Enfermedades mitocondriales debidas a una alteración del metabolismo del piruvato

Entre las enfermedades genéticamente relacionadas con el metabolismo del ácido pirúvico, se distinguen los defectos del complejo piruvato deshidrogenasa y la piruvato carboxilasa. La mayoría de estas afecciones, con excepción de la deficiencia del componente E, alfa, se presentan en la mayoría de los casos.

El complejo de piruvato deshidrogenasa tiene un patrón de herencia autosómico recesivo o recesivo ligado al cromosoma X. No se ha establecido la frecuencia poblacional de la enfermedad.

En la patogénesis de las enfermedades, la alteración del metabolismo del piruvato, producto final del catabolismo de los carbohidratos y principal sustrato que entra en el ciclo de Krebs, desempeña un papel fundamental. Como resultado de la deficiencia enzimática, se desarrollan trastornos graves, asociados principalmente con el desarrollo de acidosis láctica y piruvatica.

Cuadro clínico. Existen tres formas clínicas principales: acidosis láctica congénita, encefalomiopatía necrosante subaguda de Leigh y ataxia intermitente.

Acidosis láctica congénitaSe caracteriza por una manifestación temprana en las primeras semanas o meses de vida del niño. Presenta un estado general grave, convulsiones, vómitos, letargo, trastornos respiratorios y trastornos del desarrollo.

Signos iniciales de la encefalomiopatía necrosante subaguda de LeighSuelen aparecer entre el 1.er y el 3.er año de vida. Los síntomas principales son: retraso en el desarrollo psicomotor, hipotonía muscular alternando con distonía e hipertonía, convulsiones tónico-clónicas y mioclónicas, coreoatetosis, temblor de extremidades, trastornos de coordinación, letargo, somnolencia, síndrome de dificultad respiratoria, atrofia del nervio óptico, a veces ptosis, oftalmoplejía. El curso es progresivo. Se observan trastornos característicos en la resonancia magnética cerebral en forma de lesiones bilaterales simétricas, incluyendo calcificación de los ganglios basales (putamen, núcleo caudado, sustancia negra, globo pálido), así como atrofia de la corteza cerebral y la materia encefálica. El examen patomorfológico revela áreas simétricas de necrosis, desmielinización y degeneración esponjosa en el mesencéfalo, la protuberancia anular, los ganglios basales, el tálamo y el nervio óptico.

Ataxia intermitenteSe caracteriza por una manifestación relativamente tardía y un curso benigno.

Estudios de laboratorio. Los principales cambios bioquímicos son acidosis metabólica y acidemia hiperlactato-piruvato.

Diagnóstico diferencial. Las manifestaciones fenotípicas de las enfermedades del metabolismo del piruvato causadas por defectos del complejo piruvato deshidrogenasa o piruvato carboxilasa son similares. Para confirmar el diagnóstico, se indica un estudio de la actividad de estas enzimas en leucocitos o fibroblastos. Al realizar el diagnóstico diferencial, debe tenerse en cuenta que la acidosis láctica congénita y la encefalomiopatía necrosante subaguda de Leigh representan fenotipos clínicos genéticamente heterogéneos y pueden asociarse con diversos defectos hereditarios. En particular, estas afecciones pueden ser consecuencia de una deficiencia autosómica recesiva o mitocondrial de los complejos 1, 4 y 5 de la cadena respiratoria. La detección de estos defectos en los pacientes cambia radicalmente las estrategias de tratamiento y el pronóstico médico y genético.

Tratamiento. El tratamiento complejo de niños con enfermedades del metabolismo del piruvato incluye:

• Administración de vitaminas y cofactores de los sistemas enzimáticos implicados en el metabolismo del ácido pirúvico (tiamina 50-100 mg/día, ácido tióctico 100-500 mg/día, biotina 5-10 mg/día), dimefosfona 90 mg/kg al día.
• Tratamiento dietético necesario para compensar la deficiencia de acetil-CoA en desarrollo. Se prescribe una dieta cetogénica, que cubre hasta el 75 % del requerimiento energético mediante la ingesta de grasas, hasta el 15 % con proteínas y solo hasta el 10 % con carbohidratos. La información sobre la eficacia del tratamiento complejo en pacientes con alteraciones del metabolismo del ácido pirúvico es contradictoria.

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