Tratamiento de la linfohistiocitosis

En la gran mayoría de los casos, la enfermedad es mortal. Una de las primeras revisiones sobre la linfohistiocitosis hemofagocítica informó que la mediana de supervivencia desde el inicio de los síntomas era de aproximadamente 6 a 8 semanas. Antes de la introducción de los protocolos modernos de quimioterapia e inmunosupresión y del TMO/TCMH, la mediana de supervivencia era de 2 a 3 meses.

Según los datos de G. Janka, presentados en una revisión de la literatura en 1983, 40 de 101 pacientes murieron durante el primer mes de enfermedad, otros 20 en el segundo mes de enfermedad, sólo el 12% de los pacientes vivió más de seis meses y sólo 3 niños sobrevivieron.

El primer éxito terapéutico real en la linfohistiocitosis hemofagocítica fue el uso de epipodofilotoxina VP16-213 (VP-16) en dos niños, lo que permitió lograr una remisión completa (1980). Sin embargo, posteriormente ambos niños presentaron una recaída con daño del SNC, que culminó en la muerte 6 meses y 2 años después del diagnóstico. Basándose en el hecho de que la VP-16 no atraviesa la barrera hematoencefálica, A. Fischer et al. en 1985 realizaron un tratamiento combinado de cuatro niños con VP-16, esteroides en combinación con metotrexato intratecal o irradiación craneal. Los cuatro niños se encontraban en remisión al momento de la publicación, con un seguimiento de 13 a 27 meses.

El uso de altas dosis de derivados de la epipodofilotoxina debido a la posibilidad de desarrollar tumores secundarios es un tema de discusión, pero hasta la fecha solo existe un reporte en la literatura sobre el desarrollo de síndrome mielodisplásico (SMD) en un niño con linfohistiocitosis hemofagocítica primaria que recibió un total de 6,9 g/m² de etopósido administrado por vía intravenosa y 13,6 g/m² por vía oral, así como 3,4 g/m² ^de tenipósido. Además, el riesgo de morir por linfohistiocitosis hemofagocítica es mucho mayor que la posibilidad de desarrollar un tumor secundario en el futuro, por lo que el etopósido sigue siendo el fármaco básico para el tratamiento de la linfohistiocitosis.

En 1993, J. L. Stephan informó sobre el uso exitoso de inmunosupresores, globulina deficiente en angiotensina (ATG) y ciclosporina A, en pacientes con linfohistiocitosis primaria. Se logró la remisión en 5 de 6 niños que recibieron ATG y ciclosporina A; un paciente falleció por daño progresivo grave del SNC. La inclusión de inmunosupresores (ciclosporina A y ATG, incluyendo esta última) como uno de los componentes (junto con busulfán y ciclofosfamida) del régimen de acondicionamiento pretrasplante mejoró aún más los protocolos de tratamiento.

Cabe señalar que, a pesar de la alta probabilidad de lograr la remisión clínica con el uso de terapia inmunosupresora combinada, los signos clínicos o biológicos individuales de la enfermedad siempre persisten (hepatoesplenomegalia o esplenomegalia, anemia, hipertrigliceridemia, disminución de la actividad de las células NK, aumento del nivel de linfocitos activados en sangre, etc.), lo que no permite hablar de una remisión completa, sino solo parcial, de la linfohistiocitosis hemofagocítica. El único método de tratamiento radical es el trasplante de médula ósea de un donante alogénico.

Actualmente, se proponen dos opciones terapéuticas para la inducción de la remisión en la linfohistiocitosis hemofagocítica primaria: el protocolo HLH-94, que incluye etopósido, dexametasona, ciclosporina A y metotrexato intratecal, o el protocolo propuesto en 1997 por N. Oabado del Hospital Necker de París (protocolo recomendado por el Grupo de Trabajo ESID/EBMT), que incluye metilprednisolona, ciclosporina A, ATG, metotrexato intratecal y depomedrol. Ambos protocolos implican un posterior TMO/TCMH alogénico obligatorio de un donante emparentado compatible o alternativo (incompatible, emparentado o no emparentado compatible).

Protocolo de Terapia HLH (Nada Jabado, Hopital Necker - Enfants Halades), 1997

Desde el diagnóstico:

1. Metilprednisolona:

• d 1 -» d 2: 5 mg/kg/día durante 2 administraciones (48 horas);
• d 3 -» d 4: 3 mg/kg/d (48 horas);
• día 4: 2 mg/kg/día,
• luego reducción gradual hasta suspenderlo si la enfermedad está controlada (dentro de 1 mes).

2. Conejo ATG:

• 10 mg/kg/d diariamente durante 5 días;
• como infusión intravenosa durante 6-8 horas (50 ml de glucosa al 5% por 25 mg de ATG), comenzando el día 1.

3. Ciclosporina A:

• inicio 48-72 horas después del inicio de ATG;
• 3 mg/kg/día en infusión intravenosa continua hasta alcanzar un nivel de ciclosporinemia de 200 ng/ml; tratamiento oral si es posible.

4. MTX intratecal:

Dosis: Edad:

6 mg / 0-1 años

8 mg / 1-2 años

10 mg / 2-3 años

12 mg / 3 años

+ Depomedrol 20 mg o dexa en la dosis adecuada

4. Régimen de terapia intratecal:

• Cuando está involucrado el sistema nervioso central:
  • 2 veces por semana durante 2 semanas
  • 1 vez por semana durante 1 semana
  • A continuación, adapte en función de la respuesta: como regla general, una vez a la semana hasta el TPH;
• en ausencia de afectación del SNC:
  • Una vez cada 6 semanas, hasta el TPH
  • La terapia intratecal se interrumpe si no se planifica un TPH en el futuro cercano.
  • No más de 8 inyecciones IT.

En 2002, la Sociedad Internacional para el Estudio de las Enfermedades Histiocíticas resumió los resultados del protocolo. En 88 de los 113 pacientes analizados, la terapia fue efectiva: los pacientes sobrevivieron hasta el TPH o permanecieron en remisión en el momento de la última observación. En 2006, Chardin M et al. (un grupo francés de investigadores dirigido por A. Fischer del hospital Necker-Enfants Malades) publicaron datos impresionantes sobre el análisis de los resultados del TPH en 48 pacientes con HLH de donantes relacionados y alternativos, que se realizaron en su centro. La supervivencia global fue del 58,5% (mediana de seguimiento de 5,8 años, período máximo de seguimiento de 20 años). Según los autores, los pacientes en la fase activa de la enfermedad que reciben un TPH de un donante haploidéntico tienen un peor pronóstico, ya que en estas condiciones la HLH se asocia con una mayor frecuencia de rechazo del trasplante. Doce pacientes recibieron 2 trasplantes cada uno debido al rechazo (n = 7) o pérdida secundaria del injerto que llevó a la recaída de HLH (n < 5). Se logró la remisión estable en todos los pacientes con quimerismo del donante >20% (por leucocitos). También se ha enfatizado repetidamente anteriormente que para los pacientes con HLH (a diferencia de la mayoría de las otras indicaciones para HSCT), el quimerismo mixto es suficiente para mantener la remisión y prevenir la recaída del síndrome de activación de linfocitos/macrófagos. En cuanto a los efectos tardíos después del HSCT, solo 2 de 28 pacientes sobrevivientes (7%) tuvieron trastornos neurológicos leves. Este estudio confirma la opinión de los médicos de que el HSCT es actualmente el único método radical de terapia HLH, independientemente de la presencia o ausencia de un "ideal", es decir, un donante relacionado con HLA compatible.