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Producción de bilis
Último revisado: 23.04.2024
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El hígado secreta alrededor de 500-600 ml de bilis por día. Bile izoosmotichna plasma y se compone principalmente de agua, electrolitos, sales biliares, fosfolípidos (principalmente lecitina), colesterol, bilirrubina y otro componente endógeno o exógeno, tal como proteínas que regulan la función del tracto gastrointestinal, drogas o sus metabolitos. La bilirrubina es un producto de la descomposición de los componentes del grupo hemo después de la destrucción de la hemoglobina. La formación de sales biliares, ácidos biliares, conocido de otra manera para causar la secreción de otros elementos de la bilis, en particular de sodio y agua. Funciones de sales biliares incluyen la excreción de sustancias potencialmente tóxicas (por ejemplo, bilirrubina, metabolitos de drogas) solubilización de las grasas y vitaminas solubles en grasa en el intestino, facilitando su absorción y la activación osmótica purgación.
Para la síntesis y secreción de la bilis, son necesarios mecanismos de transporte activo, así como procesos como la endocitosis y la difusión pasiva. La bilis se forma en los túbulos entre los hepatocitos adyacentes. La secreción de ácidos biliares en los túbulos es la etapa de la formación de bilis, que limita su velocidad. La secreción y la absorción también ocurren en los conductos biliares.
En el hígado, la bilis del sistema colector intrahepático ingresa al conducto hepático proximal o general. Aproximadamente el 50% de la bilis secretada por la ingesta de alimentos desde el conducto hepático común ingresa a la vesícula biliar a través del conducto cístico; El 50% restante se envía directamente al conducto biliar común, formado por la fusión de los conductos hepático y cístico comunes. Fuera de la comida, una pequeña parte de la bilis proviene directamente del hígado. La vesícula biliar absorbe hasta el 90% del agua de la bilis, concentrándola y acumulándola.
La bilis proviene de la vesícula biliar en el conducto biliar común. El conducto biliar común se conecta con el conducto del páncreas, formando la faringe de la papila, que se abre hacia el duodeno. Antes de conectar el conducto pancreático con el conducto biliar común se estrecha en el diámetro a <0,6 cm del esfínter de Oddi rodea y conductos pancreáticos y biliares común .; Además, cada conducto tiene su propio esfínter. La bilis, por regla general, no fluye de forma retrógrada al conducto pancreático. Estos esfínteres son muy sensibles a holitsistokininu y otras hormonas intestinales (por ejemplo gastrina-péptido activador), así como a cambios en el tono colinérgico (por ejemplo, cuando se exponen a los anticolinérgicos).
En la vejiga biliar comida estándar comienza a contraerse y relajarse el esfínter del conducto biliar bajo la acción de hormonas secretadas por el intestino y la estimulación de la colinérgica que promueve aproximadamente el 75% de los contenidos de la vesícula biliar hacia el duodeno. Y viceversa, cuando ayunas, el tono de los esfínteres se eleva, lo que ayuda a llenar la vesícula biliar. Las sales biliares se absorben poco con la difusión pasiva en la parte proximal del intestino delgado; la mayoría de los ácidos biliares alcanzan el íleon distal, en el que el 90% se absorbe activamente en la vía venosa portal. Una vez en el hígado, los ácidos biliares se extraen de manera efectiva y se modifican rápidamente (por ejemplo, se unen los ácidos libres) y se secretan nuevamente a la bilis. Las sales biliares circulan a lo largo del círculo enterohepático 10-12 veces al día.
Anatomía de las vías biliares
Los hepatocitos segregan en los canales biliares sales de ácidos biliares, bilirrubina conjugada, colesterol, fosfolípidos, proteínas, electrolitos y agua. El aparato de secreción biliar incluye proteínas de transporte de la membrana tubular, orgánulos intracelulares y estructuras del citoesqueleto. Los contactos densos entre los hepatocitos separan la luz de los túbulos del sistema circulatorio del hígado.
La membrana tubular contiene proteínas de transporte para ácidos biliares, bilirrubina, cationes y aniones. Microvellosidades aumentan su área. Los organelos están representados por el aparato de Golgi y los lisosomas. Con vesículas llevaron a proteínas de transporte (por ejemplo, IgA) de la sinusoidal a la membrana tubular, sintetizado en un vehículos de suministro de células para las proteínas, colesterol, fosfolípidos y ácidos biliares, posiblemente, de microsomas a canalicular membrana.
El citoplasma del hepatocito alrededor del túbulo en las estructuras del citoesqueleto: microtúbulos, microfilamentos y filamentos intermedios.
Los microtúbulos se forman por polimerización de tubulina y forman una red dentro de la célula, especialmente cerca de la membrana basolateral del aparato de Golgi y participando en el transporte de vesículas mediada por el receptor, ya sea lípidos, secreción, y bajo ciertas condiciones - y ácidos biliares. La formación de microtúbulos es inhibida por la colchicina.
En la construcción de microfilamentos participan la actina polimerizada interactiva (F) y libre (G). Los microfilamentos, que se concentran alrededor de la membrana tubular, determinan la contractilidad y motilidad de los túbulos. La faloidina, que potencia la polimerización de la actina, y la citocalasina B, que la debilitan, inhibe la motilidad de los túbulos y causa colestasis.
Los filamentos intermedios consisten en citoqueratina y forman una red entre las membranas plasmáticas, el núcleo, los orgánulos intracelulares y otras estructuras del citoesqueleto. La ruptura de los filamentos intermedios conduce a la interrupción de los procesos de transporte intracelular y la obliteración de la luz de los túbulos.
El agua y los electrolitos afectan la composición de la secreción tubular, penetrando a través de contactos estrechos entre los hepatocitos debido al gradiente osmótico entre la luz de los túbulos y los espacios Disse (corriente paracelular). La integridad de los contactos ajustados depende de la presencia en la superficie interna de la membrana plasmática de una proteína ZO-1 con un peso molecular de 225 kDa. La ruptura de contactos estrechos se acompaña de la entrada de moléculas mayores disueltas en los túbulos, lo que conduce a una pérdida del gradiente osmótico y al desarrollo de colestasis. En este caso, puede haber una regurgitación de la bilis tubular en los sinusoides.
Los conductos biliares fluyen hacia los conductos, a veces llamados colangiols o los canales de Goering. Ductual situado principalmente en las áreas de portal y el flujo en los conductos biliares interlobulares, la primera de las cuales siguieron por ramas biliares de la arteria hepática y la vena portal y se encuentran como parte de tríadas portales. Los conductos interlobulares, que se fusionan, forman conductos septales hasta que se forman dos conductos hepáticos principales, dejando los lóbulos derecho e izquierdo en la región de las puertas del hígado.
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Secreción biliar
La formación de bilis ocurre con la participación de varios procesos de transporte volátiles. Su secreción es relativamente independiente de la presión de perfusión. La corriente biliar total en humanos es de aproximadamente 600 ml / día. Los hepatocitos proporcionan la secreción de dos fracciones de bilis: dependientes de los ácidos biliares ("225 ml / día) y no dependientes de ellos (" 225 ml / día). Los 150 ml / día restantes son secretados por las células de los conductos biliares.
La secreción de sales biliares es el factor más importante en la formación de bilis (una fracción que depende de los ácidos biliares). El agua se mueve después de las sales osmóticamente activas de los ácidos biliares. El cambio en la actividad osmótica puede regular el flujo de agua hacia la bilis. Existe una clara correlación entre la secreción de sales biliares y la corriente biliar.
La existencia de la fracción biliar, que no depende de los ácidos biliares, se demuestra por la posibilidad de formación de bilis, que no contiene sales biliares. Por lo tanto, la continuación de la corriente biliar es posible, a pesar de la ausencia de excreción de sales biliares; la secreción de agua se debe a otras sustancias solubles osmóticamente activas, como el glutatión y los bicarbonatos.
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Mecanismos celulares de secreción biliar
El hepatocito es una célula epitelial secretora polar que tiene una membrana basolateral (sinusoidal y lateral) y una apical (tubular).
La formación de la bilis incluye la captura de los ácidos biliares y otros iones orgánicos e inorgánicos, transportarlos a través de la (sinusoidal) de la membrana, citoplasma y tubular membrana basolateral. Este proceso va acompañado de una filtración osmótica de agua contenida en el hepatocito y el espacio paracelular. La identificación y caracterización de proteínas de transporte de las membranas sinusoidales y tubulares son complejas. Especialmente difícil es el estudio del aparato secretor de los túbulos, pero hasta ahora desarrollado y demostrado su fiabilidad en el procedimiento de muchos estudios para la preparación de los hepatocitos dobles en la cultura de corta duración .. La clonación de las proteínas de transporte nos permite caracterizar la función de cada uno de ellos individualmente.
El proceso de formación biliar depende de la presencia de ciertas proteínas portadoras en las membranas basolateral y tubular. El papel de la fuerza impulsora de la secreción realiza la Na +, K + - ATPasa de la membrana basolateral, proporcionando un gradiente químico y una diferencia de potencial entre el hepatocito y el espacio circundante. Na +, K + - ATPasa intercambia tres iones de sodio intracelulares por dos iones de potasio extracelulares, manteniendo un gradiente de concentración de sodio (alto por fuera, bajo por dentro) y potasio (bajo por fuera, alto por dentro). Como resultado, el contenido celular tiene una carga negativa (-35 mV) en comparación con el espacio extracelular, lo que facilita la captura de iones cargados positivamente y la excreción de iones cargados negativamente. Na +, K + -ATPasa no se encuentra en la membrana tubular. La fluidez de las membranas puede afectar la actividad de la enzima.
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Captura en la superficie de una membrana sinusoidal
La membrana basolateral (sinusoidal) tiene una variedad de sistemas de transporte para la captura de aniones orgánicos, cuya especificidad de sustrato coincide parcialmente. Las características de las proteínas transportadoras se dieron previamente sobre la base del estudio de células animales. La reciente clonación de proteínas de transporte humano ha permitido caracterizar mejor su función. La proteína de transporte para aniones orgánicos (proteína transportadora de aniones orgánicos (OATP)) es independiente del sodio, transporta moléculas de varios compuestos, incluidos los ácidos biliares, la bromsulfaleína y, probablemente, la bilirrubina. Se cree que el transporte de bilirrubina al hepatocito también lo llevan a cabo otros portadores. La convulsión de los ácidos biliares conjugados con taurina (o glicina) se lleva a cabo mediante la proteína de proteína de cotransporte de sodio / ácido biliar (NTCP).
En la transferencia de iones a través de la membrana basolateral participan proteínas, intercambiando Na + / H + y ajustando el pH dentro de la célula. Esta función también se realiza mediante la proteína de cotransporte para Na + / HCO 3 -. En la superficie de la membrana basolateral también está la captura de sulfatos, ácidos grasos no esterificados, cationes orgánicos.
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Transporte intracelular
El transporte de ácidos biliares en el hepatocito se lleva a cabo con la ayuda de proteínas citosólicas, entre las cuales el papel principal pertenece a la Za-hidroxiesteroide deshidrogenasa. La glutatión-S-transferasa y las proteínas de unión a ácidos grasos son de menor importancia. En la transferencia de ácidos biliares, el retículo endoplásmico y el aparato de Golgi están involucrados. El transporte vesicular está incluido, al parecer, solo con una entrada significativa en la célula de los ácidos biliares (en concentraciones que exceden a las fisiológicas).
El transporte de proteínas y ligandos en fase líquida tales como IgA y lipoproteínas de baja densidad se lleva a cabo mediante transcitosis vesicular. El tiempo de transferencia desde la membrana basolateral a la tubular es de aproximadamente 10 min. Este mecanismo es responsable solo de una pequeña parte de la corriente biliar total y depende del estado de los microtúbulos.
Secreción tubular
Membrana tubular es una porción de la membrana plasmática del hepatocito especializado que comprende proteínas de transporte (principalmente dependiente de ATP) responsables de la transferencia de moléculas en la bilis en contra de un gradiente de concentración. La membrana tubular localizada y enzimas tales como fosfatasa alcalina, GGT. Glucurónidos de transferencia y glutatión-S-conjugados (por ejemplo, diglucurónido bilirrubina) se lleva a cabo utilizando tubular proteína transportadora multiespecífico para aniones orgánicos (sapalicular multiespecífico transportador de aniones orgánicos - cMOAT), el transporte de ácidos biliares - a través de proteína de transporte tubular para ácidos biliares (ácido de bilis canalicular transportador - Matchmaker), cuya función se controla en parte potencial intracelular negativo. Actual Bile, independiente de los ácidos biliares, se determina aparentemente transportar glu-tationa y secreción tubular de bicarbonato, posiblemente con la participación de la proteína, el intercambio de Cl - / HCO 3 -.
Un papel importante en el transporte de sustancias a través de la membrana tubular pertenece a dos enzimas de la familia de las P-glucoproteínas; Ambas enzimas son dependientes de ATP. Proteína de resistencia a múltiples fármacos 1 (múltiples fármacos proteína de resistencia 1 - MDR1) lleva cationes orgánicos, y también realiza la eliminación de fármacos citotóxicos a partir de células cancerosas, la causa de su resistencia a la quimioterapia (de ahí el nombre de la proteína). El sustrato endógeno MDR1 es desconocido. MDR3 tolera los fosfolípidos y actúa como una flipasa para la fosfatidilcolina. Función MDR3 y su importancia para la secreción de fosfolípidos a la bilis aclararon en los experimentos en ratones que carecen de Mdr2-P-glicoproteína (análogo humano MDR3). En ausencia de fosfolípidos biliares ácidos biliares inducen daño biliar epitelio ductual inflamación periductular y fibrosis.
El agua y los iones inorgánicos (especialmente el sodio) se excretan en los capilares biliares a lo largo de un gradiente osmótico a través de la difusión a través de contactos herméticos semipermeables con carga negativa.
La secreción de bilis está regulada por muchas hormonas y mensajeros secundarios, incluidos cAMP y proteína cinasa C. Un aumento en la concentración de calcio intracelular inhibe la secreción de bilis. El paso de la bilis a lo largo de los túbulos se debe a los microfilamentos, que proporcionan motilidad y contracción de los túbulos.
Secreción de Dullar
Las células epiteliales de los conductos distales producen bicarbonatos enriquecidos bilis composición modificante canalicular secreto (llamado ductular actual, la bilis). En el proceso de secreción induce la producción de cAMP, algunas proteínas de transporte de membrana, incluyendo la proteína, el intercambio de Cl - / HCO 3 -, y regulador de la conductancia transmembrana en la fibrosis quística - un canal de membrana para Cl -, el ajuste de cAMP. La secreción ductular es estimulada por la secretina.
Se supone que el ácido ursodesoxicólico se absorbe activamente células ductular intercambiados para bicarbonato se reciclados en el hígado y posteriormente excreta en la bilis de nuevo ( "shunt holegepatichesky"). Quizás, esto explica el efecto colerético del ácido ursodesoxicólico, acompañado de una alta secreción biliar de bicarbonatos en la cirrosis experimental.
La presión en los conductos biliares, en la que se produce la secreción de bilis, normalmente asciende a 15-25 cm de agua. Art. Aumento de presión hasta 35 cm de agua. Art. Conduce a la supresión de la secreción biliar, el desarrollo de ictericia. La secreción de bilirrubina y ácidos biliares puede detenerse por completo, mientras que la bilis se vuelve incolora (bilis blanca) y se asemeja a un líquido mucoso.