Diagnóstico de la linfohistiocitosis

Las características de laboratorio más importantes de la linfohistiocitosis son: cambios en el cuadro de sangre periférica, algunos parámetros bioquímicos y pleocitosis moderada del líquido cefalorraquídeo de naturaleza linfocítica-monocítica. La anemia y la trombocitopenia se detectan con mayor frecuencia. La anemia suele ser normocítica, con reticulocitosis inadecuada, causada por la destrucción intramedular de glóbulos rojos y el efecto inhibidor del TNF. La trombocitopenia es un elemento más significativo para el diagnóstico, lo que nos permite evaluar el grado de actividad del síndrome y la actividad del tratamiento. El número de leucocitos puede variar, pero la leucopenia con un nivel de neutrófilos de menos de 1 mil por μl se detecta con mayor frecuencia; los linfocitos atípicos con citoplasma hiperbasófilo a menudo se detectan en la fórmula leucocitaria.

La citopenia en sangre periférica no suele asociarse con hipocelularidad ni displasia de la médula ósea. Por el contrario, la médula ósea es rica en elementos celulares, lo que excluye las etapas tardías de la enfermedad. Según G. Janka, 2/3 de 65 pacientes no presentan cambios en la médula ósea o presentan cambios específicos sin alteración de la maduración ni hipocelularidad. El fenómeno de la hemofagocitosis no se detecta en todos los pacientes, y a menudo solo estudios repetidos de la médula ósea y otros órganos afectados permiten detectar células hemofagocíticas.

Los cambios en la composición bioquímica de la sangre son más diversos. Entre ellos, predominan los indicadores que caracterizan los trastornos del metabolismo lipídico y la función hepática. Así, los trastornos del metabolismo lipídico, detectados en el 90-100% de los pacientes, se manifiestan por hiperlipidemia debido a un aumento en el nivel de triglicéridos, un aumento en la fracción de prelipoproteínas de muy baja densidad de tipo IV o V y una disminución de las lipoproteínas de alta densidad, lo cual probablemente se asocia con la supresión de la síntesis de lipoproteína lipasa por TMF, necesaria para la hidrólisis lipídica de los triglicéridos. Un nivel elevado de triglicéridos es un criterio fiable de actividad de la enfermedad.

La frecuencia de hipertransaminasemia (5-10 veces superior a la norma) e hiperbilirrubinemia (hasta 20 veces superior a la norma), que aumenta con la progresión de la enfermedad, se detecta en el 30-90% de los niños. Suelen presentarse cambios comunes característicos de diversos procesos inflamatorios, como el aumento de los niveles de ferritina y lactato deshidrogenasa (LDH), hiponatremia e hipoproteinemia/hipoalbuminemia.

Entre los parámetros del sistema de hemostasia, la disminución de los niveles de fibrinógeno es significativa para el diagnóstico, detectándose en las etapas iniciales de la enfermedad en el 74-83% de los niños. La hipofibrinogenemia se asocia presumiblemente con un aumento en la producción de activadores del plasma por los macrófagos. Al mismo tiempo, no suelen detectarse anomalías en los parámetros del coagulograma que permitan sospechar síndrome de CID o deficiencia de factores del complejo de protrombina. El síndrome hemorrágico en la linfohistiocitosis hemofagocítica está causado por trombocitopenia e hipofibrinogenemia.

Los trastornos inmunológicos se caracterizan por una disminución de la citotoxicidad celular, principalmente debido a la disminución de la actividad de las células NK. Durante la remisión, su función puede normalizarse parcialmente, pero solo se restablece por completo tras el trasplante de médula ósea (TMO). En la fase activa de la enfermedad, se detecta en sangre un aumento del número de linfocitos activados (CD25+HLA-DR+) y citocinas (IFNγ, TNF-γ, receptores solubles IL-2, λ-γ, C-6).

Cambios patomorfológicos

El sustrato morfológico de la linfohistiocitosis es la infiltración linfohistiocitaria difusa con hemofagocitosis, principalmente en la médula ósea, el bazo, los ganglios linfáticos, el sistema nervioso central, el hígado y el timo.

Los histiocitos portan marcadores de macrófagos maduros ordinarios y no presentan signos citológicos de malignidad ni aumento de la actividad mitótica. La hemofagocitosis es el principal signo patomorfológico, aunque inespecífico, de la linfohistiocitosis hemofagocítica. La evaluación histopatológica es difícil en el 30-50% de los pacientes debido a la ausencia de hemofagocitosis en las etapas iniciales de la enfermedad o a su desaparición con el tratamiento. Algunos autores asocian el grado de infiltración linfohistiocítica y la presencia de hemofagocitosis con la edad del paciente y la duración de la enfermedad.

Como norma, ante la presencia de citopenia y esplenomegalia, signos inequívocos de linfohistiocitosis hemofagocítica, se realiza un examen de médula ósea de forma oportuna. Durante el examen inicial de médula ósea, la hemofagocitosis se detecta solo en el 30-50% de los pacientes. La trepanobiopsia es obligatoria en caso de resultados negativos de la punción de médula ósea, pero su capacidad diagnóstica también es limitada. En estadios avanzados de la enfermedad, la celularidad de la médula ósea se reduce notablemente, lo que puede interpretarse erróneamente como una enfermedad hematológica arregenerativa o considerarse un efecto secundario de la quimioterapia.

La hemofagocitosis también se detecta raramente en los ganglios linfáticos, salvo en las etapas avanzadas de la enfermedad. La capacidad diagnóstica del examen morfológico del hígado es bastante limitada: la hemofagocitosis se detecta raramente y la proliferación de células de Kupffer es moderada. Sin embargo, el cuadro histológico general, similar a la hepatitis crónica persistente, en presencia de otras manifestaciones de la enfermedad, puede convertirse en un criterio adicional importante para la linfohistiocitosis hemofagocítica. La actividad hemofagocítica casi siempre se detecta en el bazo, pero debido a dificultades técnicas, la biopsia de bazo se realiza en muy raras ocasiones.

Con síntomas neurológicos bastante intensos y frecuentes, su base morfológica suele estar representada por la infiltración linfohistiocítica de las meninges y la masa encefálica. En sí misma, carece de signos específicos. La hemofagocitosis no siempre es pronunciada; en casos particularmente graves, se detectan múltiples focos de necrosis de la masa encefálica sin una oclusión vascular pronunciada.

En otros órganos rara vez se detecta el cuadro de hemofagocitosis.

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Diagnóstico

Como se ha mostrado anteriormente, es extremadamente difícil objetivar el diagnóstico presuntivo de linfohistiocitosis hemofagocítica. La dificultad del diagnóstico se asocia a la ausencia de síntomas clínicos y de laboratorio específicos. Establecer un diagnóstico requiere una evaluación exhaustiva y minuciosa de todos los datos anamnésicos, clínicos, de laboratorio y morfológicos.

Dada la falta de signos patognomónicos de la enfermedad, la Sociedad Internacional para el Estudio de Enfermedades Histiocíticas propuso los siguientes criterios diagnósticos (1991).

Criterios diagnósticos de la linfohistiocitosis hemofagocítica, 1991.

Criterios clínicos:

1. Fiebre de más de 7 días > 38,5 grados.
2. Esplenomegalia de 3 o más cm por debajo del margen costal.

Criterios de laboratorio:

1. 1. Citopenia en sangre periférica con daño de al menos 2 gérmenes en ausencia de hipocelularidad o cambios mielodisplásicos en la médula ósea: (hemoglobina menor de 90 g/l, plaquetas menor de 100 x 10 ⁹ /l, neutrófilos menor de 1,0 x 10 ⁹ /l).
2. 2. Hipertrigleciridemia y/o hipofibrinogenemia (trigleciridemia > 2,0 mmol/l; fibrinógeno < 1,5 g/l).

Criterios histopatológicos:

1. Hemofagocitosis en la médula ósea, el bazo o los ganglios linfáticos.
2. No hay signos de malignidad.

Nota: El diagnóstico de linfohistiocitosis hemofagocítica familiar se establece sólo en presencia de antecedentes familiares o en matrimonios consanguíneos.

Comentarios: La presencia de pleocitosis mononuclear en el líquido cefalorraquídeo, el cuadro histológico hepático de hepatitis crónica persistente y la disminución de la actividad de las células asesinas naturales pueden utilizarse como criterios adicionales. Otros signos clínicos y de laboratorio que, en combinación con otros síntomas, pueden indicar el diagnóstico de linfohistiocitosis hemofagocítica son los siguientes: síntomas neurológicos de meningoencefalitis, linfadenopatía, ictericia, exantema, aumento de las enzimas hepáticas, hiperferritinemia, hipoproteinemia e hiponatremia. Si no se encuentran manifestaciones de hemofagocitosis, es necesario continuar la búsqueda para su confirmación morfológica. La experiencia acumulada demuestra que si la punción o la biopsia por trépano de médula ósea no son diagnósticas, es necesario realizar una biopsia por punción de otro órgano (bazo o ganglio linfático), y se justifican estudios repetidos de médula ósea para confirmar el diagnóstico.

Según estos criterios diagnósticos, se requieren cinco criterios para diagnosticar la linfohistiocitosis hemofagocítica primaria: fiebre, citopenia (en 2 de 3 líneas), esplenomegalia, hipertrigliceridemia y/o hipofibrinogenemia, y hemofagocitosis. Se requieren antecedentes familiares o matrimonio consanguíneo para confirmar la forma familiar de la enfermedad.

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Diagnóstico diferencial

La gama de enfermedades que se diferencian de la linfohistiocitosis hemofagocítica es bastante amplia. Entre ellas se incluyen infecciones virales, infecciones bacterianas, leishmaniasis; enfermedades hematológicas como anemia hemolítica y aplásica, síndrome mielodisplásico e inmunodeficiencias combinadas. La linfohistiocitosis hemofagocítica también puede presentarse bajo la apariencia de lesiones graves del sistema nervioso central (SNC).

En el diagnóstico diferencial con histiocitosis y otros tipos, se debe prestar la mayor atención a la variante de histiocitosis de células de Langerhans, que se presenta con lesiones multisistémicas. Tanto la linfohistiocitosis hemofagocítica como la variante multisistémica de la linfohistiocitosis hemofagocítica afectan a lactantes y niños pequeños, pero no siempre hay antecedentes familiares con linfohistiocitosis hemofagocítica. De las diferencias clínicas, las más características son las lesiones óseas en la linfohistiocitosis hemofagocítica, que nunca se encuentran en la linfohistiocitosis hemofagocítica, y una erupción característica (como la seborrea), que tampoco se presenta con la linfohistiocitosis. El daño del SNC, que ocurre en el 80% de los casos con linfohistiocitosis hemofagocítica, es extremadamente raro en la linfohistiocitosis hemofagocítica. Una de las diferencias más confiables en PHHLH y LCH son las características morfológicas e inmunohistoquímicas. En el infiltrado de la linfohistiocitosis hemofagocítica se observa proliferación monoclonal de CL, sin mezcla de linfocitos e histiocitos, así como signos de atrofia linfoide y hemofagocitosis. Las células contienen antígeno CD1a, proteína S-100 y gránulos de Brenbek.

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