se observan microcitos, eliptocitos y células en forma de lágrima. Generalmente se realiza un examen de médula ósea, que revela panmielosis, megacariocitos agrandados y agregados, y (en ocasiones) fibras de reticulina. El análisis citogenético de la médula ósea a veces revela la clona anormal característica del síndrome mieloproliferativo.

Dado que el Ht refleja la proporción de glóbulos rojos por unidad de volumen de sangre total, un aumento en los niveles de Ht también puede deberse a una disminución del volumen plasmático (eritrocitosis relativa o falsa, también llamada policitemia por estrés o síndrome de Gaisbeck). Como una de las primeras pruebas que ayuda a diferenciar la policitemia verdadera del hematocrito aumentado debido a la hipovolemia, se propuso determinar el número de glóbulos rojos. Debe tenerse en cuenta que con la policitemia verdadera, el volumen plasmático también puede estar aumentado, especialmente en presencia de esplenomegalia, lo que hace que el Ht sea falsamente normal, a pesar de la presencia de eritrocitosis. Por lo tanto, un aumento en la masa de glóbulos rojos es necesario para el diagnóstico de eritrocitosis verdadera. Al determinar la masa eritrocitaria mediante eritrocitos marcados con cromo radiactivo ( ^≥51Cr ), una masa eritrocitaria superior a 36 ml/kg en hombres (normal: 28,3 ± 2,8 ml/kg) y superior a 32 ml/kg en mujeres (normal: 25,4 ± 2,6 ml/kg) se considera patológica. Lamentablemente, muchos laboratorios no realizan estudios de volumen sanguíneo.

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Criterios diagnósticos de la policitemia vera

Eritrocitosis, ausencia de policitemia secundaria y cambios característicos en la médula ósea (panmielosis, megacariocitos agrandados con presencia de agregados) en combinación con cualquiera de los siguientes factores:

• Esplenomegalia.
• Nivel de eritropoyetina plasmática < 4 mUI/ml.
• Recuento de plaquetas > 400.000/µl.
• Colonias endógenas positivas.
• Recuento de neutrófilos > 10.000/µL en ausencia de infección.
• Anomalías citogenéticas clonales en la médula ósea

Es necesario considerar las causas de la eritrocitosis (de las cuales existen muchas). Las más comunes son la eritrocitosis secundaria por hipoxia (concentración de HbO₂ _en sangre arterial < 92%), la policitemia del fumador causada por niveles elevados de carboxihemoglobina y los tumores que producen eritropoyetina y sustancias similares. Es necesario determinar la saturación arterial de oxígeno, los niveles séricos de EPO y la presión parcial de O₂ (presión parcial de O₂, a la cual la saturación de la hemoglobina alcanza el 50%). El estudio de la PA permite determinar la afinidad de la hemoglobina por el O₂ y descarta la presencia de una mayor afinidad por la hemoglobina (trastorno hereditario) como causa de la eritrocitosis. También se puede utilizar un enfoque diagnóstico alternativo: buscar la causa de la eritrocitosis antes de determinar la masa de glóbulos rojos: con Ht mayor de 53% en hombres o mayor de 46% en mujeres en ausencia de una causa de eritrocitosis secundaria, la probabilidad de policitemia verdadera es mayor de 99%; sin embargo, actualmente no hay consenso sobre la justificación de este enfoque.

Los niveles séricos de EPO suelen ser bajos o normales en pacientes con policitemia vera, elevados en la eritrocitosis asociada a hipoxia y normales o elevados en la eritrocitosis asociada a tumores. Los pacientes con niveles elevados de EPO o microhematuria deben evaluarse mediante TC para detectar patología renal u otros tumores que secretan EPO y que causan eritrocitosis secundaria. A diferencia de la médula ósea de individuos sanos, el cultivo de médula ósea de pacientes con policitemia vera puede formar colonias de eritrocitos sin la adición de EPO (es decir, colonias endógenas positivas).

Aunque otras pruebas de laboratorio pueden presentar anomalías en la policitemia vera, la mayoría son innecesarias: los niveles de vitamina B12 y la capacidad de unión a esta vitamina suelen estar elevados, pero estas pruebas no son rentables. La biopsia de médula ósea tampoco suele ser necesaria: suele revelar hiperplasia de todas las líneas celulares sanguíneas, cúmulos de megacariocitos, disminución de las reservas de hierro (que se evalúa mejor mediante aspirado de médula ósea) y niveles elevados de reticulina. La hiperuricemia y la hiperuricosuria se presentan en más del 30 % de los pacientes. Recientemente se han propuesto nuevas pruebas diagnósticas: aumento de la expresión del gen PRV-1 en leucocitos y disminución de la expresión de C-Mpl (receptor de trombopoyetina) en megacariocitos y plaquetas.

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Tratamiento policitemia verdadera

Dado que la policitemia vera es la única forma de eritrocitosis para la que puede estar indicada la terapia mielosupresora, es fundamental establecer un diagnóstico preciso. El tratamiento debe individualizarse teniendo en cuenta la edad, el sexo, el estado general, las manifestaciones clínicas de la enfermedad y los parámetros hematológicos del paciente.

Flebotomía. La flebotomía reduce el riesgo de trombosis, mejora los síntomas y puede ser el único método terapéutico. La sangría es el tratamiento de elección en mujeres en edad fértil y pacientes menores de 40 años, ya que no tiene efectos mutagénicos. Por regla general, una indicación para la flebotomía es un nivel de Ht superior al 45% en hombres y superior al 42% en mujeres. Al inicio del tratamiento, se exfunden de 300 a 500 ml de sangre en días alternos. Se realiza un volumen menor de exfusiones (200 a 300 ml dos veces por semana) en pacientes de edad avanzada, así como en pacientes con patología cardíaca y cerebrovascular concomitante. Una vez que el hematocrito se haya reducido por debajo del valor umbral, debe determinarse una vez al mes y mantenerse en este nivel mediante sangrías adicionales (según sea necesario). Antes de realizar intervenciones quirúrgicas planificadas, se debe reducir el número de glóbulos rojos mediante flebotomías. Si es necesario, el volumen intravascular puede mantenerse mediante infusiones de soluciones cristalinas o coloides.

La aspirina (81–100 mg por vía oral una vez al día) reduce la incidencia de complicaciones trombóticas. Los pacientes sometidos a flebotomía sola o combinada con terapia mielosupresora deben tomar aspirina, salvo contraindicación.

Terapia mielosupresora. La terapia mielosupresora puede estar indicada en pacientes con recuentos de plaquetas superiores a 1/μl, molestias por agrandamiento de órganos viscerales, trombosis a pesar de un hipertiroidismo inferior al 45%, síntomas de hipermetabolismo o prurito incontrolable, así como en pacientes mayores de 60 años o pacientes con enfermedad cardiovascular que no toleran la sangría.

El fósforo radiactivo ( ^32P ) es eficaz en el 80-90% de los casos. La duración de la remisión varía de 6 meses a varios años. El fósforo es bien tolerado y, si la enfermedad se mantiene estable, se puede reducir el número de visitas a la clínica. Sin embargo, la terapia con fósforo se asocia con una mayor incidencia de transformación leucémica, y si la leucemia se desarrolla después del tratamiento con fósforo, suele ser resistente a la quimioterapia de inducción. Por lo tanto, la terapia con fósforo requiere una selección cuidadosa de los pacientes (p. ej., se realiza solo en pacientes con alta probabilidad de fallecer por otras enfermedades en los próximos 5 años).

La hidroxiurea, un inhibidor de la enzima ribonucleósido difosfato reductasa, se ha utilizado durante mucho tiempo para la mielosupresión; su potencial leucemogénico continúa siendo estudiado. La hiperlipidemia se reduce a menos del 45% mediante sangría, tras lo cual los pacientes reciben hidroxiurea en una dosis de 20-30 mg/kg por vía oral una vez al día. Los pacientes son monitoreados semanalmente con un hemograma completo. Al alcanzar una condición estable, el intervalo entre los análisis de sangre de control se extiende a 2 semanas y luego a 4 semanas. Cuando el nivel de leucocitos disminuye a menos de 4000/μl o las plaquetas a menos de 100 000/μl, se suspende la ingesta de hidroxiurea; cuando los indicadores se normalizan, se reanuda con una dosis reducida al 50%. En pacientes con mal control de la enfermedad, que requieren flebotomías frecuentes o con trombocitosis (recuento de plaquetas > 600 000/μl), la dosis puede aumentarse en 5 mg/kg mensuales. La toxicidad aguda es rara, pero puede incluir erupción cutánea, síntomas gastrointestinales, fiebre, cambios en las uñas y ulceración de la piel, que pueden requerir la interrupción de la hidroxiurea.

Se utilizó interferón a2b cuando la hidroxiurea no logró controlar el recuento sanguíneo o cuando el fármaco fue mal tolerado. La dosis inicial habitual es de 3 U por vía subcutánea, 3 veces por semana.

La anagrelida es un nuevo fármaco que tiene un efecto más específico sobre la proliferación de megacariocitos en comparación con otros fármacos y se utiliza para reducir los niveles de plaquetas en pacientes con enfermedades mieloproliferativas. Actualmente se está estudiando la seguridad de este fármaco durante el uso a largo plazo, pero según los datos disponibles, no contribuye a la transición de la enfermedad a leucemia aguda. El uso del fármaco puede causar vasodilatación con cefaleas, palpitaciones y retención de líquidos. Para minimizar los efectos secundarios indicados, el fármaco se inicia con una dosis inicial de 0,5 mg dos veces al día, y posteriormente se incrementa la dosis semanalmente en 0,5 mg hasta que el recuento de plaquetas disminuya a menos de 450.000/mcL o hasta que la dosis sea de 5 mg dos veces al día. La dosis promedio del fármaco es de 2 mg/día.

La mayoría de los agentes alquilantes y, en menor medida, el fósforo radiactivo (que antes se utilizaba para la mielosupresión) tienen un efecto leucemoide y deben evitarse.

Tratamiento de las complicaciones de la policitemia vera

En caso de hiperuricemia, si se acompaña de síntomas o si el paciente recibe terapia mielosupresora, es necesario alopurinol 300 mg por vía oral una vez al día. El prurito puede aliviarse tomando antihistamínicos, pero esto no siempre es así; la terapia mielosupresora suele ser el tratamiento más eficaz para esta complicación. También se pueden utilizar colestiramina 4 g por vía oral tres veces al día, ciproheptadina 4 mg por vía oral 3-4 veces al día, cimetidina 300 mg por vía oral 4 veces al día y paroxetina 20-40 mg por vía oral una vez al día para aliviar el prurito. Después del baño, se debe secar la piel suavemente. La aspirina alivia los síntomas de la eritromelalgia. Las intervenciones quirúrgicas electivas en la policitemia vera deben realizarse solo después de que el nivel de Ht haya disminuido a < 42% y el recuento de plaquetas sea inferior a 600.000/μl.

Pronóstico

Sin tratamiento, el 50% de los pacientes con síntomas de la enfermedad fallecen en los 18 meses siguientes al diagnóstico. Con tratamiento, la mediana de supervivencia supera los 10 años, y los pacientes jóvenes pueden vivir varias décadas. La causa más común de muerte en pacientes es la trombosis, seguida de las complicaciones de la metaplasia mieloide y la transición de la enfermedad a leucemia.

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