Normas de tratamiento del ictus isquémico y hemorrágico

En 1995, se publicaron los resultados del estudio del NINDS sobre el activador tisular del plasminógeno. Este estudio marcó un hito en el tratamiento del ictus, ya que proporcionó la primera evidencia definitiva de que el daño cerebral causado por este podía limitarse mediante intervención terapéutica. Esto convirtió al ictus en una verdadera emergencia neurológica. Actualmente, el activador tisular del plasminógeno, seguido de la administración a largo plazo de un agente antitrombótico, es el único tratamiento probado para el ictus. Sin embargo, varios agentes con supuestos efectos neuroprotectores se encuentran actualmente en ensayos clínicos de fase II y III. Es posible que, al igual que en el caso de la isquemia cardíaca, pronto se utilice una combinación de reperfusión y citoprotección en el tratamiento del ictus.

Anteriormente, se aceptaba generalmente que la lesión cerebral isquémica se desarrollaba rápidamente, ya que el déficit neurológico alcanzaba su máxima gravedad poco después de la aparición de los síntomas. Se creía que, incluso si se pudiera salvar el tejido cerebral en riesgo, esto no afectaría el pronóstico final, ya que el déficit funcional no se modificaría. Además, no existía información sobre el tiempo necesario para que se produjera un daño cerebral irreversible, ya que no era posible intervenir en este proceso. El análisis de datos clínicos ha llevado a la suposición de que el daño cerebral se produce rápidamente y alcanza su máxima gravedad al momento de la aparición de los síntomas.

Esta conclusión fue respaldada en cierta medida por los datos obtenidos en el estudio de la perfusión cerebral en caso de paro cardíaco. En este caso, el tiempo de isquemia cerebral puede estimarse fácilmente. Cuando cesa la actividad cardíaca, la perfusión cerebral cae rápidamente a cero, y la reperfusión cerebral corresponde claramente al momento de la restauración de la presión arterial. El cerebro puede tolerar el cese del suministro de sangre durante no más de 10 minutos, tras lo cual se produce un daño irreversible en las áreas más sensibles del cerebro. Las áreas menos sensibles del cerebro solo pueden sobrevivir a la isquemia global durante unos pocos minutos adicionales. Por lo tanto, se produce un daño masivo a la corteza cerebral si el paciente es reanimado más de 15 minutos después del paro cardíaco. Otros órganos no son mucho más resistentes a la isquemia que el cerebro. Los riñones, el hígado y el corazón suelen sufrir daños significativos durante un paro cardíaco de una duración suficiente para el desarrollo de un daño cerebral masivo. La aparición repentina de síntomas de ictus ha llevado a la creencia de que el daño cerebral se vuelve rápidamente irreversible. Esto ha llevado, hasta hace poco, a la conclusión de que es poco probable que el tratamiento del ictus en la fase aguda tenga algún efecto.

Penumbra isquémica

Afortunadamente, la oclusión arterial responsable del ictus isquémico no interrumpe el suministro de sangre a todas las áreas afectadas del cerebro, ya que solo en algunas áreas la perfusión disminuye al nivel observado en un paro cardíaco. En esta zona central de isquemia, es probable que se desarrolle un daño irreversible en cuestión de minutos y, al menos por ahora, no es tratable. Sin embargo, la mayor parte del tejido cerebral afectado está sujeto a niveles intermedios de isquemia, ya que a mayor distancia de la zona central, mayor es la perfusión, hasta el área de perfusión normal proporcionada por otro vaso. Existe un umbral de perfusión por encima del cual el tejido cerebral puede sobrevivir indefinidamente; solo es posible la pérdida temporal de la función, pero el infarto nunca se desarrolla. El límite de la zona de infarto en la oclusión de la arteria cerebral está definido por la línea del umbral de perfusión, que separa el tejido que sobrevivirá del que posteriormente sufrirá necrosis.

La perfusión reducida causa una pérdida inmediata de la función, lo que explica la rápida aparición de síntomas que alcanzan rápidamente su máximo desarrollo. Aunque los síntomas aparecen rápidamente, el infarto completo tarda algún tiempo en desarrollarse. Los modelos experimentales de isquemia cerebral han demostrado que la isquemia leve debe mantenerse durante 3 a 6 h para iniciar el infarto. Si no se ha desarrollado un infarto después de 6 h de perfusión cerebral ligeramente reducida, no se desarrollará más. La región de reducción intermedia de la perfusión en la que puede desarrollarse un infarto en pocas horas se llama penumbra isquémica. Es el objetivo principal para la terapia aguda del ictus. La realidad de la penumbra isquémica como una región del cerebro que puede salvarse después del desarrollo de los síntomas del ictus es difícil de probar en pacientes, pero su existencia se desprende de los resultados obtenidos en modelos experimentales de isquemia. Hasta hace poco, no había métodos que pudieran estudiar la perfusión cerebral o el estado funcional del cerebro humano durante un episodio isquémico. Actualmente se están estudiando las capacidades de las nuevas técnicas de resonancia magnética - resonancia magnética de difusión y de perfusión - para diferenciar lesiones cerebrales isquémicas reversibles e irreversibles.

Grupo de ictus y el concepto de "ataque cerebral"

Dadas las dificultades organizativas asociadas con el traslado de un paciente a un hospital y la movilización de médicos para realizar medidas diagnósticas y terapéuticas de emergencia, se deberían organizar grupos especiales especializados en el tratamiento del ictus en las instituciones médicas. Se propone el término "accidente cerebrovascular" como alternativa al término "ictus" para enfatizar que la isquemia cerebral es actualmente una afección tan tratable como un infarto.

A medida que el tratamiento de emergencia para el ictus se convierte en el estándar de atención, los hospitales deben establecer un sistema para examinar con prontitud a los pacientes con signos de isquemia cerebral, al igual que lo hacen para la isquemia cardíaca. Al igual que con la isquemia cardíaca aguda, los pacientes con isquemia cerebral aguda deben ser hospitalizados únicamente en aquellos hospitales donde sea posible examinarlos e iniciar el tratamiento rápidamente.

El único tratamiento agudo específico disponible actualmente para el ictus isquémico es el tPA, que debe administrarse en las 3 horas siguientes al inicio de los síntomas. Antes de administrar el tPA, se debe realizar una tomografía computarizada craneal para descartar una hemorragia intracerebral. Por lo tanto, los recursos mínimos necesarios para el manejo del ictus incluyen la capacidad de realizar una exploración neurológica rápida, una tomografía computarizada y administrar tPA.

Estrategias terapéuticas para el tratamiento del ictus

Los principios del tratamiento de emergencia del ictus son los mismos que los utilizados en el tratamiento de la isquemia cardíaca. En este último caso, se emplean diversas estrategias para minimizar el daño al músculo cardíaco, siendo la primera de ellas, la reperfusión, de vital importancia. El flujo sanguíneo debe restablecerse lo antes posible para evitar daños mayores. Para ello, se suele realizar una trombolisis en la fase aguda para restablecer la perfusión, que a menudo se complementa con la restauración estructural de las arterias, ya sea mediante angioplastia con balón o mediante un injerto de derivación coronaria. La terapia citoprotectora también se utiliza para aumentar la resistencia del músculo cardíaco a la isquemia, permitiéndole sobrevivir durante más tiempo a un nivel de perfusión bajo. Por lo tanto, la intervención farmacológica reduce la carga sobre el corazón, permitiendo que el tejido isquémico sobreviva a un período de baja perfusión. Además, a los pacientes con isquemia cardíaca se les prescriben fármacos para prevenir episodios isquémicos posteriores. Para ello, se utilizan anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios, previniendo la formación de trombos.

Reperfusión y terapia trombolítica

Dada la imposibilidad de medir la perfusión de forma rápida y fiable en pacientes con isquemia cerebral sintomática, se conoce poco sobre la evolución espontánea de la isquemia. Los datos existentes indican que la reperfusión espontánea suele ocurrir en la isquemia cerebral. Sin embargo, dicha reperfusión parece ocurrir tras perder la oportunidad de limitar el volumen del tejido dañado.

La primera experiencia con la terapia trombolítica en la isquemia cardíaca se obtuvo mediante la administración intraarterial de enzimas trombolíticas o sus activadores, como la uroquinasa, la estreptoquinasa o el tPA. Tras demostrarse el valor práctico de la terapia intraarterial, se investigaron las posibilidades de la trombólisis intravenosa bajo control mediante angiografía coronaria.

Los estudios iniciales de trombólisis en el ictus también incluyeron la administración intraarterial de trombolíticos. Los resultados fueron a menudo espectaculares: tras la disolución del trombo y la rápida eliminación de la oclusión del gran vaso, muchos pacientes experimentaron una recuperación significativa de la función neurológica. Sin embargo, estudios han demostrado que la principal complicación de la terapia trombolítica es la hemorragia, especialmente frecuente cuando se intenta lisar el trombo muchas horas después del inicio de la isquemia.

El ensayo con tPA realizado por los Institutos Nacionales de Salud (EE. UU.) demostró la eficacia de la trombólisis intravenosa en el accidente cerebrovascular. Se observó una mejoría en el pronóstico del accidente cerebrovascular a los 3 meses, medida mediante 4 escalas de calificación. El ensayo con tPA estuvo bien diseñado y confirmó la necesidad de minimizar el tiempo entre el inicio de los síntomas y el tratamiento. Uno de los objetivos del ensayo fue probar un protocolo clínico que pudiera utilizarse en cualquier hospital donde se dispusiera de un examen neurológico rápido y una tomografía computarizada. Dado que el propósito del ensayo era evaluar la eficacia del tPA en un entorno clínico rutinario, no se realizó angiografía. Por lo tanto, la suposición de oclusión vascular y la evaluación de la eficacia del tratamiento se basaron únicamente en datos clínicos. El propósito del ensayo no fue determinar si el fármaco realmente causa reperfusión.

La principal complicación de la terapia trombolítica es la hemorragia cerebral. La incidencia de hemorragia intracerebral en el estudio con tPA fue del 6,4 %. Esta tasa fue mucho menor que la del Estudio Europeo de Estreptoquinasa (21 %), que no demostró un efecto terapéutico de la trombólisis. Si bien la administración de tPA causó algunos casos de hemorragia intracerebral mortal, no se observó una diferencia significativa en la tasa de mortalidad a los 3 meses entre los grupos de tratamiento y control.

Protocolo de tratamiento con activador tisular del plasminógeno (tPA)

Criterios de inclusión

• Sospecha de accidente cerebrovascular isquémico agudo
• Posibilidad de administración de tPA dentro de las 3 horas siguientes a la aparición de los primeros síntomas.
• No hay cambios recientes en la TC (excluyendo signos tempranos leves de isquemia)

Criterios de exclusión

• Hemorragia intracerebral o sospecha de hemorragia subaracnoidea espontánea
• Mejoría rápida sugestiva de AIT
• Gravedad mínima de los síntomas (puntuación en la Escala de Accidentes Cerebrovasculares de los Institutos Nacionales de Salud, EE. UU.: menos de 5 puntos)
• Accidente cerebrovascular o traumatismo craneoencefálico grave en los últimos 3 meses
• Antecedentes de hemorragia intracerebral que pueden aumentar el riesgo de hemorragia posterior del paciente.
• Cirugía mayor en los 14 días anteriores
• Sangrado del tracto gastrointestinal o genitourinario en las últimas 3 semanas
• Punción arterial no comprimida en los 7 días previos
• Punción lumbar en los últimos 7 días
• Presión sistólica >185 mmHg o presión diastólica >110 mmHg o necesidad de tratamiento antihipertensivo activo (p. ej., con nitroprusiato)
• Uso de warfarina o heparina en las 48 horas previas (se permite el uso de aspirina o ticlopidina)
• Coagulopatía (con aumento del tiempo parcial de tromboplastina y de protrombina o disminución del recuento de plaquetas, por debajo de 100.000 en 1 μl)
• Posibilidad de embarazo (las mujeres fértiles deben tener una prueba de embarazo negativa)
• Sospecha de pericarditis
• Signos de enfermedad hepática avanzada o enfermedad renal terminal
• Crisis epiléptica al inicio del ictus
• Coma al ingreso
• Hipoglucemia sintomática

Las recomendaciones para el uso clínico de tPA están de acuerdo con el protocolo del estudio. La dosis debe ser de 0,9 mg/kg y no debe exceder los 90 mg. De particular importancia es el requisito de que no deben pasar más de 3 horas desde el inicio de los síntomas (cuyo tiempo debe estar claramente definido) hasta la administración del fármaco. El fármaco no está indicado para pacientes con síntomas leves o que remiten rápidamente. Una contraindicación para el uso de tPA es la evidencia de hemorragia intracerebral en la TC. El ensayo clínico no incluyó pacientes con presión sistólica superior a 185 mmHg o presión diastólica superior a 110 mmHg. En algunos casos, se utilizaron agentes antihipertensivos suaves para asegurar que la presión arterial cumpliera con los criterios de inclusión. Aunque este requisito del protocolo debe seguirse, se debe tener precaución para evitar una reducción excesiva de la presión arterial.

También se debe tener precaución al administrar tPA a pacientes con lesiones hipodensas tempranas en la TC. Si bien estos pacientes no fueron excluidos del ensayo con tPA, los resultados mostraron que la incidencia de lesiones hipodensas en pacientes con hemorragia intracraneal sintomática fue del 9 % (4 pacientes recibieron tPA, 2 recibieron placebo), en comparación con el 4 % en el grupo general. Dado que las lesiones hipodensas tempranas en la TC pueden indicar un error en el momento de la aparición de los síntomas y el número de estos pacientes es pequeño, probablemente sea mejor suspender la administración de tPA en este grupo de pacientes.

Con base en los resultados del ensayo con tPA, algunos expertos se oponen al uso de este fármaco, alegando un riesgo relativamente alto de complicaciones. Sin embargo, incluso considerando estas limitaciones, cabe destacar que, en general, el uso del fármaco produjo una mejora estadísticamente significativa en el pronóstico del ictus. Es probable que, a medida que se adquiera experiencia con el fármaco, su uso se amplíe. Actualmente se está trabajando para optimizar el protocolo a fin de minimizar las complicaciones hemorrágicas y determinar si la combinación de tPA con otros fármacos, especialmente agentes neuroprotectores, es eficaz.

Activador tisular del plasminógeno y reperfusión

No se examinó la vasculatura cerebral durante el ensayo con tPA. Este se dividió en dos partes. La primera finalizó con la evaluación del paciente 24 horas después de la administración de tPA, cuando el efecto del tratamiento aún no se podía demostrar mediante escalas clínicas. El efecto terapéutico se hizo más evidente durante la segunda parte del estudio, 3 meses después de la administración del fármaco. Algunos estudios con tPA intraarterial incluyeron la identificación de arterias ocluidas, lo que permitió correlacionar la permeabilidad arterial con las manifestaciones clínicas. Dado que la restauración del flujo sanguíneo se acompaña de una regresión drástica de los síntomas en algunos casos, se puede asumir que el efecto del tPA puede estar asociado no solo con un efecto directo sobre la arteria ocluida, sino también con su efecto sobre las colaterales primarias, que están sujetas a oclusión secundaria debido al bajo flujo sanguíneo. Por otro lado, es indudable que el tPA promueve la reperfusión del área cerebral afectada, ya que un retraso en la administración del fármaco se asocia con el desarrollo de hemorragias que indican reperfusión.

Otras estrategias para promover la reperfusión

En un modelo de oclusión reversible de la arteria cerebral media en ratas, el bloqueo de la adhesión leucocitaria redujo el tamaño de la lesión isquémica. Tras la isquemia, las células endoteliales de la región cerebral afectada aumentaron la expresión de la molécula de adhesión leucocitaria ICAM-1. Dado que el tamaño de la zona isquémica se redujo en el modelo experimental mediante anticuerpos monoclonales contra ICAM-1 administrados durante la reperfusión, cabe suponer que la respuesta endotelial a la isquemia ralentiza la recuperación durante la reperfusión. Por lo tanto, la recuperación de la perfusión podría ser más completa con la inhibición de la adhesión leucocitaria.

Otro factor que puede reducir el flujo sanguíneo cerebral durante la reperfusión es la trombosis de pequeños vasos colaterales. Es posible que la disolución de estos trombos sea un componente importante de la acción del tPA. Los agentes antitrombóticos como la aspirina o la heparina también pueden ser útiles en estos casos.

Se pueden utilizar otras estrategias para mejorar la perfusión tras la isquemia, y su eficacia se ha estudiado tanto en modelos animales como en pacientes. De estas, la hipertensión y la hemodilución han sido las más estudiadas. El potencial para inducir hipertensión se ha estudiado ampliamente en el traumatismo craneoencefálico, donde el aumento de la presión intracraneal limita la perfusión cerebral. La hipertensión se utiliza a menudo en el tratamiento de la hemorragia subaracnoidea, donde el vasoespasmo cerebral reduce la perfusión y puede provocar una lesión cerebral isquémica secundaria.

El óxido nítrico endotelial también desempeña un papel importante en la reperfusión del tejido cerebral. El óxido nítrico se produce en diversos tejidos, incluido el endotelio, donde actúa como mediador intracelular e intercelular. El óxido nítrico, un potente vasodilatador, mantiene normalmente el flujo sanguíneo arterial, pero también puede ser un mediador de la lesión neuronal isquémica. Los efectos sobre los niveles de óxido nítrico en modelos experimentales de isquemia cerebral han arrojado resultados contradictorios, ya que el resultado depende de la relación entre su efecto sobre la perfusión cerebral y su efecto neurotóxico.

En el ámbito clínico, no siempre es necesario un control estricto de la presión arterial dentro de un rango estrecho durante la fase aguda del ictus, con la excepción de la situación ya mencionada cuando los pacientes reciben tPA. Si bien la hipertensión es un factor de riesgo de ictus a largo plazo, puede mejorar la perfusión en la fase aguda. Solo cuando la presión arterial alcanza niveles peligrosos es necesaria la intervención. Los antihipertensivos suelen suspenderse durante la fase aguda del ictus, pero esto está contraindicado en pacientes que toman betabloqueantes, ya que su suspensión puede provocar isquemia miocárdica, por lo que se da preferencia a los fármacos que reducen los síntomas de oclusión arterial. Los efectos farmacodinámicos de estos fármacos deberían influir en la respuesta contráctil de los vasos sanguíneos, el flujo sanguíneo cerebral y las propiedades reológicas de la sangre.

Halidor (benciclano) aumenta de forma fiable el flujo sanguíneo cerebral en la zona isquémica cuando se administra por vía intravenosa, sin causar el efecto de "robo". En este sentido, cabe mencionar los datos que indican que el benciclano puede relajar los vasos sanguíneos escleróticos. Durante la isquemia, aumenta la probabilidad de supresión de la movilidad de los eritrocitos. El uso de benciclano produce dos efectos patogénicos: la supresión de la plasmólisis osmótica y la viscosidad del citosol eritrocitario, y también elimina la distribución heterogénea de las proteínas de membrana.

La frecuencia de reoclusión de vasos estenosados tras la desobliteración por cateterismo mediante el método Dotter puede reducirse significativamente con el uso de benciclano. En un estudio doble ciego, Zeitler (1976) observó que el benciclano, a una dosis diaria de 600 mg por vía oral, reduce la frecuencia de retrombosis vascular con restablecimiento de la permeabilidad en la misma medida que el AAS.

Los componentes individuales de la viscosidad sanguínea total (agregación plaquetaria, elasticidad y coagulabilidad) varían con un determinado efecto farmacológico. El análisis de correlación reveló una relación lineal entre la concentración de benciclano y la disminución de la agregación plaquetaria espontánea. El fármaco reduce la captación de adenosina por las plaquetas, a la vez que inhibe la liberación del contenido plaquetario inducida por la serotonina. Esto afecta principalmente a la proteína beta-tromboglobulina (P-TG). Según los datos más recientes, el contenido de beta-TG debería correlacionarse con la AG. Con el uso de benciclano, el nivel de beta-TG en el plasma sanguíneo disminuyó significativamente.

El benciclano bloquea los canales de calcio, reduce la concentración intracelular de Ca₂₄ ^, activa la NO sintasa y aumenta la producción de NO. Simultáneamente, inhibe la fosfodiesterasa, bloqueando selectivamente los receptores de serotonina 5-HT en eritrocitos y plaquetas, lo que provoca la acumulación de AMP cíclico, lo que indirectamente reduce la adhesión leucocitaria y permite restablecer el flujo sanguíneo en los microvasos.

Por lo tanto, el uso de Galidor en pacientes con ictus resulta comprensible. La dosis recomendada del fármaco debe ser de al menos 400 mg al día. La duración del tratamiento depende de la gravedad de la patología vascular y varía de 3 semanas a 3 meses, con tratamientos de repetición a los seis meses.

Al mismo tiempo, no hay que olvidar el hecho de que el uso de benciclano en pacientes con patología cardíaca grave puede provocar un aumento de la taquiarritmia, pero se ha demostrado que el 90% de los pacientes no experimentan efectos secundarios ni complicaciones al usar benciclano.

Las contraindicaciones para la prescripción del medicamento son taquiarritmia, insuficiencia renal o hepática y edad menor de 18 años.

Halidor es compatible con fármacos de otros grupos farmacológicos; sin embargo, al combinarse con glucósidos cardíacos y diuréticos, es necesario controlar el nivel de potasio sérico debido al posible desarrollo de hipopotasemia. Al combinarse con estos fármacos y fármacos depresores del miocardio, la dosis de Halidor se reduce a 200 mg al día.

Prevención de episodios isquémicos recurrentes

Los estudios han demostrado sistemáticamente un alto riesgo de agrandamiento isquémico con el tiempo o de accidente cerebrovascular recurrente en otra parte del cerebro. Esto concuerda con el concepto de que la mayoría de los accidentes cerebrovasculares isquémicos son de naturaleza embólica, con la embolia originándose en el corazón o en placas de ateroma en grandes vasos. Por consiguiente, se cree que el tratamiento temprano con agentes antitrombóticos reduce el riesgo de eventos isquémicos recurrentes. Sin embargo, la eficacia de este enfoque no está demostrada, ya que la mayoría de los estudios publicados han evaluado la incidencia de recurrencia tardía en pacientes incluidos semanas o meses después del accidente cerebrovascular. Actualmente se están realizando varios ensayos clínicos para evaluar la eficacia del tratamiento antitrombótico temprano en la prevención del agrandamiento isquémico y la prevención de eventos isquémicos posteriores.

La formación y el agrandamiento de un trombo involucran plaquetas y trombina. Aunque una u otra puede ser más importante en un contexto, es probable que ambas contribuyan a la recurrencia temprana del ictus. La mayoría de los estudios publicados han evaluado la eficacia de los antiagregantes plaquetarios y se han basado en el uso a largo plazo de aspirina o ticlopidina para prevenir la recurrencia del ictus en pacientes sin una etiología clara. Dichos estudios deben ser amplios, ya que el riesgo de ictus, incluso en esta población, es relativamente bajo. En los últimos años, varios ensayos han evaluado la eficacia de los fármacos en el período intermedio posterior al ictus, cuando el riesgo de recurrencia es particularmente alto.

Aspirina

La aspirina (ácido acetilsalicílico) inhibe irreversiblemente la ciclooxigenasa al acetilar el residuo de serina, funcionalmente importante, de la enzima. La ciclooxigenasa promueve la conversión del ácido araquidónico en numerosos eicosanoides, como las prostaglandinas y los tromboxanos. Si bien la aspirina puede tener otros efectos, la inhibición de la ciclooxigenasa es crucial para prevenir la trombosis. Dado que las plaquetas carecen de núcleo, no pueden sintetizar nuevas enzimas después de que la aspirina inhiba la ciclooxigenasa existente. Por lo tanto, para este propósito, el fármaco solo debe tomarse una vez al día; si bien su vida media no supera las 3 horas, la duración de su efecto corresponde a la vida de la plaqueta.

La aspirina es el fármaco más utilizado para reducir el riesgo de ictus recurrente. Al menos cuatro grandes ensayos clínicos han demostrado su eficacia en pacientes que han sufrido un AIT o un ictus. Una limitación de estos ensayos es que, en general, la evaluación de la eficacia del fármaco incluyó no solo los ictus recurrentes, sino también otros eventos, como la muerte. Por lo tanto, el efecto preventivo de la aspirina sobre la isquemia cardíaca ha complicado la interpretación de los resultados de algunos de estos estudios sobre ictus recurrentes. No obstante, se recomienda la aspirina a todos los pacientes que no toman otros antiagregantes plaquetarios o anticoagulantes.

Aunque la evidencia de la capacidad de la aspirina para reducir el riesgo de ictus recurrente es clara, es importante comprender el contexto en el que se realizan estos estudios. El riesgo de ictus recurrente es generalmente bajo, del 5 al 10 % anual. Con la aspirina, este riesgo se reduce en aproximadamente un 25 %. El gran número de pacientes necesarios para estos estudios a veces se interpreta erróneamente como un indicio de su baja eficacia. Se deben estudiar grupos grandes de pacientes incluso si los sujetos presentan un alto riesgo de ictus recurrente, ya que la probabilidad de que se produzcan estos eventos sigue siendo baja. Por otro lado, a veces existe la idea errónea de que los antiagregantes plaquetarios previenen el ictus por completo. Sin embargo, estos fármacos solo reducen el riesgo de ictus, y la probabilidad de ictus recurrente se reduce a menos de la mitad. Por lo tanto, se debe informar a los supervivientes de un ictus sobre el riesgo continuo de ictus y la eficacia relativa de la aspirina. Se debe informar a los pacientes con alto riesgo de ictus recurrente sobre las opciones de tratamiento actuales que pueden utilizarse si se produce un nuevo ictus. En los últimos años, se ha demostrado que la aspirina administrada en la fase aguda del accidente cerebrovascular (dentro de las 48 horas siguientes a la aparición de los síntomas) reduce la mortalidad y la recurrencia temprana del accidente cerebrovascular, pero no parece tener un efecto significativo en los niveles de defectos residuales.

Existe cierto debate sobre la dosis óptima de aspirina para la prevención secundaria del ictus. Los datos clínicos sugieren que 75 mg/día de aspirina pueden reducir eficazmente el riesgo de ictus y disminuir el riesgo de muerte por infarto de miocardio. Datos experimentales de laboratorio muestran que dosis bajas de aspirina pueden inhibir completamente la ciclooxigenasa. Dado que los efectos secundarios gastrointestinales dependen de la dosis, parecen preferibles dosis más bajas. Sin embargo, persiste la duda de si las dosis más altas proporcionan una protección adicional que compense el riesgo de efectos secundarios. En los últimos años, ha habido consenso entre los expertos sobre la eficacia de dosis bajas de aspirina en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares, pero no existe consenso similar respecto a su uso en el tratamiento del ictus.

Existe controversia sobre la dosis de aspirina necesaria para reducir el riesgo de ictus, ya que no existen estudios que hayan resuelto definitivamente esta cuestión. Se ha demostrado que dosis más altas de aspirina pueden ser eficaces en algunos pacientes resistentes al efecto antiplaquetario de dosis bajas de aspirina. Es posible que la inhibición de la actividad de la ciclooxigenasa no sea el único mecanismo de acción de la aspirina en la enfermedad cerebrovascular, ya que también acetila otras proteínas. Dado que las dosis bajas de aspirina son eficaces para prevenir la muerte por cardiopatía coronaria y no existen datos que confirmen que la oclusión vascular cerebral difiera en mecanismo de la oclusión vascular cardíaca, parece probable que las dosis bajas de aspirina sean bastante eficaces en pacientes con ictus.

La práctica actual consiste en recetar aspirina en dosis bajas (75 mg/día) para reducir el riesgo de enfermedad vascular en la población general y dosis intermedias (325 mg/día) en pacientes con mayor riesgo, reduciéndose la dosis si se presentan efectos secundarios significativos. La aspirina en dosis altas (1300 mg/día) solo está indicada cuando se presentan eventos cerebrovasculares durante el tratamiento estándar.

El efecto secundario más común de la aspirina son los trastornos gastrointestinales, que se presentan en el 2-10% de los pacientes que toman dosis estándar de analgésicos. Este porcentaje aumenta significativamente (hasta un 30-90%) cuando se prescribe aspirina a personas con antecedentes de úlcera péptica o gastritis. Los efectos secundarios gastrointestinales incluyen acidez, náuseas y molestias epigástricas. Estos efectos dependen de la dosis y se explican (al menos en parte) por el efecto irritante local del fármaco sobre la mucosa gastrointestinal. En general, los fármacos con cubierta entérica son mejor tolerados por la mayoría de los pacientes, incluidos aquellos con antecedentes de úlcera péptica o gastritis. Además, para prevenir los efectos secundarios, se recomienda tomar la aspirina con alimentos o con antiácidos.

La aspirina debe usarse con precaución en pacientes con trastornos gastrointestinales activos (como gastritis o úlceras) o con antecedentes de estos trastornos. En estos pacientes, se recomienda monitorización regular, aspirina a dosis bajas y pruebas para detectar hemorragia gastrointestinal oculta. También se debe tener precaución al recetar aspirina a pacientes que consumen alcohol o toman corticosteroides. La única contraindicación absoluta para la aspirina es la hipersensibilidad a los salicilatos, una condición poco frecuente.

La irritación gástrica causada por el uso prolongado de aspirina puede provocar sangrado gastrointestinal oculto e indoloro. Si se produce una pérdida de sangre significativa, puede desarrollarse anemia ferropénica.

La mayoría de los casos de toxicidad por aspirina se deben a dosis significativamente superiores a las utilizadas para prevenir accidentes cerebrovasculares. Los primeros síntomas de intoxicación aguda o crónica suelen ser tinnitus y pérdida de audición. Estos síntomas suelen remitir al reducir la dosis de aspirina. La sobredosis aguda de aspirina causa acidosis metabólica, que incluye somnolencia, confusión, náuseas e hiperventilación. La sobredosis de aspirina puede ser mortal debido a una insuficiencia multiorgánica.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Ticlopidina

El fármaco bloquea la agregación plaquetaria al inhibir la vía del difosfato de adenosina. Al igual que la aspirina, el efecto de la ticlopidina es irreversible.

El Estudio de Accidentes Cerebrovasculares con Aspirina y Ticlopidina (TASS) comparó la eficacia de la aspirina y la ticlopidina para prevenir la recurrencia del ictus. Los resultados mostraron que la ticlopidina fue superior a la aspirina en eficacia. El estudio incluyó a 3069 pacientes; la tasa de recurrencia del ictus, con o sin desenlace fatal, después de 3 años de tratamiento fue del 10 % con ticlopidina y del 13 % con aspirina; por lo tanto, el efecto protector de la ticlopidina fue un 21 % mayor. La ventaja de la ticlopidina se mantuvo durante los 5 años del estudio.

La diarrea, a menudo acompañada de calambres abdominales, es el efecto secundario más común de la ticlopidina. Generalmente mejora con una reducción temporal de la dosis. En el ensayo clínico también se reportaron hematomas, petequias, epistaxis y hematuria microscópica, pero la hemorragia gastrointestinal fue poco frecuente. Al igual que la aspirina, la ticlopidina debe suspenderse una semana antes de una cirugía electiva.

En un pequeño porcentaje de pacientes, la ticlopidina causa alteraciones sanguíneas, generalmente durante los primeros 3 meses de tratamiento. La neutropenia es la más común (2,4%). La agranulocitosis se observa con menos frecuencia, e incluso complicaciones más raras incluyen anemia aplásica, pancitopenia, trombocitopenia, púrpura trombocitopénica trombótica y trombocitopenia inmunitaria. Se debe realizar un hemograma clínico con recuento de plaquetas y leucocitos cada 2 semanas durante los primeros 3 meses de tratamiento con ticlopidina. Se debe suspender la ticlopidina inmediatamente si se detectan alteraciones sanguíneas o si se produce una infección o hemorragia.

Además, es posible que se presenten erupciones cutáneas y picazón al tomar ticlopidina, pero rara vez son graves. En un ensayo clínico con ticlopidina, se detectaron erupciones en el 5% de los pacientes. Generalmente, se presentaron durante los primeros 3 meses de tratamiento. En algunos casos, se puede volver a recetar ticlopidina tras un periodo de descanso suficiente para que la erupción desaparezca; es posible que este efecto secundario no vuelva a aparecer.

Al igual que la aspirina, la ticlopidina debe usarse con precaución en pacientes con úlcera péptica o gastritis en fase aguda. Sin embargo, dado que, a diferencia de la aspirina, la ticlopidina no irrita la mucosa gastrointestinal, se debe preferir a la aspirina en este grupo de pacientes. La ticlopidina también debe usarse con precaución en pacientes con aumento del sangrado. No se ha estudiado la seguridad de la combinación del fármaco con aspirina, warfarina y trombolíticos.

Dado que la ticlopidina se metaboliza en el hígado, se debe tener precaución al prescribirla a pacientes con enfermedad hepática. Está contraindicada en casos de insuficiencia hepática.

Clopidogrel

El fármaco, químicamente relacionado con la ticlopidina, tiene un mecanismo de acción similar. El estudio demostró su eficacia como prevención secundaria de episodios isquémicos. Al comparar los resultados de estudios en pacientes con ictus, infarto de miocardio y enfermedad vascular periférica, se observó que en el grupo que tomaba clopidogrel, el 9,78% de los pacientes presentó ictus, infarto de miocardio o fallecimiento asociado a enfermedades vasculares, mientras que en el grupo que tomaba aspirina, se presentaron episodios similares en el 10,64%. A diferencia de la ticlopidina, el clopidogrel no causa alteraciones sanguíneas. Actualmente, el uso de este fármaco para la prevención secundaria de ictus está aprobado por la FDA.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Dipiridamol

El ensayo ESPS2 demostró que el dipiridamol 200 mg dos veces al día (en comprimidos de liberación prolongada) fue tan eficaz como la aspirina (25 mg dos veces al día) para prevenir el ictus, el infarto de miocardio y la muerte vascular en pacientes con AIT o ictus leve. En comparación con el placebo, la reducción del riesgo relativo de ictus o muerte fue del 13 % para la aspirina y del 15 % para el dipiridamol. La combinación de dipiridamol (en comprimidos de liberación prolongada) y aspirina también demostró ser más eficaz para reducir el riesgo de ictus recurrente (37 %) que el placebo y la aspirina solos (22 %). Una forma farmacéutica que contiene 200 mg de dipiridamol (liberación prolongada) y 25 mg de aspirina está actualmente aprobada por la FDA para su uso en la prevención secundaria del ictus.

[ 17 ], [ 18 ]

Heparina

Es una familia de moléculas naturales que se encuentran en los mastocitos. El fármaco se obtiene generalmente del tejido pulmonar o gastrointestinal del ganado. La heparina es un glicosaminoglicano. Su peso molecular promedio es de aproximadamente 12 000. Dado que la heparina se administra por vía intravenosa y, por lo tanto, tiene un inicio de acción rápido, se utiliza cuando se requiere un efecto anticoagulante rápido, como en la prevención secundaria inmediata del ictus. La heparina se utiliza en pacientes con mayor riesgo de ictus bajo supervisión médica. La warfarina, un anticoagulante oral, se utiliza para el tratamiento a largo plazo.

Mientras que los antiagregantes plaquetarios bloquean la agregación plaquetaria y retardan la formación y el crecimiento de trombos, la heparina y la warfarina inhiben directamente la coagulación sanguínea. Administrada en dosis suficientes, la heparina puede bloquear completamente el proceso de coagulación sanguínea.

La heparina actúa como catalizador, acelerando la reacción mediante la cual la antitrombina III neutraliza la trombina, la enzima que ayuda a convertir el fibrinógeno en fibrina. Dado que la fibrina es la principal proteína coagulante del plasma, bloquear su producción previene la formación de trombos. En dosis más bajas, la heparina previene la conversión del factor X en protrombina y posteriormente en trombina.

Aunque no existe evidencia clínica directa que respalde la eficacia de la heparina en la fase aguda del ictus, su uso está respaldado por datos que indican la eficacia terapéutica de la warfarina, ya que ambos fármacos inhiben la coagulación, si bien a través de mecanismos diferentes. Dado que el efecto anticoagulante de la warfarina es lento, la heparina se utiliza en situaciones de emergencia cuando se requiere un efecto rápido (por ejemplo, cuando existe riesgo de ictus embólico recurrente en los primeros días tras un accidente cerebrovascular). La heparina es un anticoagulante de acción rápida que se utiliza hasta que se manifiesta el efecto terapéutico completo de la warfarina.

Dado que la heparina a dosis bajas simplemente previene la activación de la trombina, probablemente sea más útil para prevenir la formación de trombos y podría tener una acción análoga a la de los antiagregantes plaquetarios en la prevención de la agregación plaquetaria (Ensayo Internacional de Accidentes Cerebrovasculares, 1996). La heparina a dosis altas inactiva la trombina y, por lo tanto, es más útil en casos donde la trombina ya se ha activado y el objetivo del tratamiento es prevenir el crecimiento del trombo. Por lo tanto, desde un punto de vista teórico, el objetivo principal de la heparina es prevenir el desarrollo de una oclusión completa de una arteria parcialmente trombosada o prevenir la propagación de un trombo de una arteria a otra.

Dado que la heparina debería ser especialmente útil en situaciones de formación de trombos, suele utilizarse en pacientes con isquemia cerebral con síntomas progresivos o intermitentes, cuando solo está afectada una parte de la cuenca arterial afectada. Por lo tanto, la heparina está indicada si los síntomas de isquemia cerebral, al ser transitorios, recurren o aumentan constantemente ("AIT en crescendo") o, tras volverse persistentes, tienden a progresar (ictus en curso). Si los síntomas de isquemia se han estabilizado y el ictus se considera completo, no se utiliza heparina. Dado que es difícil predecir la evolución futura de un episodio vascular específico, conviene prescribir heparina en la fase aguda del ictus isquémico. Tras la aparición de los síntomas, estos suelen aumentar, y el ictus, que parece haber finalizado, puede, de hecho, progresar. Puede ser demasiado tarde para iniciar el tratamiento dirigido a prevenir la propagación del ictus tras una expansión repentina de la zona isquémica debido a la afectación de una parte adicional del lecho vascular.

El uso de heparina de bajo peso molecular amplía significativamente las opciones terapéuticas. Un ensayo con una fracción de heparina de bajo peso molecular en pacientes con trombosis venosa profunda de las extremidades inferiores demostró que, en esta afección, es un tratamiento más eficaz y práctico que la preparación estándar de heparina.

En un pequeño ensayo clínico aleatorizado, se administró heparina de bajo peso molecular a pacientes con ictus. Los resultados mostraron que podía mejorar el pronóstico neurológico a los 6 meses (en comparación con placebo) con un bajo riesgo de complicaciones hemorrágicas. El tratamiento se inició dentro de las 48 horas siguientes al inicio de los síntomas y se continuó durante 10 días, tras lo cual se administró aspirina (aunque la aspirina no suele retrasarse hasta los días 10-12). Dado que el tratamiento temprano con aspirina es reconocido como eficaz, es importante comparar la eficacia de la heparina de bajo peso molecular con la de la aspirina en esta situación.

Los efectos secundarios de la heparina se relacionan únicamente con su acción anticoagulante. El principal efecto secundario es la hemorragia, cuya gravedad puede variar desde un hematoma leve hasta una hemorragia grave. Preocupa especialmente la capacidad de la heparina de causar hemorragia intracraneal y promover la transformación hemorrágica del infarto. Esto exige precaución al administrar anticoagulantes a pacientes con ictus cardioembólico. El riesgo de transformación hemorrágica es mayor durante los 3 primeros días tras el infarto. Por ello, se recomienda retrasar la administración de anticoagulantes en pacientes con ictus cardioembólico grave. No existe un criterio generalmente aceptado para la extensión del ictus, pero se acepta generalmente que cualquier infarto que afecte a más de un tercio del hemisferio cerebral debe incluirse en esta categoría.

Se requiere especial precaución al prescribir heparina a pacientes con alto riesgo de complicaciones hemorrágicas. Esta categoría incluye pacientes postoperatorios y pacientes con enfermedades gastrointestinales, como úlcera péptica, diverticulitis o colitis. La falta de información fiable sobre la eficacia terapéutica de la heparina en pacientes con ictus dificulta la evaluación de su relación riesgo-beneficio. Se sugiere el uso de antiagregantes plaquetarios o dosis bajas de warfarina en lugar de heparina si el riesgo de sangrado es significativo.

La heparina también puede causar trombocitopenia aguda reversible al afectar directamente a las plaquetas o al estimular la producción de anticuerpos que promueven la agregación plaquetaria dependiente de la heparina. Dado que la trombocitopenia puede ser leve, incluso con terapia a largo plazo, la heparina solo debe suspenderse si el recuento de plaquetas disminuye significativamente (por debajo de 100 000/mm³ ⁾. Si bien es posible que se produzcan reacciones alérgicas, estas son poco frecuentes.

Warfarina

Varios factores de coagulación sanguínea experimentan carboxilación durante la activación, una reacción enzimática que involucra a la vitamina K. Al alterar el metabolismo de la vitamina K, la warfarina reduce la producción de estos factores y, por lo tanto, inhibe la formación de trombos.

Es importante tener en cuenta que la warfarina no afecta directamente la coagulación sanguínea ni inactiva los factores de coagulación ya activos, por lo que su inicio de acción depende del tiempo que tarden en metabolizarse los factores activados. Generalmente, se requieren varios días de uso regular para alcanzar el máximo efecto de la warfarina. Tomar una dosis mayor durante los primeros días de tratamiento no acelera el inicio del efecto, pero puede dificultar alcanzar una dosis estable.

La capacidad de la warfarina para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular cardioembólico está bien establecida. Su eficacia se ha demostrado durante muchos años en pacientes con cardiopatía valvular y válvulas artificiales, que tienen el mayor riesgo de accidente cerebrovascular. Hasta hace poco, la fibrilación auricular no asociada con cardiopatía valvular no se consideraba una indicación para la warfarina. Sin embargo, varios ensayos clínicos recientes han demostrado que en esta categoría de pacientes, la warfarina reduce el riesgo de accidente cerebrovascular en un 68% sin aumentar la probabilidad de complicaciones hemorrágicas mayores. Dos de estos estudios compararon la warfarina con la aspirina. En un estudio, la aspirina a una dosis de 75 mg/día no tuvo un efecto beneficioso significativo, mientras que en el otro, la aspirina a una dosis de 325 mg/día redujo el riesgo de accidente cerebrovascular en esta categoría de pacientes, siendo el efecto particularmente pronunciado en pacientes con hipertensión arterial.

Se ha demostrado que la warfarina es más eficaz que la aspirina, y el riesgo de complicaciones hemorrágicas con su uso no es tan alto como se cree comúnmente. Por lo tanto, la warfarina puede considerarse el fármaco de elección en pacientes con fibrilación auricular que cumplen el tratamiento. La excepción son los individuos más jóvenes que no presentan otros factores de riesgo de ictus (p. ej., hipertensión, diabetes, tabaquismo, cardiopatía). El riesgo de ictus en estos pacientes con fibrilación auricular aislada no es tan alto como para justificar el uso de warfarina.

La warfarina rara vez causa efectos secundarios significativos no relacionados con su acción anticoagulante. Al igual que con la heparina, la hemorragia, que puede ir desde hematomas leves hasta episodios de sangrado masivo, es el principal efecto secundario de la warfarina.

La seguridad del uso prolongado de warfarina se ha confirmado en numerosos estudios para una amplia gama de indicaciones. Las complicaciones hemorrágicas suelen asociarse con niveles elevados del anticoagulante en plasma, lo que requiere un seguimiento regular del estado del paciente. Sin embargo, pueden presentarse complicaciones hemorrágicas incluso con concentraciones terapéuticas del fármaco en sangre, en caso de úlcera estomacal o lesión.

La warfarina puede inducir necrosis, pero esta complicación es poco frecuente. La mayoría de los casos se presentan en mujeres y al inicio del tratamiento, aunque no siempre después de la primera dosis. La necrosis afecta la piel y el tejido subcutáneo en las zonas con mayor abundancia de grasa subcutánea: abdomen, pecho, glúteos y muslos.

En raras ocasiones, se presentan reacciones alérgicas y dermatitis durante el tratamiento con warfarina. También se han descrito diversos trastornos gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea).

Otros tratamientos para el accidente cerebrovascular

Tratamiento quirúrgico del accidente cerebrovascular

El Ensayo Norteamericano de Endarterectomía Carotídea Sintomática (NASCET) demostró la eficacia de la endarterectomía en pacientes con estenosis carotídea superior al 70 % en el lado afectado. Cabe destacar que el estudio no diferenció entre lesiones de vasos grandes y pequeños, ni entre ictus y AIT. El estudio mostró que este grupo presenta un alto riesgo de ictus recurrente, especialmente en las primeras semanas tras el episodio isquémico. Esto respalda la idea de que el máximo beneficio de la endarterectomía se obtiene cuando la cirugía se realiza lo antes posible, a los pocos días del primer episodio isquémico.