Diagnóstico de linfohistiocitosis.

De las características de laboratorio de la linfohistiocitosis, las más importantes son: cambios en el patrón de sangre periférica, algunos parámetros bioquímicos y pleocitosis moderada del líquido linfocito-monocítico. La anemia y trombocitopenia más frecuentemente detectadas. La anemia suele ser normocítica, con reticulocitosis inadecuada, debido a la destrucción intramedular de los glóbulos rojos y al efecto inhibitorio del TNF. La trombocitopenia es un elemento de mayor importancia diagnóstica, que permite evaluar el grado de actividad del síndrome y la actividad del tratamiento. El número de leucocitos puede ser diferente, pero con mayor frecuencia se encuentra leucopenia con un nivel de neutrófilos inferior a 1 mil por μL. Los linfocitos atípicos con citoplasma hiperbasofílico a menudo se encuentran en la fórmula de los leucocitos.

La citopenia de la sangre periférica generalmente no se asocia con hipocelularidad o displasia de la médula ósea. En contraste, la médula ósea es rica en elementos celulares, excluyendo las etapas tardías de la enfermedad. Según G. Janka, 2/3 de 65 pacientes no muestran ningún cambio en la médula ósea o hay cambios específicos sin interrupción de la maduración y la hipocelularidad. El fenómeno de la hemofagocitosis no se detecta en todos los pacientes y, con frecuencia, solo los estudios repetidos de la médula ósea y otros órganos afectados pueden detectar células hemofagocíticas.

Los cambios en la composición bioquímica de la sangre son más diversos. Los dominantes entre ellos son los indicadores que caracterizan los trastornos del metabolismo de las grasas y la función hepática. Por lo tanto, el metabolismo lipídico detectado en 90-100% de los pacientes se evidencia por hiperlipidemia debido a un aumento en los niveles de triglicéridos, un aumento en la fracción de prelipoproteínas de muy baja densidad de tipo IV o V y una disminución en las lipoproteínas de alta densidad es probablemente debido a la supresión de la síntesis de la lipoproteína lipoproteínica de TMF necesaria para La implementación de la hidrólisis lipídica de los triglicéridos. Los niveles elevados de triglicéridos son una medida confiable de la actividad de la enfermedad.

La frecuencia de hipertransaminasemia (5-10 veces el exceso de la norma) e hiperbilirrubinemia (hasta 20 normas), que aumenta a medida que progresa la enfermedad, se detecta en 30-90% de los niños. A menudo, estos cambios comunes son característicos de diversos procesos inflamatorios, como el aumento de los niveles de ferritina, lactato deshidrogenasa (LDH), hiponoteemia e hipoproteinemia / hipoalbuminemia.

De los indicadores del sistema de hemostasia, una disminución en el nivel de fibrinógeno detectado en las primeras etapas de la enfermedad en 74-83% de los niños es diagnósticamente significativa. Presumiblemente, la hipofibrinogenemia se asocia con una mayor producción de activadores de plaminógeno por macrófagos. Al mismo tiempo, las violaciones en los parámetros del coagulograma, que permiten sospechar DIC, o la deficiencia de los factores del complejo de protrombina, generalmente no se detectan. El síndrome hemorrágico en la linfohistiocitosis hemofagocítica es causado por trombocitopenia e hipofibrinogenemia.

Los trastornos inmunológicos están representados por una disminución en la actividad de la citotoxicidad celular, principalmente debido a una disminución en la actividad de las células NK. Durante la remisión, su función se puede normalizar parcialmente, pero se restaura completamente solo después de la TKM. En la fase activa de la enfermedad, se determina un número aumentado de linfocitos activados (CD25 + HLA-DR +) y citoquinas (IFNy, TNF, receptores de IL-2 solubles, 1L-J, C-6).

Cambios patologicos

El sustrato morfológico de la linfohistiocitosis es la infiltración linfohistiocítica difusa con hemofagocitosis, principalmente en la médula ósea, el bazo, los ganglios linfáticos, el SNC, el hígado, el timo.

Los histiocitos portan los marcadores de macrófagos ordinarios maduros y no tienen signos citológicos de malignidad y aumento de la actividad mitótica. La hemofagocitosis es un síntoma morfológico patológico importante, pero no específico, de la linfohistiocitosis hemofagocítica. La evaluación histopatológica es difícil en el 30-50% de los pacientes debido a la ausencia de hemofagocitosis en las etapas tempranas de la enfermedad o su desaparición bajo la influencia de la terapia. Algunos autores asocian el grado de infiltración linfohistiocítica y la presencia de hemofagocitosis con el crecimiento del paciente y la duración de la enfermedad.

Como norma, dada la presencia de citopenia y esplenomegalia, que son signos obligatorios de la linfohistiocitosis hemofagocítica, la médula ósea se examina de manera oportuna. Durante el examen inicial de la médula ósea, la hemofagocitosis se encuentra solo en el 30-50% de los pacientes. Es obligatorio realizar una biopsia de trefina con resultados negativos de la punción de la médula ósea, pero sus capacidades de diagnóstico también son limitadas. En las etapas "avanzadas" de la enfermedad, la celularidad de la médula ósea se reduce notablemente, lo que se puede interpretar erróneamente en favor de enfermedades sanguíneas regenerativas o se puede tomar como un efecto secundario de la quimioterapia.

La hemofagocitosis rara vez se encuentra en los ganglios linfáticos, con excepción de las etapas posteriores de la enfermedad. Las capacidades diagnósticas del estudio morfológico del hígado son bastante limitadas: la hemofagocitosis rara vez se detecta, la proliferación de células de Kupffer es moderada, pero el cuadro histológico general que se asemeja a la hepatitis crónica persistente, con otras manifestaciones de la enfermedad, puede convertirse en un criterio adicional importante para la linfohistiocitosis hemofagocítica. La actividad hemofagocítica casi siempre se detecta en el bazo, pero debido a dificultades técnicas, la biopsia del bazo se realiza extremadamente raramente.

Con síntomas neurológicos bastante brillantes y frecuentes, su base morfológica suele estar representada por la infiltración linfohistiocítica de las meninges y la sustancia cerebral. Por sí mismo, está desprovisto de cualquier signo específico. La hemofagocitosis no siempre es pronunciada, en casos severos, se encuentran múltiples focos de necrosis de la sustancia cerebral sin una oclusión vascular pronunciada.

En otros órganos, la imagen de la hemofagocitosis rara vez se detecta.

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Diagnósticos

Como se mostró anteriormente, es extremadamente difícil objetivar el supuesto diagnóstico de linfohistiocitosis hemofagocítica. La dificultad del diagnóstico se asocia con un déficit de síntomas clínicos y de laboratorio específicos. El establecimiento de un diagnóstico requiere una evaluación meticulosa y completa de todos los datos anamnésicos, clínicos, de laboratorio y morfológicos.

Dada la ausencia de signos patognomónicos de la enfermedad, la Sociedad Internacional para el Estudio de las Enfermedades Histiocíticas propuso los siguientes criterios diagnósticos (1991).

Criterios diagnósticos para la linfohistiocitosis hemofagocítica, 1991.

Criterios clinicos:

1. Fiebre durante 7 días sobre> 38.5 grados.
2. Esplenomegalia 3 y más, vista desde el borde del arco costal.

Criterios de laboratorio:

1. 1. Citopenia de la sangre periférica con una lesión de al menos 2 brotes en ausencia de hipocelularidad o cambios mielodisplásicos en la médula ósea: (hemoglobina menos de 90 g / l, plaquetas menos de 100 x 10 ⁹ / l, neutrófilos menos de 1,0 x 10 ⁹ / l).
2. 2. Hipertriglebiremia y / o hipofibrinogenemia (trigliceridemia> 2,0 mmol / l; fibrinógeno <1,5 g / l).

Criterios histopatológicos:

1. Hemofagocitosis en la médula ósea, el bazo o los ganglios linfáticos.
2. No hay signos de malignidad.

Nota: El diagnóstico de linfohistiocitosis hemofagocítica familiar se establece solo con antecedentes familiares o con matrimonios relacionados.

Comentarios: la presencia de pleocitosis de carácter mononuclear en el líquido cefalorraquídeo, un cuadro histológico en el hígado por el tipo de hepatitis crónica persistente y la actividad reducida de los asesinos naturales se pueden utilizar como criterios adicionales. Otros signos clínicos y de laboratorio, que junto con el resto de los síntomas pueden indicar el diagnóstico de linfohistiocitosis siguientes hemofagocíticos: síntomas neurológicos de tipo meningoencefalitis, linfadenopatía, ictericia, sarpullido, enzimas hepáticas elevadas, giperferritinemiya, hipoproteinemia, hiponatremia. Si no se encuentran manifestaciones de hemofagocitosis, es necesario continuar la búsqueda de confirmación morfológica. La experiencia acumulada muestra que si la punción de la médula ósea y / o la trepanobiolisis no son diagnósticas, es necesario realizar una biopsia por punción de otro órgano (bazo o ganglio linfático) y se justifican las pruebas repetidas de la médula ósea para confirmar el diagnóstico.

De acuerdo con estos criterios de diagnóstico, es necesario contar con 5 criterios para realizar un diagnóstico de linfohistiocitosis hemofagocítica primaria: fiebre, citopenia (en 2 de 3 líneas), esplenomegalia, hipertrigliceridemia y / o hipofibrinogenemia y hemofagocitosis. Para confirmar la forma familiar de la enfermedad, se requiere una historia familiar positiva o un matrimonio relacionado.

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Diagnostico diferencial

La gama de enfermedades diferenciadas con linfohistiocitosis hemofagocítica es bastante grande. Estas son infecciones virales, infecciones bacterianas, leishmaniasis; Enfermedades de la sangre: anemia hemolítica y aplásica, síndrome mielodisplásico, inmunodeficiencia combinada. La linfohistiocitosis hemofagocítica también puede ocurrir bajo la apariencia de lesiones severas del SNC.

Cuando se realiza un diagnóstico diferencial con histiocitosis de otros pasajes, la histiocitosis de las células de Langerhans, que ocurre con las lesiones multisistémicas, merece la mayor atención. Tanto en la linfohistiocitosis hemofagocítica como en la variante multisistémica de la linfohistiocitosis hemofagocítica, los lactantes y los niños de edades tempranas están enfermos, pero en la linfohistiocitosis hemofagocítica no siempre hay antecedentes familiares. De las diferencias clínicas, las más características son las lesiones óseas en la linfohistiocitosis hemofagocítica, que nunca ocurren en la linfoistiocitosis hemofagocítica y en una erupción característica (similar a la seborrea), que tampoco ocurre en la linfohistiocitosis. El daño al sistema nervioso central, que se encuentra en el 80% de los casos de linfohistiocitosis hemofagocítica, es extremadamente raro en la linfohistiocitosis hemofagocítica. Una de las diferencias más significativas en PGLG y GCR son las características morfológicas e inmunohistoquímicas. En la infiltración de linfohistiocitosis hemofagocítica hay proliferación monoclonal de CL, no hay una mezcla de linfocitos e histiocitos, así como signos de atrofia linfoide y hemofagocitosis. Las células contienen antígeno CDla, proteína S-100, gránulos de Bnrbek.

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