Fármacos que protegen las membranas biológicas de los daños

Los factores patogénicos que causan daño celular durante el shock y la isquemia son numerosos. Las células de diferentes órganos y tejidos presentan una sensibilidad desigual a estos factores, y en un mismo tejido (órgano), el daño suele ser focal, lo que refleja la distribución espacial de los trastornos de la microcirculación local y los efectos de sustancias citoagresivas, trastornos metabólicos y de la síntesis de ATP, la eliminación de residuos y las variaciones de pH, entre otros cambios difíciles de explicar. Como resultado de un complejo de trastornos estructurales y funcionales (inicialmente reversibles), se forma una condición denominada «célula en shock».

Entre los numerosos factores interrelacionados de la patogénesis del shock celular, parece metodológicamente útil identificar, hasta cierto punto artificialmente, aquellos que presentan una acción farmacológica positiva y permiten formular diversos enfoques adicionales para la farmacoterapia del shock. Estos enfoques se han estudiado experimentalmente a fondo, pero solo se han implementado parcialmente en la práctica clínica. La necesidad de enfoques adicionales se explica por el papel decisivo en la prevención de la transición de la célula al shock celular, que corresponde a las medidas y medios que corrigen los trastornos del flujo sanguíneo sistémico y regional, la respiración y la función de transporte de oxígeno de la sangre, la hemocoagulación, el equilibrio ácido-base y otras intervenciones terapéuticas a nivel sistémico. Teniendo esto en cuenta, se pueden identificar las siguientes direcciones conocidas y prometedoras, principalmente a nivel celular, de la prevención y el tratamiento farmacológico de los trastornos del shock:

Desarrollo y estudio de fármacos que protegen las membranas biológicas del daño:

1. antioxidantes (naturales y sintéticos);
2. inhibidores de enzimas proteolíticas;
3. glucocorticoides y fármacos de otros grupos farmacológicos.

Desarrollo y estudio de fármacos que aumentan el potencial energético de las células:

1. antihipoxantes (fármacos antihipóxicos);
2. Sustratos de oxidación y compuestos de alta energía.

Las membranas celulares de diversas estructuras e importancia funcional (plasmática, endoplasmática, mitocondrial, microsomal y lisosomal, junto con las proteínas incrustadas o firmemente adsorbidas en ellas) constituyen más del 80 % de la masa seca de la célula. Constituyen la base estructural para la disposición ordenada y el funcionamiento óptimo de las enzimas de transporte de electrones en la cadena respiratoria y la fosforilación oxidativa, la síntesis adaptativa y reparativa de proteínas con diversos propósitos y nucleótidos, enzimas (diversas ATPasas) que realizan el transporte dependiente de energía de electrolitos (iones Na, Ca, K, Cl, agua e hidroxilo, fosfato y otros iones) y diversos metabolitos. La actividad funcional específica de los diferentes tipos de células está estrechamente relacionada con las membranas celulares.

Naturalmente, las alteraciones de la integridad y la capacidad funcional de las membranas durante el choque y la hipoxia de diversa naturaleza conducen a graves alteraciones en la actividad y la viabilidad de las células, en particular:

• un mayor deterioro del estado energético de la célula debido al desacoplamiento de la respiración y la fosforilación y una reducción en la producción de ATP por unidad de O2 consumido;
• el desarrollo de un desequilibrio electrolítico debido a la alteración de la función de las ATPases de membrana (varias bombas de iones) y el movimiento de iones a través de una membrana que pierde semipermeabilidad de acuerdo con el gradiente iónico (sobrecarga del citoplasma con iones Na, Ca, agotamiento de iones K y otros cambios más sutiles en la composición de microelementos);
• trastornos del funcionamiento del aparato biosintético y disminución de la capacidad reparadora de la célula en el período post-shock;
• Se sabe que un aumento de la permeabilidad de las membranas lisosomales con la liberación de enzimas proteolíticas y otras enzimas hidrolíticas contenidas en los orgánulos hacia el citoplasma vincula los procesos de autólisis en células dañadas reversiblemente y la transición del daño a células irreversibles.

Esta lista de infracciones, que no es exhaustiva, ilustra vívidamente la importancia del problema de la protección farmacológica de las membranas biológicas en estado de shock. Sin embargo, el desarrollo específico del problema comenzó hace relativamente poco tiempo y los éxitos prácticos pueden considerarse muy modestos.

Los factores de patogénesis del daño de membrana en la isquemia y el shock, cuya formación y acción pueden ser potencialmente dirigidas por agentes farmacológicos, son diferentes. Por consiguiente, los fármacos con efecto protector pueden dividirse en varios grupos.

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Antioxidantes

Recientemente, se ha otorgado gran importancia a la peroxidación lipídica (LPO) de diversas membranas en el mecanismo del daño celular irreversible en zonas con un aporte sanguíneo reducido que bordean la necrosis y durante la reperfusión tisular. La LPO se lleva a cabo de forma no enzimática, principalmente mediante complejos de hierro con la participación del oxígeno y radicales libres químicamente agresivos que pueden formarse durante un metabolismo alterado. Los tejidos intactos cuentan con un sistema antioxidante bastante potente, que incluye diversas enzimas (superóxido dismutasa, catalasa, peroxidasa) y sistemas redox con alta actividad restauradora que interceptan los radicales libres (glutatión, tocoferol, etc.). El selenio actúa como cofactor en un sistema bastante complejo de protección antioxidante endógena. Existe un equilibrio dinámico entre el complejo de factores de LPO y el sistema antioxidante del organismo.

Las sustancias sintéticas (dibunol, derivados de 3-oxipiridina, selinito de sodio, etc.) y los antioxidantes naturales (tocoferol, catequinas vegetales del grupo de la vitamina P, glutatión reducido, etc.) pueden actuar como antioxidantes farmacológicos exógenos. Los fármacos del segundo grupo son menos tóxicos, pueden integrarse en el sistema endógeno de reacciones antioxidantes y, al parecer, no reducen la actividad de las enzimas antioxidantes, ni siquiera con un uso prolongado. Los antioxidantes sintéticos no solo son más tóxicos, sino que inhiben gradualmente la actividad de las enzimas antioxidantes tisulares, lo que limita la posibilidad de protección fisiológica. Por lo tanto, solo pueden utilizarse durante un corto periodo de tiempo en el punto álgido de la activación de la LPO.

Existen numerosas publicaciones que confirman experimentalmente la conveniencia de la supresión de LPO en el modelado de la isquemia miocárdica aguda con reperfusión posterior, en casos de shock séptico, endotóxico, hemorrágico y traumático. Dado que el uso de antioxidantes naturales (excepto el glutatión reducido) en situaciones agudas es técnicamente imposible debido a su insolubilidad en agua, en experimentos de diferentes autores se emplearon habitualmente fármacos sintéticos, que también presentaban un mayor potencial antioxidante. Los resultados de estos numerosos experimentos pueden evaluarse positivamente: se observó una disminución del tamaño del foco de necrosis en la isquemia miocárdica debido a la preservación de las zonas limítrofes, una disminución de la frecuencia de alteraciones graves del ritmo cardíaco y, en casos de shock, una prolongación de la esperanza de vida de los animales de experimentación y un aumento de la supervivencia en períodos fijos. Por lo tanto, esta línea de protección farmacológica de las membranas biológicas contra el daño en el shock y el infarto de miocardio (como causa de posible shock cardiogénico) debe considerarse prometedora. A pesar de la buena justificación teórica de la necesidad de utilizar antioxidantes como eliminadores de radicales hidroxilo, la experiencia con su uso clínico es demasiado pequeña y los resultados son en gran medida contradictorios.

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Inhibidores de enzimas proteolíticas

El objetivo del uso de fármacos de este grupo (trasilol, contrical, halidore, etc.) es inhibir la acción autolítica secundaria dañina de las enzimas proteolíticas lisosomales, que se liberan debido al aumento de la permeabilidad de las membranas lisosómicas por parte de las células sanguíneas y los elementos tisulares debido a la hipoxia y la acidosis, cuando su integridad se ve comprometida, y bajo la influencia de diversas sustancias biológicamente activas formadas localmente (autacoides). Las enzimas proteolíticas liberadas, a su vez, comienzan a destruir los complejos proteicos de las membranas y también contribuyen a la transferencia de las células en shock a un estado de daño irreversible.

Numerosos autores han demostrado en diversos experimentos el efecto positivo de los inhibidores de enzimas proteolíticas en la evolución del shock de diversas génesis y del infarto de miocardio. Esto ha sentado las bases para el uso práctico de inhibidores de la proteólisis en el shock y el infarto de miocardio con resultados satisfactorios. Sin resolver el problema en su conjunto, estos agentes constituyen, por supuesto, factores adicionales útiles en la terapia de choque.

Glucocorticoides y fármacos de otros grupos farmacológicos

Los glucocorticoides tienen un efecto multifacético en el organismo, y su eficacia en el shock séptico y anafiláctico es indudable hoy en día. En cuanto al uso de macrodosis de glucocorticoides (metilprednisolona, dexametasona, etc.) en el infarto de miocardio y la isquemia cerebral, las primeras evaluaciones excesivamente optimistas de los médicos han dado paso a una actitud reservada e incluso a la negación de la utilidad de los fármacos. Del efecto multifacético de los glucocorticoides en el organismo, en este apartado conviene destacar su efecto protector sobre las membranas biológicas. Este efecto se debe en gran medida (o inequívocamente) a la capacidad de los glucocorticoides, a través del aparato genético de las células, para activar la síntesis de proteínas específicas, las lipocortinas, inhibiendo la acción de las fosfolipasas lisosomales. Otros supuestos mecanismos del efecto estabilizador de membrana de los glucocorticoides aún no tienen una justificación suficientemente sólida.

Las fosfolipasas (A y B) de los lisosomas atacan los principales componentes de las membranas biológicas (plasmáticas y de orgánulos), los fosfolípidos, provocando su destrucción y la desintegración estructural y funcional de diversas membranas. La inhibición de la fosfolipasa A también ralentiza la liberación de ácido araquidónico de las membranas y su participación en la cascada metabólica con la formación de leucotrienos, prostaglandinas y sus productos secundarios (tromboxanos, prostaciclina). De este modo, se suprime simultáneamente la función de estos mediadores químicos en los procesos alérgicos, inflamatorios y trombóticos.

Sin embargo, cabe destacar que, en condiciones de deficiencia energética, la síntesis de lipocortinas, que requiere un alto consumo energético, puede resultar difícil y el mecanismo de inhibición mediada por las fosfolipasas puede resultar poco fiable. Esto ha obligado a los investigadores a buscar sustancias sintéticas sencillas capaces de inhibir selectivamente los efectos hidrolíticos de las fosfolipasas. Los primeros avances en este sentido nos permiten evaluar con optimismo las perspectivas de este enfoque para proteger a las células en shock del daño autolítico a las estructuras de la membrana.

Otro factor que daña las membranas en el shock y el infarto de miocardio son los ácidos grasos no esterificados (AGNE) con una larga cadena de carbonos (C12-C22), que ejercen un efecto detergente sobre las membranas biológicas. Durante el estrés que acompaña a esta patología, se dan condiciones muy favorables: la liberación de catecolaminas y ACTH. Estas hormonas del estrés (catecolaminas, a través del beta-AR) activan la adenilato ciclasa en los adipocitos, lo que provoca la conversión de lipasas a una forma activa, la descomposición de las reservas de grasa y la liberación de cantidades significativas de AGNE a la sangre. Estos últimos no solo tienen un efecto dañino sobre las membranas, sino que también inhiben competitivamente la utilización de la glucosa por las células. El efecto inhibidor más pronunciado sobre la liberación de AGNE lo ejercen los agentes protectores del estrés y los betaadrenolíticos (anaprilina o propranolol, etc.). El uso de betaadrenolíticos se limita a la etapa inicial del infarto de miocardio, a menos que existan contraindicaciones. En este caso, su contribución puede ser significativa, pero los agentes protectores del estrés tienen una importancia más general.

Otra forma de reducir el exceso de NEFA es aumentar su utilización por las células en la vía general de oxidación final en las mitocondrias. Una de las etapas que limita la utilización de NEFA es su transporte a través de la membrana mitocondrial interna. El proceso se lleva a cabo mediante la transferasa y un transportador de bajo peso molecular: la carnitina. La síntesis de carnitina es bastante sencilla y su uso en experimentos y práctica clínica en la isquemia miocárdica y el shock permite reducir el nivel de NEFA en sangre debido a su utilización más intensiva en los tejidos y ayuda a reducir el tamaño del foco necrótico en el corazón, lo que favorece la evolución del shock.

Un grupo de sustancias medicinales con propiedades antihipóxicas, que aumentan el potencial energético de las células de una u otra forma, también tienen un efecto estabilizador de membranas. Dado que un flujo constante de energía ATP es necesario para mantener la semipermeabilidad de las membranas biológicas y el funcionamiento de diversas ATPasas de transporte (bombas de iones), el mantenimiento de la estructura funcional de las membranas, su carga superficial, la capacidad de los receptores de membrana para responder a mediadores y hormonas, y la de las mitocondrias para llevar a cabo la fosforilación oxidativa, están directamente relacionados con el potencial energético de la célula. En consecuencia, el efecto antihipóxico específico de los fármacos de este grupo, así como de los compuestos exógenos de alta energía, contribuye en esencia a la estabilización de las membranas en condiciones de hipoxia que acompañan a cualquier tipo de shock. Además, algunos fármacos antihipóxicos (gutimina, amtizol, etamerzol, etc.) también tienen actividad antihipóxica, superando significativamente al tocoferol, un antioxidante de referencia. A diferencia de los agentes antihipóxicos (antihipoxantes), para los cuales las propiedades antioxidantes no son necesarias y son un complemento útil a su actividad principal, los antioxidantes típicos (dibunol, oximetacina, tocoferol, etc.) carecen completamente de efecto antihipóxico.