Aterosclerosis - Causas y factores de riesgo

El sello distintivo de la aterosclerosis es una placa aterosclerótica que contiene lípidos (colesterol intracelular y extracelular, y fosfolípidos), células inflamatorias (como macrófagos y linfocitos T), células musculares lisas, tejido conectivo (como colágeno, glicosaminoglicanos y fibras elásticas), trombos y depósitos de calcio. Todas las etapas de la aterosclerosis, desde la formación y el crecimiento de la placa hasta las complicaciones, se consideran una respuesta inflamatoria a una lesión. Se cree que el daño endotelial desempeña un papel fundamental.

La aterosclerosis afecta preferentemente a ciertas regiones de las arterias. El flujo sanguíneo no laminar o turbulento (p. ej., en los puntos de ramificación del árbol arterial) provoca disfunción endotelial e inhibe la producción endotelial de óxido nítrico, un potente vasodilatador y factor antiinflamatorio. Este flujo sanguíneo también estimula la producción de moléculas de adhesión por parte de las células endoteliales, que atraen y se unen a las células inflamatorias. Los factores de riesgo de aterosclerosis (p. ej., dislipidemia, diabetes mellitus, tabaquismo, hipertensión), los estresores oxidativos (p. ej., radicales superóxido), la angiotensina II y las infecciones sistémicas también inhiben la liberación de óxido nítrico y estimulan la producción de moléculas de adhesión, citocinas proinflamatorias, proteínas hemotácticas y vasoconstrictores; se desconocen los mecanismos precisos. Como resultado, los monocitos y los linfocitos T se adhieren al endotelio, migran al espacio subendotelial e inician y perpetúan la respuesta inflamatoria vascular local. Los monocitos del espacio subendotelial se transforman en macrófagos. Los lípidos sanguíneos, especialmente las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), también se unen a las células endoteliales y se oxidan en el espacio subendotelial. Los lípidos oxidados y los macrófagos transformados se transforman en células espumosas llenas de lípidos, lo cual constituye un cambio aterosclerótico temprano típico (las llamadas estrías grasas). La degradación de las membranas de los eritrocitos, que se produce como resultado de la rotura de los vasa vasorum y la hemorragia en la placa, puede ser una importante fuente adicional de lípidos dentro de la placa.

Los macrófagos secretan citocinas proinflamatorias que inducen la migración de células musculares lisas desde el medio, lo que atrae y estimula el crecimiento de los macrófagos. Diversos factores estimulan la proliferación de células musculares lisas e incrementan la formación de una matriz extracelular densa. El resultado es una placa fibrosa subendotelial con una capa fibrosa compuesta por células musculares lisas de la íntima rodeadas de tejido conectivo y lípidos intracelulares y extracelulares. Un proceso similar a la formación ósea conduce a la calcificación dentro de la placa.

Las placas ateroscleróticas pueden ser estables o inestables. Las placas estables retroceden, permanecen estables o crecen lentamente durante varias décadas hasta que causan estenosis o se convierten en una obstrucción. Las placas inestables tienden a erosionarse, fracturarse o romperse directamente, causando trombosis aguda, oclusión e infarto mucho antes que la estenosis. La mayoría de los eventos clínicos se deben a placas inestables que no presentan cambios significativos en la angiografía; por lo tanto, la estabilización de las placas ateroscleróticas puede ser una forma de reducir la morbilidad y la mortalidad.

La elasticidad de la capa fibrosa y su resistencia a las lesiones dependen del equilibrio entre la formación y la degradación del colágeno. La rotura de la placa se produce como resultado de la secreción de metaloproteasas, catepsinas y colagenasas por parte de los macrófagos activados en la placa. Estas enzimas lisan la capa fibrosa, especialmente en los bordes, lo que provoca el adelgazamiento de la cápsula y su eventual rotura. Los linfocitos T de la placa contribuyen secretando citocinas. Estas últimas inhiben la síntesis y la deposición de colágeno en las células musculares lisas, lo que normalmente fortalece la placa.

Tras la rotura de la placa, su contenido entra en la sangre circulante e inicia el proceso de trombosis. Los macrófagos también estimulan la trombosis mediante la producción de factor tisular, que promueve la formación de trombina in vivo. Posteriormente, los eventos pueden desarrollarse según uno de los cinco escenarios siguientes:

• organización de un trombo y su incorporación a una placa, lo que conduce a un cambio en la estructura de su superficie y a un rápido crecimiento;
• crecimiento rápido de un trombo hasta la oclusión completa de un vaso sanguíneo, lo que conduce a una isquemia aguda del órgano correspondiente;
• desarrollo de embolia por un trombo o sus partes;
• llenado de la placa con sangre, aumento de su tamaño con oclusión rápida del vaso;
• desarrollo de embolia por contenido de placa (distintas de masas trombóticas), lo que lleva a la oclusión de vasos más distales.

La estabilidad de la placa depende de muchos factores, incluyendo su composición (la proporción de lípidos, células inflamatorias, células musculares lisas, tejido conectivo y trombo), la tensión de la pared (estiramiento de la tapa), el tamaño, la ubicación del núcleo y la posición de la placa en relación con el flujo sanguíneo lineal. La hemorragia intraplaca puede desempeñar un papel importante en la conversión de una placa estable en una inestable. En las arterias coronarias, las placas inestables tienen un alto contenido de macrófagos, un gran núcleo lipídico y una tapa fibrosa delgada; estrechan la luz del vaso en menos del 50% y tienden a romperse repentinamente. Las placas inestables en las arterias carótidas tienen la misma composición, pero generalmente causan problemas al desarrollar estenosis grave y oclusión sin rotura. Las placas ateroscleróticas de bajo riesgo tienen una tapa más gruesa y contienen menos lípidos; a menudo estrechan la luz del vaso en más del 50% y conducen al desarrollo de angina estable.

Además de las características anatómicas de la propia placa, las consecuencias clínicas de su rotura dependen del equilibrio de la actividad procoagulante y anticoagulante de la sangre, así como de la probabilidad de desarrollar arritmia.

Se ha propuesto la hipótesis infecciosa de la aterosclerosis para explicar la asociación serológica entre infecciones (p. ej., Chlamydia pneumoniae, citomegalovirus) y la enfermedad coronaria. Los mecanismos propuestos incluyen los efectos indirectos de la inflamación crónica en el torrente sanguíneo, la formación de anticuerpos cruzados y la respuesta inflamatoria de la pared vascular a patógenos infecciosos.

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Factores de riesgo de la aterosclerosis

Existen numerosos factores de riesgo. Algunos factores suelen coexistir, como en el caso del síndrome metabólico, cada vez más frecuente. Este síndrome incluye obesidad, dislipidemia aterogénica, hipertensión, resistencia a la insulina, predisposición a la trombosis y reacciones inflamatorias generales. La resistencia a la insulina no es sinónimo de síndrome metabólico, sino un posible factor clave en su etiología.

Factores de riesgo de la aterosclerosis

No modificable

• Edad.
• Antecedentes familiares de aterosclerosis temprana*.
• Género masculino.

Se ha demostrado que es modificable

• Dislipidemia comprobada (colesterol total alto, LDL, HDL bajo).
• Diabetes mellitus.
• De fumar.
• Hipertensión arterial.

Modificable, en estudio.

• Infección causada por Chlamydia pneumoniae.
• Niveles altos de proteína C reactiva.
• Alta concentración de LDL.
• Alto contenido de HDL (LP pone el signo “alfa”).
• Hiperhomocisteinemia.
• Hiperinsulinemia.
• Hipertrigliceridemia.
• Polimorfismo de los genes de la 5-lipoxigenasa.
• Obesidad.
• Condiciones protrombóticas (p. ej., hiperfibrinogenemia, niveles elevados de inhibidor del activador del plasminógeno).
• Insuficiencia renal.
• estilo de vida sedentario

La aterosclerosis temprana es la enfermedad que se presenta en familiares de primer grado antes de los 55 años en los hombres y antes de los 65 en las mujeres. No está claro en qué medida estos factores contribuyen independientemente de otros factores de riesgo frecuentemente asociados (p. ej., diabetes mellitus, dislipidemia).

La dislipidemia (colesterol total alto, colesterol LDL o HDL bajo), la hipertensión y la diabetes mellitus contribuyen a la progresión de la aterosclerosis al aumentar la disfunción endotelial y la inflamación en el endotelio vascular.

En la dislipidemia, la cantidad subendotelial y la oxidación de LDL aumentan. Los lípidos oxidados estimulan la síntesis de moléculas de adhesión y citocinas inflamatorias, y pueden tener propiedades antigénicas, iniciando una respuesta inmunitaria mediada por linfocitos T e inflamación de la pared arterial. Las HDL protegen contra el desarrollo de la aterosclerosis mediante el transporte inverso del colesterol; también pueden proteger mediante el transporte de enzimas del sistema antioxidante que pueden neutralizar los lípidos oxidados. El papel de la hipertrigliceridemia en la aterogénesis es complejo, y no está claro si tiene una relevancia independiente de otras dislipidemias.

La hipertensión arterial puede provocar inflamación vascular mediante un mecanismo asociado con la angiotensina II. Esta estimula las células endoteliales, las células musculares lisas vasculares y los macrófagos para que produzcan mediadores proaterogénicos, como citocinas proinflamatorias, aniones superóxido, factores protrombóticos, factores de crecimiento y receptores de LDL oxidados tipo lectina.

La diabetes mellitus induce la formación de productos de la glucólisis que incrementan la síntesis de citocinas proinflamatorias en las células endoteliales. El estrés oxidativo y los radicales de oxígeno formados en la diabetes mellitus dañan directamente el endotelio y promueven la aterogénesis.

El humo del cigarrillo contiene nicotina y otras sustancias químicas tóxicas para el endotelio vascular. Fumar, incluso de forma pasiva, aumenta la reactividad plaquetaria (posiblemente promoviendo la trombosis plaquetaria) y el fibrinógeno plasmático y el hematocrito (aumentando la viscosidad sanguínea). Fumar aumenta el colesterol LDL y disminuye el HDL; también causa vasoconstricción, lo cual es especialmente peligroso en arterias ya estrechas por la aterosclerosis. El HDL aumenta a aproximadamente 6 a 8 mg/dl al mes de dejar de fumar.

La hiperhomocisteinemia aumenta el riesgo de aterosclerosis, aunque no tanto como los factores de riesgo mencionados. Puede deberse a una deficiencia de folato o a un defecto metabólico genético. Se desconoce el mecanismo fisiopatológico, pero podría implicar daño endotelial directo, estimulación de la producción de monocitos y linfocitos T, captación de LDL por los macrófagos y proliferación de células musculares lisas.

La lipoproteína (a) es una versión modificada de la LDL que posee una región rica en cisteína homóloga al plasminógeno. Los niveles elevados pueden predisponer a la aterotrombosis, pero el mecanismo no está claro.

Los altos niveles de LDL característicos de la diabetes son altamente aterogénicos. El mecanismo podría implicar una mayor susceptibilidad a la oxidación y una lesión endotelial inespecífica.

Los niveles elevados de PCR no predicen con fiabilidad el grado de aterosclerosis, pero pueden indicar la probabilidad de isquemia. Pueden indicar un mayor riesgo de rotura de placa, ulceración o trombosis persistentes, o un aumento de la actividad linfocitaria y macrófaga. La PCR puede estar implicada en la aterogénesis a través de diversos mecanismos, como la alteración de la síntesis de óxido nítrico y un mayor efecto sobre los receptores de angiotensina tipo 1, las proteínas quimioatrayentes y las moléculas de adhesión.

La infección con C. pneumoniae u otros patógenos (p. ej., virus como el VIH o Helicobacter pylori) puede dañar el endotelio por acción directa, endotoxina o estimulación de la inflamación sistémica o subendotelial.

La insuficiencia renal promueve el desarrollo de la aterosclerosis de varias maneras, incluido el empeoramiento de la hipertensión y la resistencia a la insulina, la disminución de la apolipoproteína A-1 y el aumento de la lipoproteína (a), la homocisteína, el fibrinógeno y la PCR.

Las condiciones protrombóticas aumentan la probabilidad de aterotrombosis.

Los polimorfismos de la 5-lipoxigenasa (eliminación o adición de alelos) pueden potenciar la aterosclerosis al aumentar la síntesis de leucotrienos dentro de las placas, lo que conduce a una reacción vascular y a la migración de macrófagos y monocitos, aumentando así la inflamación y la disfunción subendotelial.