Enfermedades mitocondriales debidas a defectos de la fosforilación oxidativa

Enfermedades mitocondriales causadas por defectos en el transporte de electrones y la fosforilación oxidativa

La frecuencia poblacional de este grupo de enfermedades es de 1:10.000 nacidos vivos y las enfermedades causadas por un defecto en el ADN mitocondrial son aproximadamente 1:8000.

Causas. Las enfermedades mitocondriales causadas por defectos en el transporte de electrones y la fosforilación oxidativa se caracterizan por heterogeneidad genética, debido a la dualidad del control genético (ADN nuclear y mitocondrial) de los procesos de transporte de electrones. La gran mayoría de las enfermedades causadas por mutaciones nucleares en el linaje se heredan de forma autosómica recesiva, con la excepción de la tricopolidistrofia de Menkes.

Las enfermedades causadas por mutaciones del ADN mitocondrial se heredan por vía materna (herencia citoplasmática). Sus deleciones, por regla general, se encuentran esporádicamente en el árbol genealógico. Las alteraciones de la interacción intergenómica (mutaciones mitocondriales múltiples con codificación nuclear y depleciones (reducción del número de copias de ADN)) pueden tener un tipo de transmisión hereditaria autosómica dominante o autosómica.

En la patogénesis de este grupo de enfermedades, la deficiencia genética de complejos enzimáticos de la cadena respiratoria, la fosforilación oxidativa, así como un defecto en las proteínas mitocondriales estructurales y trastornos del transporte transmembrana de proteínas específicas, desempeñan un papel fundamental. Como resultado, se altera el funcionamiento de todo el sistema respiratorio tisular, se ven afectados los procesos de oxidación-reducción en las células, se acumulan productos suboxidados en las mitocondrias y el citoplasma, y se desarrolla acidosis láctica.

Síntomas. Un rasgo característico de las enfermedades asociadas con un defecto de la cadena respiratoria y la fosforilación oxidativa es su evolución progresiva y la amplia gama de edades en la manifestación de los síntomas clínicos, desde el período neonatal hasta la edad adulta. En el período neonatal o en los primeros 3 meses de vida, se presentan acidosis láctica congénita, síndrome de Pearson, miopatía infantil benigna y mortal, tricopolidistrofia de Menkes, y entre los 1 y 2 años de vida, la enfermedad de Leigh y la enfermedad de Alpers. Después de los 3 años de edad y posteriormente, se presentan síndrome de Kearns-Sayre, MELAS, MERRF, neuropatía óptica de Leber, oftalmoplejía externa progresiva, miopatía mitocondrial, encefalopatía mioneurogastrointestinal, etc.

Los siguientes síntomas se manifiestan en la etapa avanzada de la enfermedad: síndrome de distrés respiratorio y neurológico, retraso del desarrollo psicomotor, convulsiones, ataxia, oftalmoplejía, disminución de la tolerancia a la actividad física y síndrome miopático. Además, suelen presentarse signos de daño en otros órganos y sistemas: cardiovascular (miocardiopatía, alteración de la conducción cardíaca), endocrino (diabetes mellitus e insípida, disfunción tiroidea, hipoparatiroidismo), visual y auditivo (atrofia del nervio óptico, retinitis pigmentaria, cataratas, pérdida auditiva), renal (trastornos tubulares) y hepático (agrandamiento). Los pacientes suelen presentar deterioro del desarrollo físico y sexual.

Las pruebas de laboratorio revelan signos característicos de las enfermedades mitocondriales: acidosis metabólica, aumento de los niveles de ácido láctico y pirúvico en sangre, cetonemia (que a menudo se detecta solo tras una ingesta excesiva de carbohidratos), disminución de los niveles de carnitina total y aumento de la excreción urinaria de ácidos orgánicos (láctico, dicarboxílicos, 3-metilglutacónico, tricarboxílicos del ciclo de Krebs, etc.). En ocasiones, se observa un aumento del contenido de amoníaco en sangre e hipoglucemia. En leucocitos o fibroblastos, se detecta una disminución de la actividad de los complejos enzimáticos de la cadena respiratoria.

En biopsias de tejido muscular, la microscopía óptica revela el fenómeno característico de la FRR y signos histoquímicos de insuficiencia mitocondrial (reducción de la actividad de las enzimas de la cadena respiratoria). La microscopía electrónica suele revelar mitocondrias anormales y cambios en su número.

El criterio absoluto para el daño del ADNmt es la detección de mutaciones en el ADN mitocondrial (mutaciones puntuales, deleciones simples y múltiples, duplicaciones, etc.), que pueden detectarse mediante métodos modernos de análisis genético molecular en biopsias de tejido muscular. Sin embargo, la ausencia de una mutación mitocondrial no descarta por completo el diagnóstico de enfermedad mitocondrial, ya que esto puede deberse a la presencia de mutaciones raras en los pacientes, daño celular y tisular en mosaico, y la posibilidad de daño al ADN nuclear.

El diagnóstico diferencial se realiza con enfermedades neuromusculares, miastenia, enfermedades con alteración de la β-oxidación de los ácidos grasos, acidemias orgánicas, miocardiopatías, diabetes mellitus, esclerosis múltiple, consecuencias de daños perinatales al sistema nervioso, etc.

El tratamiento de los niños con enfermedades mitocondriales causadas por defectos en el transporte de electrones y la fosforilación oxidativa debe ser multicomponente, con la prescripción de una dieta adecuada y diversos medicamentos. El uso combinado de fármacos que afectan de forma diferenciada las distintas etapas del metabolismo energético tiene un efecto positivo en comparación con la monoterapia con medicamentos individuales.

La peculiaridad de la dietoterapia es la reducción del contenido de carbohidratos en la dieta a 10 g/kg, ya que el alto consumo de carbohidratos de fácil digestión con una función alterada de la cadena respiratoria profundiza el defecto existente del metabolismo energético celular.

Para corregir los procesos de transporte de electrones alterado, se prescriben coenzima Q-10 (90-200 mg/día durante al menos 6 meses), ácido succínico (5 mg/kg por día, en cursos intermitentes de 3-4 días y una duración total de 3 meses) y citocromo C (4 ml por vía intramuscular o intravenosa diariamente, 3-4 cursos de 10 inyecciones por año).

Los correctores del transporte de electrones se combinan con una terapia de cofactores que mejora las reacciones enzimáticas del metabolismo energético celular (nicotinamida 60-100 mg/día, vitaminas B1, _B2 y _B6 10-20 mg/día, biotina 1-5 mg/día), ácido tióctico 50-100 mg/día, preparados de levocarnitina 25-30 mg/kg/día). Para combatir la acidosis, se utiliza dimefosfona (30 mg/kg o 1 ml de solución al 15% por cada 5 kg de peso corporal, 3 veces al día durante 1 mes). Se prescriben antioxidantes: vitamina E (100-200 mg/día), ácido ascórbico (500 mg/día).

Así pues, se ha acumulado una amplia experiencia en el estudio de la patología mitocondrial y en los métodos para corregir las disfunciones mitocondriales identificadas, lo que ha dado origen a una nueva dirección: la medicina mitocondrial. La información presentada en esta sección refleja solo una pequeña parte del conocimiento del vasto campo de la patología humana. Aún quedan muchas preguntas sin respuesta que dificultan el desarrollo de métodos eficaces para el diagnóstico y el tratamiento de estas enfermedades, lo cual es especialmente importante para la práctica pediátrica.

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