Deficiencia de proteína S

La deficiencia de proteína S es un trastorno poco común que se caracteriza por la disminución de la actividad de la proteína S, una serina proteasa plasmática con funciones complejas en la coagulación, la inflamación y la apoptosis.[ 1 ] La proteína S es una proteína anticoagulante descubierta en Seattle, Washington, en 1979 y que recibió el nombre de la ciudad. La proteína S facilita la acción de la proteína C activada (APC) sobre el factor activado 5 (F5a) y el factor activado 8 (F8a). La deficiencia de proteína S exhibe característicamente una incapacidad para controlar la coagulación sanguínea, lo que lleva a la formación excesiva de coágulos sanguíneos (trombofilia) y tromboembolia venosa (TEV).[ 2 ] La deficiencia de proteína S puede ser hereditaria o adquirida. La deficiencia adquirida generalmente se debe a una enfermedad hepática, síndrome nefrótico o deficiencia de vitamina K. La deficiencia hereditaria de proteína S es un rasgo autosómico dominante. La trombosis se observa tanto en la deficiencia genética heterocigótica como en la homocigótica de la proteína S.

Epidemiología

La deficiencia congénita de proteína S se hereda autosómica dominante con penetrancia variable. La incidencia anual de trombosis venosa es del 1,90 %, con una edad media de presentación de 29 años. La deficiencia de proteína S puede presentarse en homocigosis, y estos individuos desarrollan púrpura fulminante. Esta púrpura fulminante aparece en el período neonatal y se caracteriza por trombosis de pequeños vasos con necrosis cutánea y subcutánea. Se estima que la incidencia de la deficiencia congénita leve de proteína S es de 1 por 500 individuos. La deficiencia grave de proteína S es poco frecuente, y su prevalencia en la población general se desconoce debido a la dificultad para diagnosticarla.

La deficiencia de proteína S es poco frecuente en personas sanas sin antecedentes de tromboembolia venosa. En un estudio con donantes de sangre sanos, se observó una prevalencia de la forma familiar de deficiencia de proteína S entre el 0,03 % y el 0,13 %. [ 3 ] Al examinar a un grupo seleccionado de pacientes con antecedentes de trombosis recurrente o antecedentes familiares significativos de trombosis, la incidencia de deficiencia de proteína S aumentó al 3-5 %. [ 4 ], [ 5 ]

Estudios que informan sobre la relevancia clínica de la asociación entre los niveles de proteína S y el riesgo de tromboembolia venosa sugieren una reducción del nivel umbral de proteína S necesario para el diagnóstico. Esto, a su vez, modificaría la prevalencia de la enfermedad. [ 6 ] Los datos de estudios estadounidenses y europeos no revelaron diferencias en la prevalencia de la deficiencia de proteína S. Sin embargo, esta prevalencia es mayor en la población japonesa: es del 12,7 % en pacientes con TEV y de aproximadamente el 0,48 % al 0,63 % en la población general. [ 7 ]

La deficiencia de proteína S es poco frecuente en la población sana. En un estudio con 3788 personas, la prevalencia de la deficiencia familiar de proteína S fue del 0,03 al 0,13 %. En pacientes con antecedentes familiares de trombosis o trombosis recurrente, la incidencia de la deficiencia de proteína S aumenta del 3 al 5 %.

Causas de deficiencia de proteína S

La deficiencia de proteína S puede ser congénita o adquirida. Las mutaciones en el gen PROS1 causan deficiencia congénita de proteína S. [ 8 ] La mayoría de las mutaciones de PROS son mutaciones puntuales, como las mutaciones de transversión, que producen un codón de terminación prematuro y, por lo tanto, resultan en una molécula de proteína S acortada. [ 9 ], [ 10 ] Se han descrito más de 200 mutaciones de PROS, que pueden provocar tres formas diferentes de deficiencia de proteína S:

• Tipo 1: Un defecto cuantitativo caracterizado por niveles bajos de proteína S total (TPS) y proteína S libre (FPS), con niveles reducidos de actividad de proteína S.
• Tipo 2 (también conocido como tipo 2b): actividad disminuida de la proteína S con niveles normales de antígenos TPS y FPS.
• Tipo 3 (también conocido como tipo 2a): un defecto cuantitativo caracterizado por niveles normales de TPS pero niveles reducidos de FPS y actividad de la proteína S.

La deficiencia de proteína S es un trastorno autosómico dominante. Las mutaciones en una copia del gen en individuos heterocigotos causan una deficiencia leve de proteína S, mientras que las personas con mutaciones homocigotas presentan una deficiencia grave de proteína S.

Las causas de las fluctuaciones adquiridas en los niveles de proteína S pueden ser:

• Terapia con antagonistas de la vitamina K.
• Infecciones crónicas.
• Enfermedad hepática grave.
• Lupus eritematoso sistémico.
• Enfermedades mieloproliferativas.
• Síndrome nefrítico.
• Coagulación intravascular diseminada (CID). [ 11 ]
• El riesgo de TEV también aumenta en pacientes que toman anticonceptivos orales y en mujeres embarazadas.[ 12 ],[ 13 ]

Patogenesia

La proteína S es un cofactor no enzimático de la proteína C en la inactivación de los factores Va y VIIIa, y tiene su propia actividad anticoagulante independiente de la proteína C.

La proteína S, al igual que la proteína C, depende de la vitamina K y se sintetiza en el hígado. En el torrente sanguíneo, se presenta en dos formas: proteína S libre y proteína S unida al componente del complemento C4. Normalmente, entre el 60 % y el 70 % de la proteína S está unida al componente del complemento C4, un regulador de la vía clásica del complemento. El nivel de unión de la proteína S al componente del complemento C4 determina el contenido de proteína S libre. Solo la forma libre de la proteína S actúa como cofactor de la proteína C activada (PCA).

Normalmente, el nivel de proteína S en plasma es del 80 al 120 %. Durante el embarazo, el nivel de proteína S libre y unida se reduce y es del 60 al 80 %, siendo menor en el período postoperatorio.

La deficiencia de proteína S se hereda de forma autosómica dominante. Los portadores de la mutación genética suelen ser heterocigotos, mientras que los homocigotos son poco frecuentes. Se ha descubierto que el gen de la proteína S se localiza en el cromosoma 3. Actualmente, se conocen hasta 70 mutaciones del gen de la proteína S. La deficiencia hereditaria de proteína S puede ser de dos tipos:

• Tipo I: disminución del nivel de proteína libre S asociada al componente C4 del complemento, dentro de límites normales;
• Tipo II: disminución de los niveles de proteína S libre y ligada. Según los investigadores, la frecuencia de aborto espontáneo es del 16,5 %. Los mortinatos son más comunes que las pérdidas prematuras.

La deficiencia heterocigótica de proteína plasmática S predispone a la tromboembolia venosa y es similar a la deficiencia de proteína C en cuanto a genética, prevalencia, pruebas de laboratorio, tratamiento y prevención. La deficiencia homocigótica de proteína S puede causar púrpura fulminante neonatal, que es clínicamente indistinguible de la deficiencia homocigótica de proteína C. La deficiencia adquirida de proteína S (y proteína C) se presenta con la coagulación intravascular diseminada, el tratamiento con warfarina y la administración de L-asparaginasa. El diagnóstico se realiza mediante la detección del antígeno de proteína S total y libre. (La proteína S libre es la forma no asociada con la proteína C4b).

Síntomas de deficiencia de proteína S

Los síntomas en pacientes con deficiencia de proteína S heterocigótica y actividad de proteína S levemente reducida pueden variar en gravedad. Casi la mitad de todos los individuos con deficiencia de proteína S desarrollan síntomas antes de los 55 años.[ 14 ] Los eventos trombóticos venosos (TEV), incluyendo trombos parenquimatosos, trombosis venosa profunda (TVP), embolia pulmonar (EP) y una predisposición a CID, son manifestaciones clínicas comunes, con algunos pacientes también experimentando trombosis de vena cerebral, esplácnica o axilar. En algunas mujeres, la pérdida fetal puede ser la única manifestación de deficiencia de proteína S. Alrededor de la mitad de estos episodios recurrentes de TEV ocurren en ausencia de factores de riesgo generales para trombosis. La variabilidad en el riesgo de eventos trombóticos en portadores de mutaciones de proteína S puede deberse a diferentes consecuencias funcionales de mutaciones de PROS1, penetrancia incompleta del gen, exposición a factores de riesgo trombóticos e influencias ambientales u otras influencias genéticas. [ 15 ] Una historia familiar de trombosis sugiere trombofilia hereditaria. La trombosis antes de los 55 años o la trombosis recurrente sugieren una condición trombofílica hereditaria, como la deficiencia de proteína S.

La deficiencia grave de proteína S, causada por mutaciones homocigotas congénitas, se manifiesta en neonatos poco después del nacimiento y presenta un patrón característico de púrpura fulminante. Los individuos afectados rara vez llegan a la infancia sin diagnóstico y tratamiento tempranos.

Diagnostico de deficiencia de proteína S

Las pruebas de diagnóstico para la deficiencia de proteína S se realizan mediante ensayos funcionales, que incluyen pruebas de coagulación y ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas (ELISA), para determinar los niveles de actividad de la proteína S.[ 16 ]

Proteína del antígeno S

El antígeno de proteína S puede detectarse como antígeno total o como antígeno de proteína S libre. La forma libre de la proteína S es funcionalmente activa. Tanto la proteína S libre como la total pueden medirse mediante ELISA.

Proteína funcional S

Los ensayos funcionales de la proteína S son indirectos y dependen de la prolongación de la coagulación sanguínea debido a la formación de proteína C activada (APC) y su función en el ensayo.

Muchas afecciones reducen el nivel de proteína S en sangre, tanto en pruebas de antígenos como funcionales. Entre ellas se incluyen:

• Deficiencia de vitamina K.
• Enfermedad del hígado.
• El antagonismo con warfarina reduce los niveles de proteína S.
• Trombosis aguda.
• Embarazo.

Los niveles plasmáticos de proteína S varían con la edad, el sexo y factores genéticos o adquiridos, como el estado hormonal o el metabolismo lipídico.[ 17 ] Los niveles de proteína S total y libre son menores en mujeres que en hombres, aunque los niveles de proteína S total aumentan con la edad, y esto es más pronunciado en mujeres debido a anomalías hormonales. Los niveles de proteína S libre no se ven afectados por la edad. Es más, se pueden observar niveles falsamente bajos de proteína S funcional en pacientes con factor V Leiden, un trastorno que altera la función de la proteína C. Existen varios ensayos comerciales nuevos para detectar con precisión la deficiencia de proteína S en el factor V Leiden tras la dilución del plasma de prueba.[ 18 ],[ 19 ]

La Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH) clasifica la deficiencia de proteína S en tres fenotipos según el antígeno de proteína S libre y total y la actividad de la proteína S funcional, como se analiza en la sección de etiología.

La deficiencia de tipo 2 es rara. Los tipos 1 y 3 son los más comunes.

Las pruebas de proteína S total ofrecen excelentes resultados, pero no pueden detectar la deficiencia de proteína S de tipo 2 y 3. Los ensayos de proteína S libre pueden ser una alternativa útil, aunque presentan poca reproducibilidad. La medición de la actividad del cofactor APC puede utilizarse como indicador indirecto de la deficiencia de proteína S, aunque estos ensayos presentan una alta tasa de falsos positivos.

El análisis mutacional del gen PROS1 puede ser importante en el diagnóstico de la deficiencia de proteína S, y la ISTH mantiene un registro de mutaciones documentadas.

Análisis de hemostasia (según ISTH): El diagnóstico de mutaciones de PROS1 se realiza mediante secuenciación de ADN o amplificación y análisis por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) seguido de electroforesis en gel.

Tratamiento de deficiencia de proteína S

Los pacientes con deficiencia de proteínas C y S son refractarios a la heparina sódica y a los antiagregantes plaquetarios. Sin embargo, en las complicaciones trombóticas agudas, se justifica el uso de heparina sódica y, posteriormente, heparinas de bajo peso molecular. El plasma fresco congelado en combinación con heparina sódica se utiliza como fuente de proteínas C y S. La warfarina se utiliza durante un período prolongado fuera del embarazo para la trombofilia.

La deficiencia de proteína S se trata para la tromboembolia venosa aguda. En portadores asintomáticos sin eventos trombóticos, se puede utilizar profilaxis. El tratamiento de la trombosis aguda es el mismo que para todos los episodios agudos de tromboembolia venosa, dependiendo de la gravedad de la enfermedad y la estabilidad hemodinámica. El tratamiento de la TEV consiste en terapia anticoagulante como heparina (heparina de bajo peso molecular o no fraccionada), un antagonista de la vitamina K o un anticoagulante oral directo (ACOD). El tratamiento inicial con heparina puede incluir heparina no fraccionada intravenosa o heparina de bajo peso molecular (HBPM) subcutánea. La heparina debe administrarse durante al menos cinco días, seguida de un antagonista de la vitamina K o un anticoagulante oral directo (ACOD). [ 20 ]

Los pacientes con deficiencia congénita de proteína S suelen recibir terapia anticoagulante durante un período más largo hasta que la actividad de la coagulación se haya estabilizado durante al menos dos días consecutivos. La anticoagulación profiláctica con warfarina se continúa durante 3 a 6 meses después del evento trombótico y debe prolongarse en pacientes con trastornos hemorrágicos concomitantes.[ 21 ] Se recomienda la terapia de por vida si el primer episodio trombótico es potencialmente mortal o se produce en sitios múltiples o inusuales (p. ej., venas cerebrales, venas mesentéricas). No se recomienda la anticoagulación de por vida si el evento trombótico es precipitado por un evento mayor (traumatismo, cirugía) y la trombosis no es potencialmente mortal o afecta sitios múltiples o inusuales.

También se debe administrar tratamiento profiláctico a pacientes con deficiencia de proteína S que estén expuestas a factores de riesgo de eventos trombóticos, como viajes en avión, cirugía, embarazo o periodos prolongados de inmovilización. Durante el embarazo, las pacientes en el primer trimestre o después de las 36 semanas deben recibir tratamiento con heparina de bajo peso molecular en lugar de warfarina para reducir el riesgo de hemorragia fetal y materna.[ 22 ]