Medicamentos e hígado

La interacción entre las drogas y el hígado se puede dividir en tres aspectos:

1. el efecto de la enfermedad hepática sobre el metabolismo de las drogas,
2. efectos tóxicos de los medicamentos en el hígado y
3. metabolismo de drogas en el hígado. La cantidad de interacciones posibles es enorme.

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El efecto de la enfermedad hepática en el metabolismo de las drogas

Las enfermedades hepáticas pueden influir de forma compleja en la excreción, biotransformación y farmacocinética de sustancias medicinales. Estos efectos están implicados varios factores patogénicos: la absorción intestinal, la unión a proteínas plasmáticas, coeficiente de eliminación del hígado y el flujo sanguíneo derivación portosistémica intrahepática, la secreción de la bilis, la circulación gepatoenteralnaya y el aclaramiento renal. El resultado final de la acción del fármaco es impredecible y no se correlaciona con la naturaleza del daño en el hígado y su gravedad o los resultados de pruebas de laboratorio de hígado. Por lo tanto, no existen reglas generales que rijan el cambio en la dosificación de medicamentos en pacientes con enfermedad hepática.

El efecto clínico puede cambiar independientemente de la biodisponibilidad del medicamento, especialmente en la enfermedad hepática crónica; por ejemplo, la sensibilidad del cerebro a los opiáceos y sedantes a menudo aumenta en pacientes con enfermedad hepática crónica; por lo tanto, dosis suficientemente bajas de estos fármacos pueden acelerar el desarrollo de la encefalopatía en pacientes con cirrosis. El mecanismo de este efecto puede ser causado por cambios en los receptores de drogas en el cerebro.

Daño hepático causado por drogas

En el corazón del daño hepático causado por las drogas, existen diferentes mecanismos, complejos y, con frecuencia, no lo suficientemente claros. Algunos medicamentos tienen un efecto tóxico directo, cuando se aplican, los efectos tóxicos se producen con frecuencia, su efecto comienza dentro de unas horas después de la ingestión y depende de la dosis. Otros medicamentos raramente conducen a deterioro, y solo en individuos susceptibles; como regla, el daño hepático se produce unas pocas semanas después de tomar el medicamento, pero a veces puede retrasarse durante varios meses. Estas lesiones no dependen de la dosis. Tales reacciones son raramente alérgicas; más precisamente, corresponden al fenómeno de idiosincrasia. La diferencia entre la toxicidad directa y la idiosincrasia puede no siempre ser clara; por ejemplo, algunas drogas, cuyo efecto tóxico se asocia primero con una mayor sensibilidad, pueden dañar las membranas celulares debido a los efectos tóxicos directos de los metabolitos intermedios.

Aunque actualmente no existe un sistema de clasificación para el daño hepático causado por medicamentos, se pueden identificar reacciones agudas (necrosis hepatocelular), colestasis (con o sin inflamación) y reacciones mixtas. Algunas drogas pueden causar daño crónico, que en casos raros conduce al crecimiento del tumor.

Reacciones frecuentes de drogas hepatotóxicas

La droga	Reacción
Paracetamol	Toxicidad hepatocelular directa aguda; toxicidad crónica
Alopurinol	Una variedad de reacciones agudas
Champiñón blanco de seta (Amanita)	Toxicidad hepatocelular directa aguda
Ácido aminosalicílico	Una variedad de reacciones agudas
Amiodarona	Toxicidad Crónica
Antibióticos	Una variedad de reacciones agudas
Agentes antineoplásicos	Reacciones agudas mixtas
Derivados del arsénico	Toxicidad Crónica
Aspirina	Una variedad de reacciones agudas
Esteroides alquilados C-17	Colestasis aguda, tipo de esteroides
Clorampropamida	Colestasis aguda, tipo fenotiazina
Diclofenaco	Toxicidad hepatocelular idiosincrásica aguda
Erythromycin estolate	Colestasis aguda, tipo fenotiazina
Halotano (agente anestésico)	Toxicidad hepatocelular idiosincrásica aguda
Medicamentos antitumorales hepáticos para administración intraarterial	Toxicidad Crónica
Inhibidores de HMGCOoA reductasa	Una variedad de reacciones agudas
Hidrocarbonatos	Toxicidad hepatocelular directa aguda
Indometacina	Toxicidad hepatocelular idiosincrásica aguda
Hierro	Toxicidad hepatocelular directa aguda
Isoniacida	Toxicidad hepatocelular idiosincrásica aguda; toxicidad crónica
Metotrexato	Toxicidad Crónica
Metildopa	Toxicidad hepatocelular idiosincrásica aguda; toxicidad crónica
Metilestosterona	Colestasis aguda, tipo de esteroides
Inhibidores de la monoaminooxidasa	Toxicidad hepatocelular idiosincrásica aguda; toxicidad crónica
Ácido nicotínico	Toxicidad Crónica
Nitrofurantoína	Toxicidad Crónica
Fenotiazinas (p. Ej., Clorpromazina)	Colestasis aguda, tipo fenotiazina; toxicidad crónica
Fenilbutazon	Colestasis aguda, tipo fenotiazina
Fenitoína	Toxicidad hepatocelular idiosincrásica aguda
Fósforo	Toxicidad hepatocelular directa aguda
Propiltiouracilo	Toxicidad hepatocelular idiosincrásica aguda
Quinidina	Reacciones agudas mixtas
Sulfonamidas	Reacciones agudas mixtas
Tetraciclina, altas dosis en / en	Toxicidad hepatocelular directa aguda
Antidepresivos tricíclicos	Colestasis aguda, tipo fenotiazina
Valproat	Una variedad de reacciones agudas
Vitamina A	Toxicidad Crónica
Anticonceptivos orales	Colestasis aguda, tipo de esteroides

Necrosis hepatocelular

De acuerdo con el mecanismo de desarrollo, la necrosis hepatocelular puede asociarse con acción tóxica directa e idiosincrasia, aunque esta diferencia es algo artificial. La característica principal es un aumento en el nivel de aminotransferasas, a menudo a valores extremadamente altos. Los pacientes con necrosis hepatocelular leve o moderada pueden desarrollar manifestaciones clínicas de hepatitis (p. Ej., Ictericia, malestar general). Se puede producir necrosis severa como hepatitis fulminante (p. Ej., Insuficiencia hepática, encefalopatía portosistémica).

Toxicidad directa. La mayoría de los medicamentos que tienen un efecto hepatotóxico directo causan una necrosis del hígado dependiente de la dosis; otros órganos (por ejemplo, los riñones) a menudo se ven afectados.

El daño hepatotóxico directo en la administración de medicamentos recetados se puede prevenir o minimizar si se observan estrictamente las recomendaciones con respecto a las dosis máximas del medicamento y se monitorea el estado del paciente. El envenenamiento con hepatotoxinas directas (p. Ej., Paracetamol, preparados de hierro, somormujo pálido) a menudo provoca gastroenteritis durante varias horas. Sin embargo, el daño hepático puede ocurrir solo después de 1-4 días. El uso de cocaína a veces causa necrosis hepatocelular aguda, probablemente debido al desarrollo de isquemia hepatocelular.

Idiosincrasia. Los medicamentos pueden causar necrosis hepatocelular aguda, que incluso es histológicamente difícil de diferenciar de la hepatitis viral. Los mecanismos de su desarrollo no son completamente claros y probablemente difieran para diferentes preparaciones. La isoniazida y el halotano más explorados.

El mecanismo de desarrollo de la hepatitis rara inducida por halotano no está claro, pero puede incluir la formación de intermedios activos, hipoxia celular, peroxidación lipídica y daño autoinmune. Los factores de riesgo incluyen la obesidad (tal vez debido a la deposición de metabolitos de halotano en el tejido adiposo) y la anestesia repetida en periodos de tiempo relativamente cortos. La hepatitis generalmente se desarrolla en unos pocos días (hasta 2 semanas) después de la aplicación de la droga, que se manifiesta por fiebre; el curso de la hepatitis a menudo es severo. Algunas veces hay eosinofilia o sarpullido en la piel. La mortalidad alcanza el 20-40% en caso de ictericia grave, pero los pacientes que sobreviven generalmente se recuperan por completo. El metoxiflurano y el enflurano, similares a los anestésicos de halotano, pueden causar el mismo síndrome.

Colestasis

Muchas drogas causan principalmente la reacción de colestasis. La patogenia no se entiende completamente, pero al menos clínica e histológicamente, se distinguen dos formas de colestasis: fenotiazina y tipos de esteroides. El examen de diagnóstico, por regla general, incluye un estudio instrumental no invasivo para excluir la obstrucción biliar. La investigación adicional (por ejemplo, colangiopancreatografía por resonancia magnética, CPREH, biopsia hepática) es necesaria solo con la preservación de la colestasis, a pesar de la retirada del fármaco.

El tipo de colestasis fenotiazina es una reacción inflamatoria periportal. Los mecanismos inmunológicos se confirman mediante cambios tales como eosinofilia periódica u otras manifestaciones de hipersensibilidad, pero también posible daño tóxico a los conductos hepáticos. Este tipo de colestasis ocurre en aproximadamente el 1% de los pacientes que toman clorpromazina, y más raramente con el uso de otras fenotiazinas. La colestasis, por regla general, es aguda y se acompaña de fiebre y niveles elevados de aminotransferasas y fosfatasa alcalina. El diagnóstico diferencial de colestasis y obstrucción extrahepática puede ser difícil, incluso sobre la base de la biopsia hepática. La abolición de la droga generalmente conduce a una resolución completa del proceso, aunque en casos raros es posible la progresión de la colestasis crónica con fibrosis. Similares en las manifestaciones clínicas de colestasis son los antidepresivos tricíclicos, la clorpropamida, la fenilbutazona, el estolato de eritromicina y muchos otros; pero la posibilidad de daño hepático crónico no está completamente establecida.

El tipo de colestasis esteroide es más bien el resultado del aumento del efecto fisiológico de las hormonas sexuales en la formación de bilis, que la sensibilidad inmunológica o la acción citotóxica en las membranas celulares. El daño a los conductos excretores, la disfunción del microfilamento, los cambios en la fluidez de la membrana y los factores genéticos pueden ser importantes. La inflamación hepatocelular puede ser menor o inexistente. La incidencia varía de un país a otro, un promedio de 1-2% entre las mujeres que toman anticonceptivos orales. El comienzo gradual asintomático característico del desarrollo de la colestasis. El nivel de fosfatasa alcalina aumenta, pero los niveles de aminotransferasas generalmente no son muy altos, y la biopsia hepática muestra solo estancamiento de la bilis en las zonas centrales con un pequeño portal o lesión hepatocelular. En la mayoría de los casos, después de la interrupción del medicamento, ocurre el desarrollo inverso completo de colestasis, pero puede ocurrir una duración más larga.

La colestasis durante el embarazo está estrechamente relacionada con la colestasis causada por fármacos esteroides. Las mujeres con colestasis de embarazo pueden desarrollar colestasis al usar anticonceptivos orales y viceversa.

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Una variedad de reacciones agudas

Algunos medicamentos causan formas mixtas de disfunción hepática, reacciones granulomatosas (p. Ej., Quinidina, alopurinol, sulfonamidas) o diversos daños hepáticos que son difíciles de clasificar. Los inhibidores de la HMGCoA reductasa (estatinas) causan aumentos subclínicos en los niveles de aminotransferasas en el 1-2% de los pacientes, aunque el daño hepático clínicamente grave es poco frecuente. Muchos agentes antineoplásicos también causan daño hepático; los mecanismos de daño hepático son diferentes.

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Enfermedad hepática crónica

Ciertas drogas pueden causar daño hepático crónico. La isoniazida, la metildopa y la nitrofurantoína pueden causar hepatitis crónica. En ausencia de fibrosis, generalmente ocurre el desarrollo inverso. La enfermedad puede comenzar aguda o imperceptiblemente. Puede haber progresión con el desarrollo de la cirrosis del hígado. En casos raros se produce histológicamente similar a la hepatitis crónica con la esclerosis múltiple, los pacientes que recibieron paracetamol a largo plazo a dosis bajas, tales como 3 gramos por día, aunque típicamente se usa dosis más altas. Las personas que abusan del alcohol son más propensos al daño hepático crónico, la posibilidad de que se deben tener en cuenta al revelar accidentalmente un nivel inusualmente alto de las transaminasas, especialmente ACT (elevando rara vez supera los 300 ME sólo con hepatitis alcohólica). La amiodarona a veces causa daño hepático crónico con los cuerpos de Mallory y signos histológicos que se asemejan a la enfermedad hepática alcohólica; la patogenia se basa en la fosfolipidosis de las membranas celulares.

Un síndrome similar a la colangitis esclerosante puede desarrollarse con la quimioterapia hepática intraarterial, especialmente con floxuridina. Los pacientes que reciben MTX a largo plazo (por lo general en la psoriasis o la artritis reumatoide) puede imperceptiblemente desarrollar fibrosis hepática progresiva, especialmente con el abuso de alcohol o la ingesta diaria del fármaco; las pruebas hepáticas funcionales a menudo no son informativas, y es necesaria una biopsia hepática. Aunque la fibrosis inducida por metotrexato, clínicamente raras, la mayoría de las autoridades recomiendan una biopsia del hígado si la dosis total alcanza 1,5-2 g, y, a veces después del tratamiento de la enfermedad primaria. Fibrosis hepática sin cirrosis que pueden conducir a la hipertensión portal puede ser debido al uso de preparaciones que contienen arsénico, dosis excesivas de vitamina A (por ejemplo, más de 15 000 UI / día durante varios meses) o ácido nicotínico. En muchos países tropicales y subtropicales, se cree que la enfermedad hepática crónica y el carcinoma hepatocelular son el resultado de comer alimentos que contienen aflatoxinas.

Además de la aparición de colestasis, los anticonceptivos orales a veces también pueden causar la formación de adenomas benignos del hígado; en casos muy raros, ocurre el carcinoma hepatocelular. Los adenomas ocurren generalmente de forma subclínica, pero pueden complicarse por ruptura intraperitoneal repentina y hemorragia que requieren laparotomía de emergencia. La mayoría de los adenomas son asintomáticos y se diagnostican accidentalmente durante el examen instrumental. Debido a que los anticonceptivos orales causan hipercoagulación, aumentan el riesgo de trombosis de la vena hepática (síndrome de Badd-Chiari). El uso de estos medicamentos también aumenta el riesgo de cálculos biliares, ya que aumenta la litogenicidad de la bilis.

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Diagnóstico y tratamiento del efecto de los medicamentos en el hígado

La hepatotoxicidad causada por drogas puede ser asumida si el paciente tiene manifestaciones clínicas inusuales de enfermedad hepática (por ejemplo, signos mixtos o atípicos de colestasis y hepatitis); con hepatitis o colestasis, si se excluyen las principales causas; cuando se trata con un fármaco con hepatotoxicidad conocida, incluso en ausencia de síntomas o signos; o si se encuentran cambios histológicos que indican una etiología del fármaco en la biopsia hepática. El desarrollo de ictericia hemolítica causada por el fármaco puede indicar hepatotoxicidad, pero en tales casos se observa hiperbilirrubinemia debido a la bilirrubina indirecta con resultados normales de otras pruebas hepáticas funcionales.

No hay pruebas de diagnóstico que puedan confirmar que el daño hepático sea causado por un medicamento. El diagnóstico requiere la exclusión de otras causas posibles (por ejemplo, el examen decisivo para excluir la obstrucción biliar para los síntomas de la colestasis; diagnóstico serológico para la detección de la hepatitis) y relación temporal entre la administración del fármaco y el desarrollo de la hepatotoxicidad. La recurrencia de manifestaciones clínicas de hepatotoxicidad después de la reanudación de la administración del fármaco es la confirmación más importante, pero debido al riesgo de daño hepático severo con sospecha de hepatotoxicidad, el medicamento generalmente no se vuelve a administrar. A veces, una biopsia es necesaria para excluir otras afecciones tratables. Si el diagnóstico después del examen no está claro, puede cancelar el medicamento, lo que ayudará a establecer el diagnóstico y tendrá un efecto terapéutico.

Para algunos medicamentos que tienen hepatotoxicidad directa (p. Ej., Paracetamol), se puede determinar la concentración del fármaco en la sangre para evaluar la probabilidad de daño hepático. Sin embargo, si las pruebas no se llevan a cabo de inmediato, la concentración del medicamento puede disminuir. Numerosas preparaciones sin receta de origen vegetal causan daño tóxico al hígado; en pacientes con enfermedad hepática de etiología poco clara, debe recopilarse una anamnesis sobre el uso de dichos fármacos.

El tratamiento del daño a los medicamentos en el hígado se basa principalmente en la retirada del medicamento y las medidas de la terapia de mantenimiento.

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