Diagnóstico de los síndromes debidos a aberraciones de los cromosomas sexuales

El sexo en los humanos está determinado por un par de cromosomas, X e Y. Las células femeninas contienen dos cromosomas X, mientras que las masculinas contienen un cromosoma X y uno Y. El cromosoma Y es uno de los más pequeños del cariotipo y contiene solo unos pocos genes que no participan en la regulación sexual. El cromosoma X, por otro lado, es uno de los más grandes del grupo C y contiene cientos de genes, la mayoría de los cuales no participan en la determinación sexual.

Dado que uno de los dos cromosomas X en cada célula somática de una mujer se inactiva genéticamente en las primeras etapas del desarrollo embrionario (corticoides de Barr), los organismos femeninos y masculinos presentan un equilibrio en el número de genes sexuales funcionales, ya que los hombres poseen un cromosoma X y, por consiguiente, un conjunto de genes asociados. En las mujeres, independientemente del número de cromosomas X en el genoma, uno permanece activo y el resto se inactiva. El número de corticoides de Barr siempre es uno menos que el número de cromosomas X.

La inactivación del cromosoma X es fundamental en la práctica clínica. Este factor determina que las anomalías en el número de cromosomas X sean clínicamente relativamente más benignas que las anomalías autosómicas. Una mujer con tres cromosomas X puede tener un desarrollo mental y físico normal, a diferencia de los pacientes con aberraciones autosómicas (síndrome de Down, trisomías 13 y 18), quienes presentan síntomas clínicos muy graves. De igual forma, la ausencia de uno de los autosomas es mortal, mientras que la ausencia de uno de los cromosomas X, aunque se acompaña del desarrollo de un síndrome específico (Shereshevsky-Turner), puede considerarse una afección relativamente benigna.

La inactivación del cromosoma X también puede explicar la heterogeneidad del cuadro clínico en heterocigotos para enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X. Las mujeres heterocigotas para los genes de hemofilia o distrofia muscular a veces tienen tendencia a hemorragias o debilidad muscular, respectivamente. Según la hipótesis de Lyon, la inactivación del cromosoma X es un evento aleatorio, de modo que en cada mujer, en promedio, el 50% de los cromosomas X maternos y el 50% de los paternos están inactivados. El proceso aleatorio está sujeto a una distribución normal, por lo que en casos raros, casi todos los cromosomas X maternos o, por el contrario, casi todos los paternos pueden estar inactivados. Si el alelo normal se inactiva accidentalmente en la mayoría de las células de un determinado tejido de una mujer heterocigota, entonces el síntoma de la enfermedad en ella será el mismo que en un hombre homocigoto.

Síndrome de Turner (disgenesia gonadal). Esta enfermedad se debe a una alteración de la divergencia de los cromosomas sexuales, lo que resulta en una monosomía completa o parcial del cromosoma X. Las manifestaciones clínicas típicas se asocian con el cariotipo 45, X0. Muchos recién nacidos presentan edema linfático pronunciado en el dorso de las manos y los pies, así como en la nuca; este último es prácticamente patognomónico del síndrome de Turner. Las niñas mayores y las adultas se caracterizan por baja estatura, pliegues pterigoideos en el cuello, tórax en forma de barril, múltiples nevos, coartación de la aorta, amenorrea, subdesarrollo de las glándulas mamarias y de los genitales externos.

En algunos casos, se detecta una variante en mosaico del síndrome de Shereshevsky-Turner, es decir, algunas células del cuerpo contienen un conjunto de cromosomas 45, X0 y la otra parte, 46, XX o 45, X0/47, XXX. El fenotipo en estos casos varía desde el típico del síndrome de Shereshevsky-Turner hasta casi normal; muchas mujeres son fértiles. El cariotipo permite diagnosticar la enfermedad.

En ocasiones, en pacientes con síndrome de Shereshevsky-Turner, el cariotipo revela que uno de los cromosomas X tiene una forma normal, mientras que el otro forma un anillo. Esta variante se desarrolla debido a la pérdida de fragmentos de los brazos corto y largo.

En algunos pacientes, un cromosoma X es normal y el otro es un isocromosoma de brazos largos. Este último se forma por la pérdida de los brazos cortos, seguida de la formación de un nuevo cromosoma que contiene únicamente los brazos largos.

En varias familias, los niños presentaban muchas características del síndrome de Shereshevsky-Turner, pero sus cariotipos eran normales, es decir, 46, XY. El fenotipo del síndrome de Shereshevsky-Turner en niños con cariotipo normal se denominó síndrome de Noonan. Este síndrome se caracteriza por algunas diferencias fenotípicas con respecto al síndrome de Shereshevsky-Turner: los pacientes son más altos, su desarrollo sexual es normal, son fértiles, la estenosis de la arteria pulmonar se detecta con mayor frecuencia que la coartación de la aorta y el retraso mental no suele ser grave.

Todos los pacientes con síndrome de Shereshevsky-Turner requieren un cariotipo para descartar mosaicismo con la presencia de una línea celular con cromosoma Y, es decir, cariotipo 46, XY/45, X0. En estos casos, se detecta intersexualidad en algunos pacientes. Debido al alto riesgo de desarrollar gonadoblastoma en estos pacientes, se recomienda la extirpación profiláctica de las gónadas en la infancia.

Síndrome de trisomía X (47, XXX). En mujeres con este síndrome, se detectan tres cromosomas X durante el cariotipo y se pueden encontrar dos corpúsculos de Barr en las células del epitelio cervical durante el estudio de la cromatina sexual. Las pacientes se caracterizan por una ligera disminución de la inteligencia, la fertilidad suele estar preservada (es posible dar a luz a niños sanos con un cariotipo normal) y, en algunos casos, se detectan alteraciones del habla.

En la práctica clínica, las mujeres también presentan anomalías menos frecuentes de los cromosomas X: 48, XXXX y 49, XXXXX. Estas pacientes no presentan un fenotipo específico, y el riesgo de retraso mental y malformaciones congénitas aumenta con el aumento del número de cromosomas X.

El síndrome de Klinefelter (47,XXY) es un tipo de anomalía cromosómica bastante común (observado en 1 de cada 700 niños recién nacidos). Los pacientes suelen ser altos, de complexión eunucoide y con ginecomastia. La pubertad se presenta en la época habitual. La mayoría de los varones tienen una inteligencia normal, pero son infértiles (probablemente todos los pacientes con 47,XXY son estériles).

Son posibles variantes del síndrome de Klinefelter con 3, 4 e incluso 5 cromosomas X (la inteligencia disminuye a medida que aumenta su número). Algunos pacientes presentan un cariotipo 46, XX, en cuyo caso una pequeña porción del cromosoma Y se transfiere a uno de los cromosomas X o a un autosoma. La translocación no siempre es detectable mediante cariotipo; el diagnóstico se confirma mediante sondas de ADN específicas del cromosoma Y. El mosaicismo en el síndrome de Klinefelter es muy poco frecuente.

Síndrome 47, XYY. Las manifestaciones clínicas del síndrome son leves; es posible que se presenten trastornos del habla. El cariotipo revela dos cromosomas Y en los pacientes.

Retraso mental ligado al cromosoma X (síndrome del cromosoma X frágil). Existen numerosos genes mutantes ligados al cromosoma X que causan retraso mental sin malformaciones congénitas (principalmente en varones). En algunos de estos pacientes, el cromosoma X presenta una característica estructural durante el cariotipo: el brazo largo se estrecha bruscamente cerca del extremo y luego se ensancha bruscamente, por lo que el extremo del brazo largo se conecta al resto del cromosoma mediante un delgado "pedúnculo". Al preparar preparaciones cromosómicas, este "pedúnculo" suele romperse, por lo que se requiere un método especial de cultivo celular para detectarlo.

Intersexualidad. La intersexualidad está determinada genéticamente. En caso de dualidad en la estructura de los genitales externos, es necesario realizar un cariotipo. Mediante el método citogenético, es posible identificar tres causas principales de intersexualidad.

• Anomalías cromosómicas.
• Masculinización 46, XX (pseudohermafroditismo femenino).
• Masculinización insuficiente 46, XY (pseudohermafroditismo masculino).

Las anomalías de los cromosomas sexuales incluyen diversas formas de mosaicismo (con o sin el cromosoma Y), síndromes de disgenesia gonadal (cariotipos 46,XX y 46,XY) y hermafroditismo verdadero (el cariotipo de los linfocitos suele ser 46,XX, y en las células gonadales es mosaico). La dualidad genital también es posible en las trisomías 13 y 18, así como en anomalías de otros autosomas.

La causa más común del pseudohermafroditismo femenino es la hiperplasia suprarrenal virilizante congénita (síndrome adrenogenital). El síndrome adrenogenital es un grupo de trastornos causados por la deficiencia de enzimas responsables de la biosíntesis hormonal en la corteza suprarrenal, que se hereda de forma autosómica recesiva. Los andrógenos exógenos (por ejemplo, si la mujer embarazada tiene un tumor que secreta andrógenos) también pueden causar masculinización fetal.

La causa del pseudohermafroditismo masculino puede ser una deficiencia de ciertas enzimas en la hiperplasia congénita de la corteza suprarrenal, lo que conduce a la formación de andrógenos inactivos que no pueden proporcionar un fenotipo masculino en un feto masculino. Además, existe un grupo de síndromes de resistencia a los andrógenos que surgen debido a defectos en los genes (generalmente ligados al cromosoma X) que codifican los receptores de andrógenos (por ejemplo, el síndrome de feminización testicular).

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