Síntomas de la colestasis

Los síntomas principales de la colestasis (tanto aguda como crónica) son prurito y malabsorción. La colestasis crónica se caracteriza por daño óseo (osteodistrofia hepática), depósitos de colesterol (xantomas, xantelasmas) y pigmentación cutánea por acumulación de melanina. A diferencia de los pacientes con enfermedad hepatocelular, la debilidad y la fatiga son poco frecuentes. En la exploración física, el hígado suele estar agrandado, de bordes lisos, compactado e indoloro. La esplenomegalia es poco frecuente, salvo que exista cirrosis biliar e hipertensión portal. Las heces presentan decoloración.

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Picazón en la piel e ictericia

El picor de la piel y la ictericia aparecen con una alteración muy pronunciada de la función excretora de los hepatocitos.

El prurito cutáneo en el síndrome colestásico es causado por pruritógenos sintetizados en el hígado, así como por compuestos opiáceos endógenos que afectan los mecanismos neurotransmisores centrales. Probablemente, la acumulación de ácidos biliares en la sangre y su irritación de las terminaciones nerviosas cutáneas desempeñan un papel en la aparición del prurito. Sin embargo, no existe una correlación directa estricta entre la intensidad del prurito y el nivel de ácidos biliares en sangre. El prurito cutáneo en el síndrome colestásico puede ser muy pronunciado, incluso doloroso, irrita a los pacientes, interrumpe el sueño y provoca rascado constante. Se determinan múltiples rasguños y abrasiones en la piel, que puede infectarse, engrosarse y secarse (lo que también se ve facilitado por una deficiencia de vitamina A liposoluble, cuya absorción se ve afectada en la colestasis).

Se supone que el prurito en la colestasis se debe a compuestos que normalmente se excretan en la bilis y, posiblemente, se sintetizan en el hígado (esto se sustenta en la desaparición del prurito en la fase terminal de la insuficiencia hepática). Tomar colestiramina es eficaz, pero este fármaco tiene la capacidad de unirse a muchos compuestos, lo que impide aislar el agente específico responsable del prurito.

Los compuestos que pueden causar prurito al afectar los mecanismos neurotransmisores centrales han atraído cada vez más atención. Datos de estudios en animales y ensayos farmacológicos sugieren un papel de los péptidos opioides endógenos en el desarrollo del prurito. Los animales con colestasis desarrollan un estado de analgesia debido a la acumulación de opiáceos endógenos, que pueden ser eliminados por la naloxona. La gravedad del prurito en pacientes con colestasis se reduce con el tratamiento con naloxona. El antagonista del receptor 5-HT3-serotonina, ondansetrón, también reduce el prurito en pacientes con colestasis. Se necesita más investigación sobre la patogénesis del prurito y la búsqueda de métodos eficaces y seguros para combatir este síntoma doloroso, a veces debilitante, de la colestasis.

La ictericia puede aparecer simultáneamente con la colestasis y, en ocasiones, posteriormente. La principal causa de la ictericia es la alteración de la excreción de bilirrubina y su entrada en la sangre. El exceso de bilirrubina en sangre provoca la coloración correspondiente de la piel. Con el síndrome de colestasis prolongada, la ictericia puede adquirir un tono verdoso o verde oliva oscuro. Por lo general, se observa una coloración amarillenta notable de la piel y de las mucosas visibles cuando el nivel de bilirrubina en sangre es de 50 μmol/l o superior.

En casos raros, en la llamada colestasis disociada, la excreción de bilirrubina puede no estar alterada y no hay ictericia.

Xantomas cutáneos

Los xantomas cutáneos son un marcador bastante común y característico de la colestasis. Son formaciones blandas, amarillas, planas o ligeramente elevadas, que se encuentran sobre la piel. Suelen localizarse alrededor de los ojos (en la zona del párpado superior - xantelasma), en los pliegues palmares, debajo de las glándulas mamarias, en el cuello, el pecho y la espalda. Los xantomas en forma de tubérculos pueden localizarse en la superficie extensora de las articulaciones grandes y en los glúteos. Incluso pueden dañar nervios, vainas tendinosas y huesos. Los xantomas son causados por la retención de lípidos en el cuerpo, la hiperlipidemia y el depósito de lípidos en la piel. Suelen aparecer con hipercolesterolemia superior a 11 mmol/l y con una duración de 3 meses o más. Cuando se elimina la causa de la colestasis y se normalizan los niveles de colesterol, los xantomas pueden desaparecer.

Los xantomas cutáneos se desarrollan proporcionalmente al nivel de lípidos séricos. Su aparición está precedida por un aumento prolongado (más de 3 meses) del nivel de colesterol sérico por encima de 11,7 μmol/l (450 mg). Los xantomas desaparecen con la resolución de la colestasis y la normalización del nivel de colesterol, o en la fase terminal de la insuficiencia hepática.

Heces acólicas y esteatorrea

En el síndrome de colestasis, las heces adquieren una coloración blanca (acolia), causada por la ausencia de estercobilinógeno, que no se forma en el intestino grueso debido a la falta de bilis que ingresa al duodeno. Al mismo tiempo, se altera la absorción de grasas en el intestino delgado (debido a una deficiencia de ácidos biliares), lo que provoca esteatorrea (heces "grasosas").

La esteatorrea se debe a un contenido insuficiente de sales biliares en la luz intestinal, necesarias para la absorción de grasas y vitaminas liposolubles A, D, K y E, y se corresponde con la gravedad de la ictericia. No hay una adecuada disolución micelar de los lípidos. Las heces se vuelven líquidas, de color débil, voluminosas y con mal olor. El color de las heces permite evaluar la dinámica de la obstrucción biliar (completa, intermitente, en resolución).

Un deterioro grave y prolongado de la absorción de grasas contribuye al desarrollo de pérdida de peso.

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Deficiencia de vitaminas liposolubles

En el síndrome de colestasis se altera la absorción de las vitaminas liposolubles A, D, E, K y aparecen signos clínicos de la hipovitaminosis correspondiente.

La deficiencia de vitamina D provoca el desarrollo de la llamada osteodistrofia hepática. Esto también se ve facilitado por la interrupción simultánea de la absorción de calcio en el intestino. La osteodistrofia hepática se manifiesta en daño óseo y el desarrollo de osteoporosis difusa, que se caracteriza por dolor en los huesos y la columna vertebral, y la facilidad con la que se producen fracturas óseas, especialmente costillas, y fracturas por compresión de la columna.

En el desarrollo de la osteoporosis participan no sólo la deficiencia de vitamina D y la absorción deficiente de calcio en el intestino, sino también factores como la hiperproducción de hormona paratiroidea, la secreción inadecuada de calcitonina y la disminución de la proliferación de osteoblastos bajo la influencia del exceso de bilirrubina.

La deficiencia de vitamina K se manifiesta por una disminución del nivel de protrombina en la sangre y síndrome hemorrágico.

La deficiencia de vitamina E se manifiesta en disfunción del cerebelo (ataxia cerebelosa), polineuropatía periférica (entumecimiento, sensación de ardor en las piernas, debilidad de los músculos de las piernas, disminución de la sensibilidad y de los reflejos tendinosos) y degeneración de la retina.

Los signos clínicos de la deficiencia de vitamina E se observan con mayor frecuencia en niños y con mucha menos frecuencia en adultos.

La deficiencia de vitamina A se manifiesta como piel seca y escamosa (especialmente en las palmas de las manos) y visión reducida en la oscuridad (disminución de la adaptación a la oscuridad - "ceguera nocturna").

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Formación de cálculos en los conductos biliares.

La formación de cálculos biliares puede observarse en casos de colestasis prolongada. Diagnóstico clínico e instrumental. La litiasis biliar puede complicarse con colangitis bacteriana, cuyos síntomas principales son dolor en el hipocondrio derecho, fiebre con escalofríos y hepatomegalia.

Osteodistrofia hepática

El daño óseo es una complicación de las enfermedades hepáticas crónicas, especialmente las colestásicas, en las que se ha estudiado con mayor detalle. Se observa dolor óseo y fracturas. La osteomalacia y la osteoporosis son causas probables. Estudios en cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante primaria han demostrado que, en la mayoría de los casos, el daño óseo se debe a la osteoporosis, aunque la osteomalacia también desempeña un papel importante.

Las lesiones óseas se manifiestan como dolor de espalda (generalmente en la columna torácica o lumbar), disminución de la estatura, compresión de los cuerpos vertebrales y fracturas con traumatismo mínimo, especialmente en las costillas. Las radiografías de columna pueden revelar disminución de la densidad y fracturas por compresión de los cuerpos vertebrales.

La densidad mineral ósea puede determinarse mediante fotometría de absorción dual. En el 31 % de 123 mujeres con cirrosis biliar primaria, se detectó daño óseo grave mediante este método. Posteriormente, se observaron fracturas en el 7 %. También se detectó una densidad mineral ósea reducida en pacientes con colangitis esclerosante primaria avanzada con niveles elevados de bilirrubina.

La patogénesis de las lesiones óseas no se ha esclarecido por completo. Se supone que intervienen varios factores. La estructura normal del tejido óseo se mantiene mediante el equilibrio de dos procesos opuestos: la resorción ósea por los osteoclastos y la formación de hueso nuevo por los osteoblastos. La remodelación del tejido óseo comienza con una disminución del número de células en las zonas óseas inactivas. Los osteoclastos, al reabsorber el hueso, forman lagunas. Estas células son posteriormente sustituidas por osteoblastos, que rellenan las lagunas con hueso nuevo (osteoide), colágeno y otras proteínas de la matriz. Entonces, se produce un proceso de mineralización osteoide dependiente del calcio y, en consecuencia, dependiente de la vitamina D. Los trastornos óseos metabólicos incluyen dos formas principales: osteomalacia y osteoporosis. En la osteoporosis, se observa pérdida de tejido óseo (matriz y elementos minerales). En la osteomalacia, la mineralización osteoide se ve afectada. La verificación de los trastornos óseos en la colestasis crónica se realizó mediante biopsia y examen del tejido óseo con técnicas especiales.

Estudios han demostrado que, en la mayoría de los casos, la osteodistrofia hepática se manifiesta por osteoporosis. En enfermedades colestásicas crónicas, se ha identificado una disminución en la formación de hueso nuevo y un aumento en la resorción ósea. Se ha sugerido que en la etapa temprana, precirrótica, de la lesión se altera el proceso de formación ósea, mientras que en la cirrosis, se observa un aumento en la resorción. En mujeres sin enfermedad hepática, los procesos de formación y resorción ósea se intensifican durante la menopausia, predominando esta última. Esto podría influir en el daño óseo en la cirrosis biliar primaria en mujeres menopáusicas.

La causa de la osteoporosis en las enfermedades hepáticas colestásicas crónicas no se ha establecido definitivamente. Muchos factores que intervienen en el metabolismo óseo pueden tener importancia patogénica: vitamina D, calcitonina, hormona paratiroidea, hormona del crecimiento y hormonas sexuales. El estado óseo en pacientes con colestasis crónica se ve afectado por factores externos como la movilidad limitada, la mala nutrición y la disminución de la masa muscular. Los niveles de vitamina D disminuyen debido a una absorción deficiente, una ingesta dietética inadecuada y una exposición insuficiente a la luz solar. Sin embargo, el tratamiento con vitamina D no afecta al estado del tejido óseo. Los procesos de activación de la vitamina D en el hígado (25-hidroxilación) y los riñones (1-hidroxilación) no se ven afectados.

Estudios recientes han demostrado una disminución de la proliferación de osteoblastos en respuesta al plasma de pacientes con ictericia; la bilirrubina no conjugada, pero no los ácidos biliares, ejerció un efecto inhibidor |451. Estos datos podrían ayudar a explicar las alteraciones en la formación ósea en la colestasis crónica, pero requieren mayor confirmación.

El tratamiento con ácido ursodesoxicólico no detiene la pérdida ósea en pacientes con cirrosis biliar primaria. Tras el trasplante de hígado, la densidad ósea aumenta solo después de 1 a 5 años. Durante el primer año, las fracturas espontáneas son frecuentes en el 35 % de los pacientes con colangitis esclerosante primaria. Una de las razones de la alta tasa de fracturas podría ser el uso de corticosteroides para la inmunosupresión. Los niveles de vitamina D no se normalizan hasta varios meses después del trasplante. Por lo tanto, se recomienda la terapia de reemplazo.

La determinación de los niveles de vitamina D en pacientes con colestasis crónica es de gran importancia, ya que la osteomalacia, a pesar de su rareza, es fácil de tratar. Al estudiar las isoenzimas séricas de la fosfatasa alcalina, además de la fracción hepática, la fracción ósea de la enzima puede estar elevada. Es imposible predecir el desarrollo de cambios óseos por el nivel de calcio y fósforo en el suero. La radiografía revela cambios característicos de la osteomalacia: pseudofracturas, zonas de laxitud. La radiografía de las manos revela rarefacción del tejido óseo. La biopsia ósea revela masas osteoides anchas no calcificadas que rodean las trabéculas. Hay muchas razones para una disminución en los niveles de vitamina D. Los pacientes con colestasis crónica no pasan suficiente tiempo al aire libre bajo el sol y siguen una dieta inadecuada. La esteatorrea y la malabsorción pueden agravarse por el uso prolongado de colestiramina.

Otra manifestación de la patología ósea es la osteoartropatía dolorosa de los tobillos y las muñecas, una complicación no específica de la enfermedad hepática crónica.

Trastorno del metabolismo del cobre

Aproximadamente el 80 % del cobre absorbido se excreta normalmente en la bilis y se elimina en las heces. En todas las formas de colestasis, pero especialmente en las crónicas (p. ej., cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, atresia biliar), el cobre se acumula en el hígado en concentraciones típicas de la enfermedad de Wilson o incluso las supera. En casos raros, puede detectarse un anillo corneal pigmentado similar a un anillo de Kayser-Fleischer.

Los depósitos de cobre en el hígado se detectan mediante histoquímica (tinción con rodanina) y pueden cuantificarse mediante biopsia. La proteína fijadora de cobre se detecta mediante tinción con orceína. Estos métodos confirman indirectamente el diagnóstico de colestasis. El cobre que se acumula en la colestasis no parece ser hepatotóxico. La microscopía electrónica detecta cobre en lisosomas electrodensos, pero no se observan los cambios en orgánulos asociados con el cobre citosólico característicos de la enfermedad de Wilson. En la colestasis, el cobre se acumula dentro del hepatocito de forma no tóxica.

Desarrollo de insuficiencia hepatocelular

La insuficiencia hepatocelular se desarrolla lentamente, y la función hepática en la colestasis se mantiene intacta durante mucho tiempo. La insuficiencia hepática se presenta cuando la ictericia persiste de 3 a 5 años; esto se evidencia por un rápido aumento de la ictericia, la aparición de ascitis, edema y una disminución de la concentración sérica de albúmina. El prurito disminuye y el sangrado no responde al tratamiento con vitamina K parenteral. En la fase terminal, se desarrolla encefalopatía hepática.

Oxidación microsomal de fármacos. En pacientes con colestasis intrahepática, se observa una disminución de los niveles de citocromo P450 proporcional a la gravedad de la colestasis.

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Síntomas extrahepáticos de colestasis

Además de síntomas obvios como ictericia y prurito, la colestasis se acompaña de otras manifestaciones menos perceptibles, estudiadas principalmente en casos de obstrucción biliar. Pueden presentarse complicaciones graves si el paciente está debilitado (deshidratación, pérdida de sangre, operaciones, procedimientos médicos y diagnósticos). La actividad del sistema cardiovascular se altera y las reacciones vasculares en respuesta a la hipotensión arterial (vasoconstricción) se ven afectadas. La sensibilidad de los riñones a los efectos dañinos de la hipotensión arterial y la hipoxia aumenta. Las defensas del organismo se ven afectadas en casos de sepsis y cicatrización de heridas. El aumento del tiempo de protrombina se corrige con la administración de vitamina K, pero la disfunción plaquetaria puede ser la causa de trastornos de la coagulación. La mucosa gástrica se vuelve más susceptible a la ulceración. Las causas de estos cambios son diversas. Los ácidos biliares y la bilirrubina alteran el metabolismo y la función celular. Los cambios en la composición de los lípidos séricos afectan la estructura y función de las membranas. La endotoxemia puede tener un efecto perjudicial. Así, los trastornos metabólicos y funcionales en pacientes con colestasis e ictericia grave en determinadas condiciones (cirugías, manipulaciones terapéuticas y diagnósticas) pueden conducir al desarrollo de insuficiencia renal aguda, hemorragias, se acompañan de mala cicatrización de heridas y un alto riesgo de sepsis.

Las formas hereditarias raras de colestasis incluyen el síndrome de Summerskill y la enfermedad de Byler (síndrome).

El síndrome de Summerskill es una colestasis familiar recurrente benigna que se caracteriza por episodios repetidos de ictericia colestásica, que comienzan en la primera infancia y tienen una evolución favorable (sin progresión a cirrosis hepática).

La enfermedad (síndrome) de Byler es una colestasis familiar intrahepática progresiva causada por una patología del gen del cromosoma XVIII, que se caracteriza por un curso fatal con formación temprana de cirrosis biliar del hígado y un desenlace fatal.

La colestasis intrahepática del embarazo es una enfermedad benigna que se desarrolla durante el embarazo y se manifiesta por el síndrome de colestasis.

La patogénesis de la enfermedad se debe al aumento de la secreción de progesterona, estrógenos, hormonas placentarias y a la alta síntesis de colesterol en el hígado. Es posible que el embarazo predisponga a la aparición de defectos genéticos preexistentes en la secreción biliar. La colestasis intrahepática del embarazo se desarrolla en los últimos meses de gestación y se manifiesta con ictericia, prurito y signos de colestasis en las pruebas de laboratorio.

El examen histológico del hígado revela colestasis centrolobulillar sin necrosis de hepatocitos.

En los últimos años, se ha debatido el síndrome de "desaparición de las vías biliares". Este síndrome incluye enfermedades caracterizadas por la reducción de las vías biliares:

• cirrosis biliar primaria del hígado;
• colangitis esclerosante primaria;
• colangitis autoinmune (corresponde a la cirrosis biliar primaria del hígado en términos de manifestaciones clínicas y morfológicas, pero se diferencia de ella en la ausencia de anticuerpos antimitocondriales);
• colangitis de etiología conocida (con infección por citomegalovirus, criptosporidiosis, en el contexto de estados de inmunodeficiencia, incluido el SIDA);
• colangitis bacteriana recurrente debida a infección de quistes del conducto intrahepático (en la enfermedad de Caroli);
• atresia o hipoplasia congénita de las vías biliares;
• colestasis, fibrosis quística y sarcoidosis.

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