Medicamentos que protegen las membranas biológicas del daño

Los factores patogénicos que causan daño celular en el choque y la isquemia son numerosos. Células de diversos órganos y tejidos no son igualmente sensibles a estos factores, y en el mismo tejido (órgano) lesiones a menudo son de naturaleza focal, lo que refleja la distribución espacial de los trastornos de microcirculación local y el impacto tsitoagressivnyh intercambio sustancias y los trastornos de la síntesis de ATP retracción "escoria" y Cambios de pH, otros cambios difíciles de tener en cuenta. Como resultado de un complejo de desórdenes estructurales y funcionales (al principio - reversible), se forma un estado que ha sido llamado la "célula de choque".

Entre los muchos factores interrelacionados con la patogénesis "células de Choque" son metodológicamente útil para asignar un cierto artificiales medida que se prestan a un efecto farmacológico positivo y nos permiten formular una serie de enfoques complementarios de choque farmacoterapia. Estos enfoques han sido extensamente estudiados experimentalmente, pero solo parcialmente realizados en la práctica clínica. La necesidad de enfoques adicionales Debido a que el crucial en la prevención de las células de transición en el "shock" pertenece medidas y medios, trastornos del sistema correctivas y el flujo sanguíneo regional, la respiración y oxígeno en la sangre, coagulación de la sangre, el estado ácido-base y otra a nivel de sistema intervenciones terapéuticas. Teniendo en cuenta esta situación, es posible destacar las siguientes direcciones conocidas y prometedoras, principalmente el nivel celular de la profilaxis farmacológica y la terapia de los trastornos de choque:

Desarrollo y estudio de fármacos que protegen las membranas biológicas del daño:

1. antioxidantes (naturales y sintéticos);
2. inhibidores de enzimas proteolíticas;
3. glucocorticoides y preparaciones de otros grupos farmacológicos.

Desarrollo y estudio de fármacos que aumentan el potencial energético de las células :

1. fármacos antihipóxicos (fármacos antihipóxicos);
2. sustratos de oxidación y compuestos macroergicos.

Estructura diferente y significado funcional de la membrana celular (plasma, citoplasmática, mitocondrial, microsomal, lisosomal integral con o firmemente adsorbidos a las proteínas de ellos) constituyen más del 80% del peso celular seco. Crean una base estructural para la disposición ordenada y enzimas óptimas de operación en el transporte respiratoria de electrones de la cadena y la fosforilación oxidativa, de adaptación y la síntesis reparativa de diferentes funciones de las proteínas y nucleótidos, enzimas (diferente de ATP-asa) dedicadas electrolitos transporte volátiles (iones Na, Ca, K , Cl, acuoso e hidroxilo, fosfato y otros iones) y una serie de metabolitos. La actividad funcional específica de diferentes tipos de células está estrechamente relacionada con las membranas celulares.

Naturalmente, las violaciones de la integridad y la capacidad funcional de las membranas en estado de shock e hipoxia de diferente naturaleza provocan una grave alteración de la actividad y la viabilidad de las células, en particular:

• un mayor deterioro del estado energético de las células debido a la separación de la respiración y la fosforilación y la reducción de la producción de ATP por unidad consumida 02;
• electrolito Desarrollo desequilibrio debido a la disfunción de la membrana ATP-asa (varias bombas de iones) y el desplazamiento de los iones se pierde a través de la membrana semipermeable de acuerdo con un gradiente iónico (iones sobrecarga citoplasma de Na, Ca, K iones agotamiento, y otros cambios más sutiles en la composición de microelemento);
• trastornos del funcionamiento del aparato biosintético y una disminución de la capacidad reparadora de la célula en el período posterior al shock;
• aumento de la permeabilidad de las membranas lisosómicas con acceso al citoplasma, orgánulos encerrados en proteolítica y otras enzimas hidrolíticas sabe que se unen de forma reversible a los procesos de autolisis de las células dañadas y la transición en un daño irreversible.

Esto, lejos de la lista completa de infracciones, ilustra suficientemente la importancia del problema de la protección farmacológica de las membranas biológicas en estado de shock. Sin embargo, el desarrollo intencionado del problema se ha lanzado hace relativamente poco tiempo y, hasta ahora, el éxito práctico ha sido posible de evaluar como muy modesto.

Los factores de la patogénesis del daño de la membrana en la isquemia y el choque, la formación y la acción de los cuales los agentes farmacológicos pueden ser potencialmente dirigidos, son diferentes. En consecuencia, las drogas que tienen un efecto protector se pueden dividir condicionalmente en varios grupos.

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Antioxidantes

La peroxidación lipídica (LPO) diferentes membranas se unen recientemente gran importancia en el mecanismo del daño celular irreversible con necrosis en las zonas fronterizas de reducción del flujo sanguíneo y el tejido durante la reperfusión. LPO se realiza por vía no enzimática, principalmente complejos de hierro que interviene el oxígeno y los radicales libres químicamente agresivos que se pueden formar durante el deterioro metabólico. En existe tejido intacto sistema antioxidante suficientemente potente que comprende un número de enzimas (la superóxido dismutasa, catalasa, peroxidasa) y redokssistem reduciendo alta actividad interceptando radicales libres (glutatión, tocoferol, etc.). Cofactor en un sistema bastante complejo de protección antioxidante endógena es el selenio. Entre el complejo de factores LPO y el sistema antioxidante del cuerpo hay un equilibrio dinámico.

Los antioxidantes farmacológicos exógenos pueden actuar sustancia sintética (BHT, los derivados de 3-hidroxipiridina, sodio Selin et al.) Y antioxidantes naturales (tocoferoles, vegetal catequinas grupo de la vitamina F, glutatión reducido, etc.). Las drogas del segundo grupo tienen una menor toxicidad, capacidad de ser incorporado en las reacciones del sistema antioxidantes endógenos y, aparentemente, incluso cuando un uso relativamente a largo plazo no redujo la actividad de las enzimas antioxidantes. Los antioxidantes sintéticos no solo son más tóxicos, sino que también inhiben gradualmente la actividad de las enzimas antioxidantes de los tejidos, lo que limita la posibilidad de protección fisiológica. Por lo tanto, se pueden aplicar solo un curso corto a la altitud de activación de LPO.

Hay muchas publicaciones, lo que confirma experimentalmente la conveniencia de la supresión de la peroxidación lipídica en el modelado de la isquemia miocárdica aguda seguida de reperfusión, en séptico, endotóxico, hemorrágica y choque traumático. Dado que el uso de antioxidantes naturales (excepto el glutatión reducido) en situaciones agudas es técnicamente imposible debido a su insolubilidad en agua, los experimentos sintéticos con mayores potenciales antioxidantes se usaron generalmente en experimentos de diferentes autores. Los resultados de estos bastante numerosos experimentos pueden ser evaluados positivamente: observaron una disminución en el tamaño del área de necrosis en la isquemia miocárdica debido a la conservación de las zonas fronterizas, reducir la frecuencia de arritmias graves, y en estado de shock - extensión de vida útil en animales de laboratorio, y un aumento en la supervivencia de duración determinada. Por lo tanto, esta dirección de protección farmacológica de las membranas biológicas del daño en caso de shock e infarto de miocardio (como causa de posible choque cardiogénico) debe considerarse prometedora. A pesar de una buena justificación teórica de la necesidad de utilizar antioxidantes como trampas de radicales hidroxilo, la experiencia de su aplicación clínica es demasiado pequeña y los resultados son en muchos sentidos contradictorios.

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Inhibidores de enzimas proteolíticas

El significado del uso de fármacos en este grupo (trasilol, contrycal, Halidorum et al.), Consiste en la inhibición de la acción autolítico perjudicial secundaria de enzimas proteolíticas lisosomales que se liberan debido al aumento de permeabilidad de la membrana de las células lisosomas de sangre y elementos del tejido debido a la hipoxia, acidosis, en violación de su integridad y bajo la influencia de varias sustancias biológicamente activas formadas localmente (autacoides). Salidas de enzimas proteolíticas, a su vez, comienzan a destruir los complejos de proteínas y de membrana también facilitar la traducción de "célula de choque" en un estado de daño irreversible.

Muchos autores han demostrado en varios experimentos el efecto positivo de los inhibidores de enzimas proteolíticas en el curso del shock de diferente génesis, infarto de miocardio. Esto proporcionó una base para la aplicación práctica de inhibidores de proteólisis en shock e infarto de miocardio con resultados satisfactorios. Sin resolver, por supuesto, el problema como un todo, estos remedios son factores adicionales útiles de la terapia de choque.

Glucocorticoides y preparaciones de otros grupos farmacológicos

Los glucocorticoides tienen un efecto multifacético en el cuerpo, y su efectividad en el choque séptico y anafiláctico no está en duda hoy. En cuanto a los glucocorticoides aplicación choque makrodoz (metilprednisolona, dexametasona, etc.) en el infarto de miocardio y la isquemia cerebral, la primera evaluación clínica demasiado optimista fueron reemplazados y restringido de relación incluso preparaciones de utilidad negación. De la acción versátil de los glucocorticoides en el cuerpo en esta sección, es aconsejable aislar el efecto protector de las membranas biológicas. Este efecto en gran medida (o uno) debido a la capacidad de los glucocorticoides a través del aparato genético de las células para activar la síntesis de proteínas específicas - lipokortinov inhibición de la acción de la fosfolipasa lisosomal. Otros mecanismos putativos de la acción estabilizadora de la membrana de los glucocorticoides todavía no tienen una justificación suficientemente seria.

Las fosfolipasas (A y B) de los lisosomas atacan a los componentes principales de las membranas biológicas (membranas de plasma y orgánulos) - fosfolípidos, causando su destrucción, desintegración estructural y funcional de varias membranas. La inhibición de la fosfolipasa A también inhibe la liberación de ácido araquidónico de la membrana y su implicación en la cascada metabólica para formar leucotrienos, prostaglandinas y sus productos secundarios (tromboxanos, prostaciclina). Por lo tanto, simultáneamente se inhibe la función de estos intermediarios químicos en procesos alérgicos, inflamatorios y trombóticos.

Sin embargo, se debe enfatizar que bajo condiciones de deficiencia de energía, la síntesis de lipocortinas que consume mucha energía puede ser difícil y el mecanismo de inhibición mediada de las fosfolipasas puede resultar poco confiable. Esto llevó a los investigadores a buscar sustancias sintéticas simples que sean capaces de inhibir selectivamente los efectos hidrolíticos de las fosfolipasas. Los primeros éxitos en esta dirección nos permiten evaluar de manera optimista las perspectivas de tal enfoque para proteger las "células de choque" del daño autolítico a las estructuras de la membrana.

Otro factor que daña la membrana en estado de shock e infarto de miocardio son los ácidos grasos no esterificados (NEFC) con una larga cadena de carbono (C12-C22) que ejercen un efecto detergente sobre las membranas biológicas. Con el estrés que acompaña a esta patología, existen condiciones bastante favorables: eyección de catecolaminas y ACTH. Estas hormonas de estrés realizadas (catecolaminas - a través de beta-AP), la activación de la adenilato ciclasa en los adipocitos para la transferencia a un activos lipasas forma que dividen las reservas de grasa y el acceso a cantidades significativas de NEFA sangre. Estos últimos no solo tienen un efecto perjudicial sobre las membranas, sino que también inhiben competitivamente la utilización de glucosa por las células. Los agentes de protección contra el estrés y los beta-adrenolíticos (anaprilina o propranolol, etc.) tienen el efecto inhibidor más distintivo sobre el rendimiento de NEFLC. El uso de beta-adrenoceptores se limita a la etapa inicial de infarto de miocardio, si para ellos no existen contraindicaciones. En este caso, su contribución puede ser significativa, sin embargo, los medios de protección contra el estrés son más comunes.

Otra forma de reducir el exceso de NLC es aumentar su utilización por las células en la vía de oxidación final general en las mitocondrias. Una de las etapas que limitan la utilización de NEFIC es su transporte a través de la membrana interna de la mitocondria. El proceso se lleva a cabo con la ayuda de la transferasa y un transportador de bajo peso molecular - carnitina. Carnitina Síntesis es bastante simple y su uso en experimental y clínica en la isquemia de miocardio y choque reduce el nivel de NEFA en la sangre debido a su utilización más intensiva en los tejidos y necrosis contribuye a la reducción en el tamaño del corazón, un curso más favorable de shock.

Un grupo de sustancias medicinales con propiedades antihipóxicas, que aumentan de una forma u otra el potencial energético de las células, posee una acción estabilizadora de la membrana. Dado que para el mantenimiento de la semi-permeabilidad de las membranas biológicas y los diversos (bomba de iones) de transporte ATP-asa requiere un flujo constante de ATP ahorro de energía estructura de la membrana funcional, cargue su superficie, la capacidad de los receptores de membrana responder a neurotransmisores y hormonas, y mitocondrias - para llevar a cabo la fosforilación oxidativa están directamente relacionados con el potencial de energía de la célula. Por lo tanto, efecto específico antihipóxica de los fármacos en este grupo, así como de compuestos exógenos altas ya contribuye inherentemente a la membrana de estabilización en condiciones de hipoxia que acompañan a cualquier tipo de shock. Además, algunos medicamentos antihipóxicos (Gutimine, amtizol, etamerzol etc..) Inherentes a la actividad antihipóxica marcadamente tocoferol Superior - una especie de antioxidantes estándar. A diferencia de los agentes antihipóxicos (antigipoksantov) para los que las propiedades antioxidantes son opcionales y son una adición útil a su actividad principal, antioxidantes típicos (BHT, oksimetatsin, tocoferol, etc.), efecto antihipóxico completamente desprovisto.