Amiloidosis y daño renal - Síntomas

En la práctica clínica, los más significativos son los tipos AA y AL de amiloidosis sistémica, que involucran muchos órganos en el proceso patológico, pero a menudo se manifiestan con síntomas de daño orgánico único. Los tipos AA y AL de amiloidosis se observan en hombres 1.8 veces más a menudo que en mujeres. La amiloidosis secundaria se caracteriza por un inicio más temprano que la amiloidosis primaria (la edad promedio de los pacientes es de aproximadamente 40 y 65 años, respectivamente). Los síntomas de la amiloidosis renal AL son más diversos: además de numerosas manifestaciones clínicas comunes al tipo AA, hay signos característicos solo del tipo AL (púrpura periorbitaria, macroglosia y otras pseudohipertrofias musculares). Por otro lado, las manifestaciones clínicas individuales de la amiloidosis primaria también son posibles con ATTR (polineuropatía, síndrome del túnel carpiano) y amiloidosis Abeta _{2 M (síndrome del túnel carpiano).}

El daño renal es el principal signo clínico de la amiloidosis AA y AL. En el tipo AA, los riñones participan en el proceso patológico en casi todos los pacientes; en el tipo AL, la frecuencia de nefropatía también es alta y se acerca al 80 %. También se observa daño renal en la amiloidosis ATTR; sin embargo, muchos pacientes con neuropatía amiloide familiar con signos morfológicos de daño renal amiloide no presentan síntomas de amiloidosis renal.

Macroscópicamente, los riñones en la amiloidosis están agrandados, blanquecinos, presentan una superficie lisa y el límite entre la corteza y la médula es impreciso. En aproximadamente el 10 % de los casos, se observan riñones encogidos con una superficie irregular debido a la atrofia focal de la corteza, presumiblemente asociada a cambios isquémicos como resultado de la arteriolosclerosis o el depósito de amiloide en los vasos.

En los tipos AA y AL de amiloidosis renal, el amiloide se localiza principalmente en los glomérulos, pero en el 10% de los pacientes con amiloidosis primaria y en una proporción significativa de pacientes con neuropatía hereditaria, los depósitos se observan solo fuera de los glomérulos. En la etapa temprana de la nefropatía amiloide, se encuentran depósitos focales de amiloide en el mesangio en la región del polo glomerular, pero a medida que la enfermedad progresa, se extienden a lo largo del haz capilar hacia la periferia. En este caso, no se produce proliferación de células mesangiales y la membrana basal glomerular permanece intacta. La acumulación progresiva de amiloide conduce a una infiltración desigual de la pared capilar, primero a lo largo de la superficie endotelial de la membrana basal glomerular y, en etapas posteriores, en el espacio subepitelial, cubriendo gradualmente todo el haz capilar. A medida que el amiloide se acumula en los glomérulos, se observan cambios en la membrana basal, que aparece escasa o completamente ausente en zonas con grandes depósitos de amiloide. En casos avanzados, la estructura normal del glomérulo se altera debido a la desaparición del límite entre las masas amiloides y la membrana basal glomerular. En la etapa final, es posible la sustitución completa de los glomérulos por amiloide.

Se observó que, al entrar en contacto con depósitos amiloideos subepiteliales, los procesos pediculados de los podocitos se expanden y, en algunas zonas, se desprenden de la membrana basal al quedar expuesta. Estos cambios se correlacionan con la gravedad de la proteinuria. A los podocitos también se les asigna un papel clave en los procesos de reparación glomerular en la amiloidosis renal. Durante la fase reparativa, que dura varios años, los podocitos se recuperan gradualmente y comienzan a sintetizar la sustancia de la membrana basal, que forma una nueva capa de membrana, lo que se acompaña de una disminución de la proteinuria y una mejora de la función renal.

El amiloide también se deposita en otras estructuras renales: en la membrana basal de los túbulos (principalmente distales y el asa de Henle), el intersticio y las paredes de los vasos sanguíneos.

Los síntomas de la amiloidosis renal suelen manifestarse como proteinuria aislada y se caracterizan por una evolución progresiva en la mayoría de los pacientes (80%) con el tipo AA, con un cambio secuencial de estadios: proteinúrico, nefrótico e insuficiencia renal crónica. En el tipo AL de amiloidosis, la estadificación de la nefropatía amiloide es menos evidente.

Las peculiaridades de la amiloidosis renal incluyen la rareza de la hematuria y la leucocituria (sedimento urinario escaso), así como la hipertensión arterial, que incluso con insuficiencia renal crónica se observa solo en el 20% de los pacientes con amiloidosis de tipo AA, y con una frecuencia aún menor en los de tipo AL. El síndrome nefrótico y los riñones de gran tamaño persisten incluso durante el desarrollo y la progresión de la insuficiencia renal crónica.

La cantidad de proteinuria no se correlaciona con la gravedad de los depósitos de amiloide en los riñones (con daño predominantemente vascular, la proteinuria puede ser mínima) y depende del grado de destrucción de los podocitos. La pérdida máxima de proteínas se detecta en las áreas de la membrana basal impregnadas de amiloide y carentes de recubrimiento epitelial.

La función renal en la amiloidosis se correlaciona con la gravedad del daño tubulointersticial que conduce a la fibrosis intersticial. Estos datos sugieren la similitud de algunos mecanismos de progresión de la nefropatía amiloide y la insuficiencia renal crónica mediante el desarrollo de la fibrosis tubulointersticial. La hipertensión arterial, que agrava el daño glomerular debido a la isquemia, también puede contribuir a la progresión de la insuficiencia renal en pacientes con amiloidosis.

En la mayoría de los pacientes, la amiloidosis renal se diagnostica solo en la etapa del síndrome nefrótico, y en el 33%, incluso más tarde, en la etapa de insuficiencia renal crónica. En casos raros, la nefropatía amiloide puede manifestarse como síndrome nefrítico agudo y macrohematuria, lo que complica aún más el diagnóstico. También se han descrito el síndrome de Fanconi y la trombosis de la vena renal.

Se observa daño cardíaco en la gran mayoría de los pacientes con amiloidosis tipo AL y en algunos pacientes con amiloidosis tipo ATTR; el daño cardíaco no es típico de la amiloidosis tipo AA. Como resultado del reemplazo miocárdico por masas amiloides, se desarrolla miocardiopatía restrictiva.

Clínicamente, se detecta cardiomegalia y ruidos cardíacos apagados. La insuficiencia cardíaca se desarrolla precozmente (en el 22 % de los pacientes, ya al inicio de la enfermedad), progresa rápidamente y, en casi el 50 % de los pacientes, junto con las arritmias, es la causa de muerte. Una característica de la insuficiencia cardíaca en la amiloidosis AL primaria es su refractariedad al tratamiento.

Las alteraciones del ritmo y la conducción en la amiloidosis de tipo AL son variadas: fibrilación auricular, taquicardia supraventricular, síndrome de excitación ventricular prematura, diversos bloqueos y síndrome del seno enfermo. Debido al depósito de amiloide en las arterias coronarias, puede producirse un infarto de miocardio, que se detecta en la autopsia en el 6% de los pacientes. Los depósitos de amiloide en las estructuras valvulares simulan la imagen de un defecto valvular.

El síntoma principal de la amiloidosis cardíaca en el ECG es una disminución del voltaje de los dientes del complejo QRS. Se ha descrito un ECG de tipo infarto.

El método más adecuado para diagnosticar la miocardiopatía amiloide es la ecocardiografía, que permite diagnosticar engrosamiento simétrico de las paredes ventriculares, dilatación auricular, engrosamiento valvar con regurgitación sanguínea, derrame pericárdico y signos de disfunción diastólica miocárdica. Para el diagnóstico de la amiloidosis cardíaca, también es posible realizar una gammagrafía miocárdica con el isótopo tecnecio marcado con pirofosfato, aunque no ofrece ventajas sobre la ecocardiografía.

Un síntoma grave y de gran importancia pronóstica en la amiloidosis tipo AL es la hipotensión arterial ortostática, que se observa en el 11 % de los pacientes ya en el momento del diagnóstico. Generalmente, este síntoma se asocia con daño al sistema nervioso autónomo y, en casos graves, se acompaña de síncopes. La hipotensión arterial también se presenta en pacientes con amiloidosis tipo AA, pero en este caso se asocia con mayor frecuencia a insuficiencia suprarrenal debido al depósito de amiloide en las glándulas suprarrenales.

La afectación del sistema respiratorio se presenta en aproximadamente el 50% de los pacientes con amiloidosis primaria y en el 10-14% de los pacientes con amiloidosis secundaria. En la mayoría de los casos, es asintomática o presenta pocos síntomas clínicos. En la amiloidosis AL, uno de los primeros signos de la enfermedad puede ser la ronquera o un cambio en el timbre de la voz debido al depósito de amiloide en las cuerdas vocales, que precede a su aparición en el tracto respiratorio distal. En los pulmones, el amiloide se deposita principalmente en los tabiques alveolares (lo que provoca disnea y tos) y en las paredes vasculares. También se han descrito atelectasias e infiltrados pulmonares. El cuadro radiográfico es inespecífico; la muerte por insuficiencia respiratoria progresiva es rara.

Se observa daño al sistema digestivo en el 70% de los casos de amiloidosis. En el 25% de los pacientes con amiloidosis AL primaria, se observa daño amiloide en el esófago, que se manifiesta principalmente por disfagia, que puede ser uno de los primeros síntomas de la enfermedad.

El daño al estómago y al intestino consiste en ulceración y perforación de sus paredes con posible sangrado, así como obstrucción prepilórica del estómago u obstrucción intestinal mecánica debido al depósito de masas amiloides. En pacientes con daño predominante en el colon, pueden presentarse síntomas clínicos similares a los de la colitis ulcerosa.

Una manifestación gastrointestinal frecuente de la amiloidosis AL, observada en casi el 25% de los pacientes, es la diarrea motora grave con malabsorción secundaria. La causa de la diarrea grave en este caso, junto con la infiltración de la pared intestinal, incluidas las vellosidades, por amiloide en pacientes con amiloidosis tipo AL, es la disfunción autonómica (vegetativa); aproximadamente el 4-5% de los pacientes desarrollan un verdadero síndrome de malabsorción. En la amiloidosis tipo AA, también es posible la diarrea grave; en ocasiones, puede ser la única manifestación clínica de la amiloidosis.

El daño hepático en los tipos AA y AL de amiloidosis se observa en casi el 100% de los casos, con agrandamiento del hígado y un aumento de 3 a 4 veces en la y-glutamil transpeptidasa y la fosfatasa alcalina generalmente notado. El daño hepático grave con hepatomegalia pronunciada y signos extensos de colestasis grave se observa con mucha menos frecuencia (en el 15-25% de los pacientes); es más típico de la amiloidosis AL. Al mismo tiempo, a pesar de la hepatomegalia pronunciada, la función hepática generalmente permanece intacta. Un signo raro de amiloidosis hepática es la hipertensión portal intrahepática, que se combina con ictericia pronunciada, colestasis, insuficiencia hepática e indica daño avanzado con riesgo de hemorragia esofágica, coma hepático. Se ha descrito hemorragia intrahepática espontánea grave en algunas variantes de la amiloidosis ALys familiar.

La esplenomegalia debida a lesiones amiloides se presenta en la mayoría de los pacientes y suele ir acompañada de hepatomegalia. La esplenomegalia puede acompañarse de hipoesplenismo funcional, que provoca trombocitosis. Una manifestación rara de la amiloidosis esplénica es su rotura espontánea.

El daño del sistema nervioso, representado por síntomas de neuropatía periférica y disfunción autonómica, se observa en el 17% de los pacientes con amiloidosis de tipo AL y en pacientes con neuropatía amiloide familiar de diferentes tipos (ATTR, AApoAl, etc.). El cuadro clínico de la neuropatía en todos los tipos de amiloidosis es prácticamente el mismo, ya que está causada por procesos similares, principalmente la degeneración de la vaina de mielina de los nervios, así como la compresión de los troncos nerviosos por depósitos de amiloide e isquemia como resultado de los depósitos de amiloide en las paredes de los vasos sanguíneos.

En la mayoría de los casos, la neuropatía distal simétrica se desarrolla con una progresión constante. Al inicio del daño al sistema nervioso, se observan principalmente alteraciones sensoriales, principalmente sensibilidad al dolor y a la temperatura, posteriormente sensibilidad a la vibración y a la posición, y finalmente alteraciones motoras. Los primeros síntomas de la neuropatía son parestesias o disestesias dolorosas (adormecimiento). Las extremidades inferiores se ven afectadas en el proceso patológico con mayor frecuencia que las superiores.

Las disfunciones autonómicas a menudo se manifiestan como hipotensión arterial ortostática (véase más arriba), a veces desmayos, diarrea, disfunción de la vejiga e impotencia.

En el 20% de los pacientes con amiloidosis tipo AL, en la mayoría de los pacientes con amiloidosis en diálisis, en algunos pacientes con ATTR, se detecta el síndrome del túnel carpiano, causado por la compresión del nervio mediano por amiloide depositado en los ligamentos de la muñeca. Clínicamente, este síndrome se manifiesta por dolor intenso y parestesia en los dedos I-III de la mano con atrofia gradual de los músculos tenares. Las características del síndrome del túnel carpiano en la amiloidosis en diálisis incluyen su desarrollo predominante en la mano donde se forma la fístula, así como un aumento del dolor durante el procedimiento de hemodiálisis, posiblemente como resultado del desarrollo del fenómeno de robo inducido por la fístula, que conduce a la isquemia del nervio mediano.

Se observan lesiones cutáneas en casi el 40% de los pacientes con amiloidosis primaria y, con menor frecuencia, en pacientes con el tipo AA. Es característica una variedad de manifestaciones, siendo las más comunes las hemorragias paraorbitales (patognomónicas de la amiloidosis AL), que se presentan con la más mínima tensión. También se han descrito pápulas, placas, nódulos y erupciones vesiculares. Con frecuencia se observa induración cutánea, similar a la esclerodermia. Una variante rara de las lesiones cutáneas en la amiloidosis AL son los trastornos de la pigmentación (desde realce pronunciado hasta albinismo total), la alopecia y los trastornos tróficos.

El daño musculoesquelético es típico en pacientes con amiloidosis por diálisis y rara vez (en el 5-10 % de los casos) se presenta en pacientes con el tipo AL (excluyendo los cambios óseos en el mieloma). En este caso, la naturaleza del depósito tisular de amiloide es similar: el amiloide se deposita en huesos, cartílago articular, membrana sinovial, ligamentos y músculos.

En la amiloidosis por diálisis, la tríada de síntomas más común es la periartritis escapulohumeral, el síndrome del túnel carpiano y el daño a las vainas tendinosas de los flexores de la mano, lo que provoca contracturas en flexión de los dedos. Además, es característico el desarrollo de lesiones óseas quísticas debido al depósito de amiloide. Son típicos los quistes amiloides en los huesos de la muñeca y las cabezas de los huesos tubulares. Con el tiempo, estos depósitos aumentan de tamaño, causando fracturas patológicas.

Un síntoma común de la amiloidosis por diálisis es también la espondiloartropatía destructiva como resultado de lesiones amiloides de los discos intervertebrales, principalmente en la columna cervical.

Los depósitos de amiloide en los músculos se observan con mayor frecuencia en la amiloidosis primaria. Se manifiestan como pseudohipertrofia o atrofia muscular, lo que dificulta el movimiento, y dolor muscular.

La macroglosia es un síntoma patognomónico de la amiloidosis tipo AL, que se observa en aproximadamente el 20% de los pacientes, a menudo combinada con pseudohipertrofia de otros grupos de músculos estriados y causada por una infiltración muscular pronunciada con amiloide. En casos graves, la macroglosia no solo dificulta la alimentación y el habla, sino que también provoca obstrucción de las vías respiratorias. No se desarrolla en la amiloidosis AA.

Entre otros trastornos orgánicos en la amiloidosis, se conocen daños en la glándula tiroides con desarrollo de hipotiroidismo clínico (amiloidosis tipo AL), en las glándulas suprarrenales con síntomas de insuficiencia (más frecuente en la amiloidosis tipo AA) y en las glándulas exocrinas, que conducen al desarrollo de síndrome seco y linfadenopatía. En raras ocasiones (descritas en las amiloidosis tipo AL y ATTR), se observan daños oculares.

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