Fármacos que aumentan el potencial energético de las células

De forma simplificada, el estado energético de las células (tejidos) puede caracterizarse como la relación entre las masas activas del sistema ATP (ATP/ADP). En esencia, refleja el equilibrio actual entre el gasto energético para mantener la viabilidad y las funciones celulares y la producción de ATP durante la fosforilación de sustratos (glucolítica) y oxidativa. Esta última, por supuesto, desempeña un papel decisivo y depende completamente de la preservación de la estructura funcional normal de las mitocondrias (permeabilidad iónica de las membranas externa e interna, su carga, el orden en la disposición y el funcionamiento de las enzimas de la cadena respiratoria y la fosforilación de ADP, etc.), el suministro de oxígeno en una cantidad que supere el umbral de utilización mitocondrial, el suministro de sustratos de oxidación y otras razones, analizadas en detalle por los bioquímicos. Las alteraciones en el mecanismo de producción de energía en una célula en shock son ambiguas, al igual que las causas que las causan. Sin duda, la hipoxia desempeña un papel fundamental, ya que es compleja y se debe a trastornos de la respiración externa, la circulación pulmonar, la función de transporte de oxígeno sanguíneo, trastornos de la circulación sistémica y regional, la microcirculación y la endotoxemia. Por lo tanto, la lucha contra la hipoxia en diferentes niveles de la restauración de la cascada de oxígeno mediante terapia de infusión y diversos agentes cardiovasculares y antitrombóticos sigue siendo la principal vía de prevención y tratamiento. La segunda causa más importante de trastornos bioenergéticos, en gran medida secundaria a la hipoxia, es el daño a las estructuras de membrana, en particular a las mitocondrias, ya se mencionó anteriormente.

La alteración de la homeostasis energética celular y el daño a las estructuras de su membrana plantean el problema del desarrollo de medios para que los farmacólogos protejan la célula durante el shock y normalicen su metabolismo energético. La reanimación celular en casos de trauma y shock es una de las vías para prevenir afecciones irreversibles. El desarrollo de esta línea está asociado con la implementación de nuevas ideas y la esperanza de una solución satisfactoria al problema de la protección farmacológica del organismo durante el trauma y el shock. El desarrollo de antihipoxantes, fármacos capaces de reducir o eliminar los efectos de la falta de oxígeno, puede convertirse en uno de estos enfoques prometedores y desempeñar un papel clave en la reanimación metabólica celular en casos de shock.

La mejora del estado energético celular puede lograrse reduciendo el gasto de ATP en trabajo específico (por ejemplo, altas dosis de barbitúricos en la isquemia cerebral, betaadrenolíticos o antagonistas del calcio en la isquemia miocárdica), optimizando el uso del oxígeno deficiente por las mitocondrias y la célula en su conjunto, aumentando la producción de ATP durante la glucólisis y, finalmente, reponiendo la reserva intracelular de ATP con compuestos de alta energía introducidos desde el exterior. Los medicamentos que aumentan el potencial energético celular de una u otra forma se pueden dividir en cuatro grupos con respecto a la prevención y el tratamiento del shock:

1. antihipoxantes del grupo de las gutiminas (los unen propiedades protectoras comunes y mecanismos de acción establecidos o postulados);
2. compuestos exógenos de alta energía;
3. sustratos de oxidación, enzimas y coenzimas de la cadena respiratoria;
4. medicamentos de otros grupos farmacológicos.

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Sustratos de oxidación, enzimas y coenzimas de la cadena respiratoria

La liberación masiva de catecolaminas en el shock se acompaña de una disminución de la tolerancia a la glucosa, causada no solo por la glucogenólisis, sino también, especialmente en la fase inicial del shock, por la disminución de los niveles de insulina debido a la estimulación de los receptores alfa de las células B pancreáticas. Por lo tanto, la regulación farmacológica del metabolismo celular en el shock y la isquemia debería mejorar el aporte de glucosa a la célula y su incorporación al metabolismo energético. Un ejemplo de este enfoque terapéutico es el efecto dirigido de una "solución repolarizante" (glucosa + insulina + potasio) sobre el metabolismo miocárdico, cambiando el metabolismo miocárdico de la oxidación de ácidos grasos a una glucosa energéticamente más favorable. Esta combinación se utiliza con éxito para tratar el shock en el infarto de miocardio y en la insuficiencia cardiovascular de otras etiologías. El uso de una "solución repolarizante" en el infarto de miocardio estimula la absorción de glucosa por el corazón, inhibe la oxidación de NEFA, promueve la penetración de potasio en los miocardiocitos, estimula la fosforilación oxidativa y la síntesis de ATP. La gutimina tiene un efecto similar en presencia de insulina, pero no de glucosa.

En condiciones anaeróbicas, además de la glucólisis, la síntesis de ATP es posible revirtiendo las reacciones en la parte dicarboxílica del ciclo del ácido tricarboxílico para formar succinato como producto final. En este caso, durante la reducción de fumarato a succinato, además de ATP, se forma NAD oxidado, pero la acidosis, la acumulación de succinato y la deficiencia de hexosas limitan esta reacción. Los intentos de utilizar hexosas fosforiladas del tipo éster Cori (glucosa-1-fosfato, fructosa-1,6-difosfato) en la práctica clínica han tenido poco éxito.

Una de las razones de la privación de sustrato en el shock es la aparición de un bloqueo en la entrada del piruvato al ciclo del ácido tricarboxílico. Por lo tanto, una forma de aumentar el potencial energético de la célula es el uso de sustratos del ciclo del ácido tricarboxílico, principalmente succinato y fumarato. El uso del succinato en diversas formas de privación de oxígeno está teóricamente bien fundamentado por M.N. Kondrashova et al. (1973). Durante la privación de oxígeno, la célula utiliza principalmente ácido succínico, ya que su oxidación no está asociada con NAD+. Esta es la indudable ventaja del succinato sobre los sustratos dependientes de NAD+ (por ejemplo, el alfa-cetoglutarato). La reacción de oxidación del succinato en la célula a fumarato es una especie de "entrada lateral" a la cadena respiratoria y no depende de la competencia con otros sustratos por NAD+. La formación de succinato también es posible en el ciclo de Robertson, cuyos metabolitos intermedios son GABA, GHB y semialdehído succínico. El efecto antihipóxico del oxibutirato de sodio también se asocia con la estimulación de la formación de succinato. La inclusión de succinato y fumarato en las formulaciones de soluciones de sustitución plasmática antichoque permite un aumento significativo de sus efectos hemodinámicos y terapéuticos en el choque hemorrágico y por quemaduras.

La interrupción del transporte de electrones a lo largo de la cadena respiratoria en estado de shock exige urgentemente el uso de agentes que afecten selectivamente los procesos de oxidación-reducción en la célula. Se puede suponer que el uso de antihipoxantes con propiedades aceptoras de electrones, como el citocromo C, transportador natural de electrones, o transportadores sintéticos, permitirá compensar en cierta medida la deficiencia del aceptor final de electrones, el oxígeno, y restaurar parcialmente la fosforilación oxidativa. En este caso, se persiguen ciertos objetivos: la eliminación de electrones de los enlaces intermedios de la cadena respiratoria y la oxidación de los nucleótidos de piridina en el citosol; la prevención de la acumulación de altas concentraciones de lactato y la inhibición de la glucólisis; y la creación de condiciones para reacciones adicionales, además de la glucólisis, de fosforilación del sustrato que aportan ATP.

Las preparaciones capaces de formar sistemas redox artificiales deben cumplir los siguientes requisitos:

1. tienen un potencial redox óptimo;
2. tienen accesibilidad conformacional para la interacción con enzimas respiratorias;
3. tienen la capacidad de realizar transferencias de uno y dos electrones.

Tales propiedades se encuentran en algunas ortobenzoquinonas y 1,4-naftoquinonas.

Así, un representante de las ortobenzoquinonas, la anilo-metil-orto-benzoquinona, es capaz de interactuar tanto con el fondo mitocondrial de nucleótidos de piridina como con el NAD y el NADH exógenos. Se ha demostrado que este fármaco tiene la capacidad de transferir electrones desde la coenzima Q o la metadona reductasa no solo al citocromo C, sino también directamente al oxígeno. La capacidad de las benzoquinonas para llevar a cabo la oxidación extramitocondrial del NADH formado durante la glucolípidos previene la acumulación de altas concentraciones de lactato y su inhibición de la glucólisis. Las características positivas de los transportadores artificiales de electrones incluyen su capacidad para inhibir la producción de lactato, que es más pronunciada que en los fármacos del grupo de las gutiminas, y para aumentar el pH celular. Además, los derivados de las ortobenzoquinonas pueden implementar conexiones funcionales entre complejos de la cadena respiratoria, incluyendo puntos de conjugación, al tiempo que realizan funciones de transporte, similares a las de la ubiquinona.

La ubiquinona o coenzima Q es una quinona liposoluble asociada estructuralmente a la membrana mitocondrial interna. Desempeña una función colectora en la célula, recolectando equivalentes reducidos no solo de la NADH deshidrogenasa, sino también de otras deshidrogenasas dependientes de flavina. El uso de ubiquinona endógena en un experimento con isquemia miocárdica aguda redujo el tamaño de la zona de infarto de miocardio, disminuyó el contenido de lactato en sangre y las actividades de la creatina quinasa sérica y la lactato deshidrogenasa. La ubiquinona mitigó la disminución de las reservas de CPK y LDH en la zona isquémica del miocardio y el contenido de fosfocretina en el miocardio. Se observó un efecto positivo de la ubiquinona en la isquemia hepática.

Antihipoxantes del grupo de las gutiminas

El mecanismo de acción antihipóxica de los fármacos de este grupo es polivalente y no se ha esclarecido a nivel molecular. Numerosos estudios experimentales y otros clínicos han demostrado su alta eficacia de forma fenomenológica. En este grupo, la acción protectora de la gutimina y el amtizol en casos de shock, isquemia miocárdica y cerebral, riñones, hígado e hipoxia intrauterina fetal se ha estudiado mejor que otros. La gutimina y sus análogos reducen la demanda de oxígeno de los tejidos, una reducción fácilmente reversible que se logra gracias a un consumo eficiente de oxígeno, más que a una disminución de la actividad funcional de los órganos.

En estado de shock, como es sabido, la acumulación de productos de la glucólisis (principalmente lactato), junto con un déficit de sustratos de oxidación y un aumento en la reducción de nucleótidos de piridina, limita la intensidad de la glucólisis al inhibir la actividad de la lactato deshidrogenasa. En estas condiciones, es posible lograr la transferencia de la glucólisis a la vía del alactato, ya sea mediante la movilización de la gluconeogénesis o mediante la conversión del ciclo de Krebs a la oxidación del piruvato en lugar de ácidos grasos. El uso de gutimina y sus análogos permite implementar, principalmente, el primer enfoque farmacológico. Los fármacos de este grupo aumentan el transporte de glucosa al interior de las células en condiciones de hipoxia, activan la glucólisis en el cerebro, corazón, hígado e intestino delgado. Al mismo tiempo, reducen la acumulación de lactato en los órganos y la intensidad de la acidosis metabólica. En condiciones de suficiente suministro de oxígeno al hígado y los riñones, los fármacos del grupo de la gutimina estimulan la gluconeogénesis e inhiben la lipólisis inducida por catecolaminas y ACTH.

La gutimina y sus análogos estabilizan las membranas biológicas, manteniendo su potencial eléctrico y resistencia osmótica, y reducen la liberación de diversas enzimas celulares (LDH, CPK, transferasas, fosfatasas, catepsina). Una de las manifestaciones más significativas del efecto protector de los antihipoxantes del grupo de la gutimina sobre las estructuras de la membrana es la preservación de la integridad estructural y la actividad funcional de las mitocondrias durante la falta de oxígeno. La gutimina previene la alteración de la función de transporte de calcio de las membranas mitocondriales, promoviendo así el mantenimiento de la conjugación y la fosforilación.

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Compuestos exógenos de alta energía

Se han realizado numerosos intentos para utilizar la administración parenteral de ATP para regular los procesos metabólicos celulares durante el shock y la isquemia. Esperar una contribución energética significativa del ATP exógeno a la energía celular es poco realista, ya que se hidroliza rápidamente cuando el fármaco se administra en el lecho vascular. La incorporación de ATP en liposomas ha permitido prolongar la acción del fármaco y aumentar su actividad antihipóxica.

Se han realizado numerosos estudios sobre el uso del complejo ATP-M5C12 en diversas formas de crisis energética celular aguda: shock hemorrágico y quemaduras graves, sepsis y peritonitis, shock endotóxico y daño hepático isquémico. Se ha demostrado fehacientemente que, en casos de shock e isquemia de diversos órganos (corazón, hígado, riñones), el ATP-M5C12 normaliza la homeostasis energética y las funciones celulares, corrigiendo trastornos metabólicos y estimulando la síntesis endógena de ATP, pero no existe información sobre su uso clínico. El mecanismo de acción del ATP-M5C12 a nivel celular no está del todo claro. Se sabe que en el citoplasma, caracterizado por un alto contenido de iones Mg₂₀, el ATP y el ADP se presentan principalmente en forma de complejos con magnesio: M5-ATP₂₀ y MgADP₀. En muchas reacciones enzimáticas en las que el ATP participa como donante de un grupo fosfato, la forma activa del ATP es precisamente su complejo con magnesio, M5ATP2~. Por lo tanto, se puede asumir que el complejo exógeno ATP-M5C12 es capaz de llegar a la célula.

Otro representante de los fosfatos de alta energía, la fosfocreatina (neoton), se utiliza con éxito con fines terapéuticos en la isquemia miocárdica. El efecto protector de la fosfocreatina en la isquemia miocárdica se debe a su acumulación en el miocardio, la preservación del acervo de nucleótidos de adenina y la estabilización de las membranas celulares. Se cree que un daño menos pronunciado al sarcolema de los cardiomiocitos y una hidrólisis menos pronunciada de los nucleótidos de adenina en el miocardio isquémico tras la administración de fosfocreatina se asocian aparentemente con la inhibición de la actividad de la 5-nucleotidasa y la fosfatasa. La fosfocreatina también causa efectos similares en la isquemia miocárdica.

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Fármacos de otros grupos farmacológicos

El osibutirato de sodio y el piracetam deben incluirse en este grupo de medicamentos.

El oxibutirato de sodio (ácido gamma-hidroxibutírico, GHB) posee una marcada actividad antihipóxica y aumenta la resistencia del organismo, incluyendo los tejidos del cerebro, el corazón y la retina, a la falta de oxígeno. Además, tiene un efecto antichoque en lesiones graves y hemorragias. El espectro de sus efectos sobre el metabolismo celular es muy amplio.

El efecto regulador del GHB sobre el metabolismo celular se logra activando la respiración mitocondrial controlada y aumentando la tasa de fosforilación. El fármaco es capaz de activar la citocromo oxidasa, protegiendo el acervo de ATP extramitocondrial de la hidrólisis por la ATPasa e inhibiendo la acumulación de lactato en los tejidos. El mecanismo del efecto antihipóxico del GHB no se limita a la estimulación del metabolismo oxidativo. El GHB y su producto de reducción, el semialdehído succínico, previenen el desarrollo de trastornos del metabolismo del nitrógeno característicos de la hipoxia, previniendo la acumulación de amoníaco y alanina en los tejidos cerebrales y cardíacos y aumentando la concentración de glutamato.

El piracetam (nootropil) es una forma cíclica del GABA, pero sus propiedades farmacológicas no se asocian con su efecto sobre los receptores GABA. Este fármaco estimula los procesos de oxidación-reducción en el cerebro y aumenta su resistencia a la hipoxia. La experiencia con el uso del fármaco en experimentos y estudios clínicos para la isquemia cerebral indica que el mejor efecto se observa con su uso temprano en combinación con inhibidores de la proteasa (trasylol o godox).