Medicamentos que aumentan el potencial de energía de las células

En una forma simplificada, el estado de energía de las células (tejidos) se puede caracterizar como la proporción de las masas efectivas del sistema ATP-ATP / ADP. En esencia, se refleja el equilibrio de corriente entre el consumo de energía para mantener la función y viabilidad celular y la producción de ATP en el sustrato (glicolítico) y la fosforilación oxidativa. Última jugada, por supuesto, papel decisivo y depende totalmente de la conservación de la estructura funcional normal de las mitocondrias (permeabilidad iónica de las membranas exterior e interior, su ubicación de carga de pedido y el funcionamiento de las enzimas respiratorias de cadena y la fosforilación de ADP, etc.) de oxígeno en una cantidad que excede el umbral utilizando mitocondrias, a partir del suministro de sustratos de oxidación y una serie de otras causas que son consideradas en gran detalle por los bioquímicos. Las interrupciones en el mecanismo de producción de energía en la "celda de choque" son ambiguas, ya que son las causas que las causan. Sin lugar a dudas, el protagonismo de la naturaleza compleja de la hipoxia debido a la dificultad respiratoria, la circulación sanguínea en los pulmones, el oxígeno en la sangre, trastornos sistémicos, circulación regional y la microcirculación, la endotoxemia. Por lo tanto, el control de la hipoxia en varios niveles de la etapa de recuperación de oxígeno a través de la terapia de infusión de diversos fármacos cardiovasculares y antitrombóticos se mantiene de una manera importante para su prevención y tratamiento. La segunda causa más importante de las alteraciones bioenergéticas, en gran medida secundarias a la hipoxia, el daño a las estructuras de la membrana, en particular a las mitocondrias, se discutió anteriormente.

La violación de la homeostasis energética de la célula y el daño a sus estructuras de membrana establece la tarea de los farmacólogos para desarrollar medios que protegen a la célula en estado de shock y normalizan su metabolismo energético. "Reanimación a nivel celular" en trauma y shock es una de las formas de resolver el problema de prevención de afecciones irreversibles. Con el desarrollo de esta dirección, se asocian la implementación de nuevas ideas y esperanzas para una solución satisfactoria del problema de la protección farmacológica del organismo en trauma y shock. Antihypoxants de desarrollo, fármacos que pueden reducir o eliminar los efectos de la privación de oxígeno puede ser uno de estos enfoques prometedores y jugar un papel clave en "células de reanimación" metabólicos en estado de shock.

Estado energético celular mejorada puede lograrse ya sea mediante la reducción del costo de ATP para realizar la operación específica (por ejemplo, altas dosis de barbitúricos en la isquemia cerebral, beta-adrenolíticos o antagonistas de calcio en la isquemia de miocardio), o por la optimización del uso de las mitocondrias de oxígeno escasos y la célula como un todo y aumentar la producción de ATP durante la glicólisis, y finalmente, debido a reponer fondo de ATP intracelular administrada externamente con compuestos de alta energía. Los medicamentos que aumentan de una forma u otra el potencial de energía de la célula se pueden dividir en cuatro categorías de prevención y terapia de choque:

1. antihipoxantes del grupo guatimina (están unidos por lo común de las propiedades protectoras, mecanismos de acción establecidos o postulados);
2. compuestos exógenos de alta energía;
3. sustratos de oxidación, enzimas y coenzimas de la cadena respiratoria;
4. preparaciones de otros grupos farmacológicos.

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Sustratos de oxidación, enzimas y coenzimas de la cadena respiratoria

La liberación masiva de catecolaminas en el shock acompañado por una disminución de tolerancia a la glucosa del organismo, que es causada no sólo glucogenolisis, sino también, sobre todo en la fase inicial del choque, disminuye el contenido de insulina debido a la estimulación de los receptores alfa de las células B pancreáticas. Por lo tanto, la regulación farmacológica del metabolismo en la célula durante el choque y la isquemia debería proporcionar una mejor prestación de glucosa a la célula y su incorporación en el metabolismo de la energía. Como un ejemplo de este enfoque terapéutico es el efecto direccional en miocardio metabolismo "solución repolyarizuyuschego" (glucosa + insulina + potasio), el cambio de metabolismo del miocardio con oxidación de ácidos grasos a la glucosa energéticamente más favorable. Esta combinación se usa con éxito para tratar el shock con infarto de miocardio y con insuficiencia cardiovascular de otra etiología. El uso de "solución repolyarizuyuschego" corazones con infarto de miocardio estimuló la captación de glucosa, NEFA inhibe la oxidación contribuye priniknoveniyu potasio en miocardiocitos, estimula la fosforilación oxidativa y la síntesis de ATP. La guatimina ejerce un efecto similar en presencia de insulina, pero no de glucosa.

En condiciones anaeróbicas, además de la glucólisis, la síntesis de ATP es posible cuando las reacciones se revierten en la porción dicarboxílica del ciclo del ácido tricarboxílico, con la formación de succinato como producto final. Además, durante la reducción de fumarato a succinato, además del ATP, se forma NAD oxidado, sin embargo, la acidosis, la acumulación de succinato y la deficiencia de hexosa limitan esta reacción. Los intentos de utilizar hexosas fosforiladas tales como Coryi ether (glucosa-1-fosfato, fructosa-1,6-difosfato) en la clínica resultaron ser prácticamente infructuosas.

Una de las razones del hambre de substrato en estado de shock es la aparición de un tipo de bloqueo en el camino del piruvato que ingresa al ciclo de los ácidos tricarboxílicos. Por lo tanto, una de las formas de aumentar el potencial energético de la célula puede ser el uso de sustratos del ciclo de ácidos tricarboxílicos y, ante todo, succinato y fumarato. El uso de succinato para diversas formas de inanición de oxígeno está teóricamente bien fundado por MN Kondrashova y sus coautores. (1973) En la falta de oxígeno, la célula utiliza principalmente ácido succínico, ya que su oxidación no está asociada con NAD +. Esta es la ventaja indudable de succinato en sustratos dependientes de NAD (por ejemplo, alfa-cetoglutarato). La reacción de oxidación en la célula de succinato al fumarato es, por así decirlo, una "entrada lateral" en la cadena respiratoria y no depende de la competencia con otros sustratos para NAD +. La formación de succinato también es posible en el ciclo de Robertson, cuyos metabolitos intermedios son GABA, GHB y medio aldehído de color ámbar. La estimulación de la formación de succinato también se asocia con el efecto antihipóxico del oxibutirato de sodio. La inclusión de soluciones antishock de sustitución de plasma de succinato y fumarato en las formulaciones permite aumentar significativamente sus efectos hemodinámicos y su efecto terapéutico con choque hemorrágico y por quemaduras.

La interrupción en el choque del transporte de electrones a lo largo de la cadena respiratoria dictamina fuertemente la necesidad del uso de drogas que afectan selectivamente los procesos de oxidación-reducción en la célula. Se cree que el uso antigipoksantov propiedades elektronaktseptornymi con el tipo natural de citocromo portador de electrones c o portadores sintéticos, permiten, en cierta medida compensar la falta del aceptor final de electrones - recuperar parcialmente el oxígeno y la fosforilación oxidativa. Al mismo tiempo, se persiguen ciertos objetivos: "eliminación" de electrones de los enlaces intermedios de la cadena respiratoria y oxidación de nucleótidos de piridina en el citosol; prevención de la acumulación de altas concentraciones de lactato y la inhibición de la glucólisis, la creación de condiciones adicionales, además de la glucólisis, las reacciones de fosforilación del sustrato que suministran ATP.

Las preparaciones capaces de formar sistemas redox artificiales deben cumplir los siguientes requisitos:

1. tener un potencial redox óptimo;
2. tener accesibilidad conformacional para la interacción con enzimas respiratorias;
3. tener la capacidad de realizar transferencias de electrones simples y dobles.

Tales propiedades están presentes en algunas ortobenzoquinonas y 1,4-naftoquinonas.

Por lo tanto, el representante de orto-benzoquinonas anilometil-orto-benzoquinona es capaz de interactuar tanto con la fusión mitocondrial de nucleótidos de piridina como con NAD y NADH exógenos. Se ha encontrado que este fármaco tiene la capacidad de transferir electrones de la coenzima Q o la metadona reductasa no solo al citocromo C, sino también directamente al oxígeno. La capacidad de las benzoquinonas para llevar a cabo la oxidación extra-mitocondrial del NADH formado durante el glicolip evita la acumulación de altas concentraciones de lactato y la inhibición de la glucólisis. Las características positivas de los portadores artificiales de electrones son su capacidad para inhibir la producción de lactato, que son más pronunciadas que las del grupo guatimina, y para aumentar el pH de las células. Junto con esto, los derivados de la ortobenzoquinonas son capaces de realizar conexiones funcionales entre los complejos de la cadena respiratoria, incluidos los puntos de conjugación, al realizar "funciones de lanzadera", de manera similar a la ubiquinona.

La ubiquinona o coenzima Q es una quinona soluble en grasa, estructuralmente relacionada con la membrana interna de las mitocondrias, realiza una función de recogida en una célula, la recogida de equivalentes recuperaron no sólo de NADH deshidrogenasa, sino también en varios otros deshidrogenasas flavinzavisimyh. El uso de ubiquinona endógena en un experimento durante la isquemia miocárdica aguda redujo el tamaño del infarto de miocardio zona disminuyó de lactato en sangre y la actividad quinasa de creatina en suero y lakgatdegidrogenazy. Ubiquinona "suavizado" en la zona de agotamiento de la isquemia miocardio de la CK y la LDH y la fosfokreltina contenido en el miocardio. El efecto positivo de ubiquinona se observó en casos de isquemia hepática.

Antihipoxantes del grupo guatimina

El mecanismo de acción antihipóxica de las preparaciones de este grupo es polivalente y en el nivel molecular no se dilucida realmente. En un gran número de estudios clínicos experimentales y más pequeños, la evidencia de una eficacia bastante alta de los medicamentos es de naturaleza fenomenológica. En este grupo, el efecto protector de la guatimina y el amtisol es mejor que otros en el shock, la isquemia miocárdica y cerebral, la hipoxia renal, hepática e intrauterina fetal. Gutimin y sus análogos reducen la demanda de oxígeno de los tejidos, y esta reducción es fácilmente reversible y se logra como resultado del uso económico de oxígeno, y no de una disminución en la actividad funcional de los órganos.

Cuando un choque se sabe que se acumulan productos glucólisis (principalmente lactato) en combinación con un déficit de sustratos de oxidación y el aumento de la intensidad de piridina reducción limitar la glucólisis inhibir la actividad de la lactato deshidrogenasa. En estas condiciones, la glucólisis se puede convertir en la vía alakta mediante la movilización de la gluconeogénesis o cambiando el ciclo de Krebs a piruvato oxidante en lugar de ácidos grasos. El uso de guatimina y sus análogos nos permite realizar, básicamente, el primer enfoque farmacológico. Las preparaciones de este grupo aumentan el transporte de glucosa a las células en condiciones hipóxicas, activan la glucólisis en el cerebro, el corazón, el hígado y el intestino delgado. Al mismo tiempo, reducen la acumulación de lactato en los órganos y la profundidad de la acidosis metabólica. En condiciones de suministro suficiente de hígado y riñones con oxígeno, los fármacos del grupo guimeim estimulan la gluconeogénesis, inhiben la lipólisis inducida por catecolaminas y ACTH.

Gutimin y sus análogos estabilizan las membranas biológicas, manteniendo su potencial eléctrico y resistencia osmótica, reducen el rendimiento de varias enzimas de las células (LDH, CK, transferasas, fosfatasas, catepsina). Una de las manifestaciones más significativas del efecto protector de los antihipoxantes del grupo guatimina sobre las estructuras de la membrana es la preservación de la integridad estructural y la actividad funcional de las mitocondrias en la falta de oxígeno. Gutimine inhibe la alteración de la función de transporte de calcio de las membranas mitocondriales, promoviendo así el mantenimiento de la conjugación y la fosforilación.

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Compuestos exógenos de alta energía

Se han realizado numerosos intentos para usar la administración parenteral de ATP con el fin de regular los procesos metabólicos en la célula durante el choque y la isquemia. El cálculo de la importante contribución de energía del ATP exógeno a la energía de la célula es bajo, ya que cuando el fármaco se inyecta en el lecho vascular, se hidroliza rápidamente. La inclusión de ATP en los liposomas permitió prolongar el efecto del fármaco y aumentar su actividad antihipóxica.

Un gran número de estudios dedicados a la utilización del complejo de ATP-M5S12 con diversas formas de células de agudos "krisiza energía": en shock hemorrágico y quemaduras graves, sepsis, peritonitis, shock endotóxico y daño hepático isquémico. Ha demostrado concluyentemente que cuando un choque y la isquemia de varios órganos (corazón, hígado, riñones) de ATP-M ^ C ^ normaliza la homeostasis energética y la función celular, violaciónes korrigiruya de su metabolismo mediante la estimulación de los procesos de síntesis de ATP endógeno, pero la información sobre su aplicación clínica no. El mecanismo de acción del ATP-M5C12 a nivel celular no está completamente claro. Se sabe que en el citoplasma, que se caracteriza por un alto contenido de iones Mg2 +, ATP y ADP están presentes principalmente en la forma de complejos con magnesio - M5-ATF2 MgADF ~ Y ~. En muchas reacciones enzimáticas en la que ATP está implicado como un donante de grupo fosfato, la forma activa de ATP es precisamente su complejo con magnesio - M5ATF2 ~. Por lo tanto, se puede suponer que el complejo exógeno ATP-M5C12 puede alcanzar la célula.

Otro representante de los fosfatos de alta energía, la fosfocreatina (neoton), se utiliza con éxito con fines terapéuticos en la isquemia miocárdica. El efecto protector de la fosfocreatina con miocardio isquemia miocárdica debido a su acumulación, la persistencia de la piscina adeninnukleotidnogo y la estabilización de las membranas celulares. Se cree que la menos pronunciada dañar el sarcolema de los cardiomiocitos y la hidrólisis menos pronunciado de los nucleótidos de adenina en el miocardio isquémico después de la fosfocreatina administración unido, aparentemente con actividad de inhibición y la fosfatasa 5-nucleotidasa. Efectos similares con la isquemia de miocardio son causados por la fosfocreatina.

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Preparaciones de otros grupos farmacológicos

A este grupo de medicamentos se incluyen oushibutirato de sodio y piracetam.

Hidroxibutirato de sodio (ácido gamma-hidroxibutírico, GHB) posee una actividad antihipóxica pronunciado y aumenta la resistencia del organismo, incluyendo el tejido cerebral, corazón y la retina a la hipoxia, y proporciona un efecto anti-choque cuando trauma severo y pérdida de sangre. El espectro de sus efectos sobre el metabolismo de la célula es muy extenso.

El efecto regulador del GHB sobre el metabolismo celular se lleva a cabo mediante la activación de la respiración controlada de las mitocondrias y el aumento de la tasa de fosforilación. En este caso, el fármaco puede activar la citocromoxidasa, proteger el ATP extra mitocondrial de la hidrólisis de ATP-a, inhibir la acumulación en los tejidos de lactato. El mecanismo del efecto antihipóxico del GHB no se limita a la estimulación del metabolismo oxidativo. GHB y su producto de reducción - semialdehído succínico - prevenir el desarrollo de trastornos del metabolismo de la hipoxia de nitrógeno característicos, la prevención de la acumulación en los tejidos del cerebro del corazón y amoníaco, alanina, y concentraciones crecientes de glutamato.

Pyracetam (nootropil) es una forma cíclica de GABA, sin embargo, sus propiedades farmacológicas no están relacionadas con el efecto sobre los receptores GABA. La droga estimula los procesos redox en el cerebro y aumenta su resistencia a la hipoxia. La experiencia de usar la droga en un experimento y en una clínica con isquemia cerebral indica que el mejor efecto se observa con su aplicación temprana en combinación con inhibidores de la proteasa (trasilol o gadox).