Inmunodeficiencia común variable: síntomas, diagnóstico, tratamiento

La inmunodeficiencia común variable (IDCV) es un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por un defecto en la síntesis de anticuerpos. Su prevalencia varía entre 1:25.000 y 1:200.000, con una proporción equitativa entre los sexos.

Patogenia de la inmunodeficiencia común variable

Se desconoce el defecto molecular de la mayoría de los pacientes, y este grupo probablemente combina varias entidades. La mayoría de los casos de IDCV son esporádicos, pero se han observado variantes familiares, así como casos de inmunodeficiencia variable común y deficiencia selectiva de IgA en la misma familia, lo que sugiere que estas dos enfermedades podrían ser variantes alélicas de una única mutación genética.

Numerosos intentos por encontrar la base genética de la inmunodeficiencia variable común condujeron a la identificación del primer defecto en este grupo: una mutación en el gen de la molécula coestimuladora inducible (ICOS), ubicado en el brazo largo del cromosoma 2. ICOS se expresa en los linfocitos T activados, y su interacción con su ligando en los linfocitos B es necesaria para la diferenciación tardía de los linfocitos B y la formación de linfocitos B de memoria. Hasta la fecha, se han descrito nueve pacientes con esta mutación.

Más recientemente, se detectó una mutación en el gen TNFRSF13B, que codifica el activador y modulador transmembrana del calcio (TACI), en 17 pacientes con IDCV (de un total de 181 examinados). El TACI se expresa en los linfocitos B y es importante para su interacción con macrófagos y células dendríticas.

Actualmente, la inmunodeficiencia variable común (IDCV) está clasificada por los expertos de la OMS como un grupo de inmunodeficiencias con un trastorno predominante en la producción de anticuerpos. Sin embargo, se han revelado numerosos datos que indican daño a los linfocitos T. Por lo tanto, la disminución en la producción de inmunoglobulinas probablemente se asocie a un trastorno en la regulación de su síntesis por parte de las células T; es decir, la IDCV es, en mayor medida, una inmunodeficiencia combinada.

Cambios de laboratorio

Como regla general, en la inmunodeficiencia común variable, las concentraciones de las tres clases principales de inmunoglobulinas están reducidas; es posible que solo se reduzcan dos, por ejemplo, IgA e IgG, o incluso una sola IgG. Todos los pacientes presentan una alteración en la formación de anticuerpos específicos.

El número de linfocitos B en la mayoría de los pacientes no se modifica, pero a menudo presentan un fenotipo inmaduro con hipermutaciones limitadas, así como una disminución en el número de células B de memoria.

Muchos pacientes presentan linfocitos T, una proporción anormal de CD4/CD8 (debido a una disminución de CD4+ y un aumento de CD8+) y un repertorio limitado de linfocitos T. La proliferación linfocitaria y la producción de IL-2 bajo la influencia de mitógenos inespecíficos y, especialmente, específicos, se ven significativamente alteradas en pacientes con IDCV. Existe evidencia de una disminución en la expresión del ligando CD40 por parte de los linfocitos T activados y defectos en la transmisión de señales a través de las moléculas coestimuladoras CD40-CD40L y CD28-B7, lo que causa una diferenciación deficiente de los linfocitos B en algunos pacientes con inmunodeficiencia común variable.

Un defecto en la conexión con los macrófagos desempeña un papel importante en el desarrollo de una cascada de trastornos celulares en la inmunodeficiencia variable común. Este defecto se manifiesta por un aumento en el número de monocitos que contienen IL-12 intracelular, lo cual se asocia con un aumento en el número de linfocitos T positivos para IFN-γ. Este desequilibrio desplaza la respuesta inmunitaria hacia el tipo Th1 y también explica la incapacidad de los linfocitos T en la inmunodeficiencia variable común para formar células de memoria específicas de antígeno y la tendencia de los pacientes a desarrollar inflamación crónica y complicaciones granulomatosas.

Además, existe evidencia de una maduración y diferenciación deterioradas de las células dendríticas, lo que resulta en una presentación deteriorada de antígenos necesaria para el funcionamiento efectivo de los linfocitos T.

Síntomas de la inmunodeficiencia común variable

Los primeros síntomas de la inmunodeficiencia variable común pueden aparecer a cualquier edad; generalmente, se diagnostica entre los 20 y los 40 años. En niños, la inmunodeficiencia variable común suele debutar en la adolescencia, pero no se descarta la aparición de los primeros síntomas a una edad temprana, como ocurre con la agammaglobulinemia.

El espectro de manifestaciones clínicas sobre la base de las cuales se puede sospechar una inmunodeficiencia variable común es muy amplio: en algunos pacientes las primeras manifestaciones clínicas son neumonías repetidas, en otros, púrpura trombocitopénica, anemia hemolítica autoinmune o colitis.

Las complicaciones infecciosas de la inmunodeficiencia variable común se presentan principalmente por lesiones bacterianas de las vías respiratorias y gastrointestinales, meningitis purulenta y giardiasis. La neumonía es una de las manifestaciones más comunes de la inmunodeficiencia variable común. Suele acompañarse de bronquiectasias o de una tendencia a la cronicidad. Además de infecciones bacterianas comunes, también pueden desarrollarse infecciones oportunistas como la neumonía por Pneumocystis.

Los pacientes con IDCV son propensos a desarrollar artritis purulenta causada por micoplasmas y ureaplasmas. La artritis séptica suele desarrollarse en pacientes con IDCV que ya padecen artritis reumatoide. Se describe un caso de artritis séptica en el contexto de una infección generalizada por Penirittium marneffe, cuyo tratamiento con una combinación de antifúngicos y terapia de reemplazo resultó eficaz.

La hepatitis viral (en especial la hepatitis C) es grave (en ocasiones mortal) y se caracteriza por una inmunodeficiencia variable, con marcadas anomalías clínicas y de laboratorio. Complica rápidamente la hepatitis crónica activa y puede reaparecer incluso después de un trasplante de hígado. En la IDCV, la infección por herpes simple es frecuente y puede ser grave.

Los pacientes con IDCV, así como con otras formas de defectos humorales, son altamente sensibles a los enterovirus. La encefalomielitis enteroviral es extremadamente grave y representa una seria amenaza para la vida; es posible que se presenten poliomielitis enteroviral y enfermedades similares a la dermatomiositis, así como lesiones en la piel y las mucosas.

Otros virus también pueden causar enfermedades graves. Por ejemplo, el parvovirus B19 puede causar aplasia eritroide.

Además de las lesiones pulmonares infecciosas, se han descrito granulomas no caseosos en pacientes con IDCV, que tienen un fuerte vínculo con la sarcoidosis. Los granulomas asépticos, tanto caseosos como no caseosos, pueden presentarse en los pulmones, la piel, el hígado y el bazo. La causa de la inflamación granulomatosa que se presenta en diversos órganos de los pacientes con inmunodeficiencia común variable es probablemente una alteración de la regulación de la activación de los macrófagos por parte de los linfocitos T.

Las manifestaciones autoinmunes son graves y pueden determinar el pronóstico. En ocasiones, los trastornos autoinmunes son las primeras manifestaciones clínicas de la IDCV: artritis, colitis ulcerosa inespecífica y enfermedad de Crohn, colangitis esclerosante, malabsorción y enteropatía, lupus eritematoso sistémico, nefritis, miositis, enfermedad pulmonar autoinmune en forma de neumonitis intersticial linfoide, neutropenia, púrpura trombocitopénica, anemia hemolítica, anemia perniciosa, alopecia total y vasculitis retiniana. Un paciente puede desarrollar varios síndromes autoinmunes a la vez, por ejemplo: artritis, alopecia y citopenia, o lupus eritematoso sistémico, y posteriormente, enteropatía y nefritis.

La patología gastroenterológica ocupa un lugar destacado entre los síntomas de la inmunodeficiencia variable común. En el 25 % de los casos de inmunodeficiencia variable común, se detectan trastornos gastroenterológicos como colitis ulcerosa, proctitis, enfermedad de Crohn, hiperplasia linfoide nodular intestinal, malabsorción, giardiasis, enteropatía perdedora de proteínas, síndrome similar al esprúe, campilobacteriosis y otros síndromes menos frecuentes. Además de los mecanismos infecciosos y autoinmunes, los mecanismos de desarrollo de las lesiones gastroenterológicas desempeñan un papel fundamental.

Los pacientes con IDCV presentan una incidencia significativamente mayor de neoplasias malignas, granulomas tipo sarcoide y linfoproliferación benigna. En general, la inmunodeficiencia variable suele detectar adenopatías no solo periféricas, sino también intratorácicas. Al analizar la incidencia de neoplasias malignas, se detectaron diversos tumores en el 15 % de los casos. Se ha demostrado una mayor incidencia de linfomas no Hodgkin y adenocarcinomas gástricos; también se observan linfomas de Hodgkin, cáncer intestinal, cáncer de mama, cáncer de próstata y cáncer de ovario.

Diagnóstico de la inmunodeficiencia común variable

Dado que en la mayoría de los casos de inmunodeficiencia variable común no se dispone de estudios genéticos moleculares confirmatorios, es especialmente importante excluir otras causas de hipogammaglobulinemia.

Según los criterios de la Sociedad Europea para el Estudio de las Inmunodeficiencias (ESID), el diagnóstico de inmunodeficiencia variable común es altamente probable con una disminución significativa (más de 2 DE de la mediana) en dos o tres isotipos principales de inmunoglobulina (IgA, IgG, IgM) en individuos de ambos sexos en combinación con una de las siguientes características:

• aparición de inmunodeficiencia a la edad de más de 2 años;
• ausencia de isohemaglutininas y/o mala respuesta a las vacunas;
• Deben excluirse otras causas bien conocidas de agammaglobulinemia.

Tratamiento de la inmunodeficiencia común variable

Al igual que con otros defectos humorales, el tratamiento básico para la inmunodeficiencia variable común es la terapia de reemplazo de inmunoglobulinas. Sin embargo, en la mayoría de los casos, esta no previene todos los problemas infecciosos, por lo que muchos pacientes requieren terapia antibacteriana profiláctica. Los corticosteroides se utilizan en el tratamiento de la enfermedad granulomatosa. En el tratamiento de la patología autoinmune y tumoral, se utilizan protocolos adecuados para cada enfermedad. No se realiza el trasplante de células madre hematopoyéticas en la inmunodeficiencia variable común.

Pronóstico

Según un estudio, al administrar terapia de reemplazo y antibacteriana, la edad promedio de fallecimiento en pacientes con inmunodeficiencia variable común es de 42 años. Las principales causas de muerte son los tumores y las enfermedades pulmonares crónicas.

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