Mieloma múltiple

El mieloma múltiple (mielomatosis; mieloma de células plasmáticas) es un tumor de células plasmáticas que produce inmunoglobulina monoclonal que invade y destruye el hueso cercano.

Las manifestaciones más comunes de la enfermedad son dolor óseo, insuficiencia renal, hipercalcemia, anemia e infecciones recurrentes. El diagnóstico requiere la presencia de proteína M (a menudo presente en orina y ausente en suero), alteraciones óseas destructivas, determinación de cadenas ligeras en orina y aumento del recuento de células plasmáticas en la médula ósea. Generalmente se requiere biopsia de médula ósea. El tratamiento específico incluye quimioterapia estándar (generalmente con agentes alquilantes, glucocorticoides, antraciclinas y talidomida) y melfalán en dosis altas con trasplante autólogo de células madre de sangre periférica.

La incidencia del mieloma múltiple es de 2 a 4 por cada 100.000 habitantes. La proporción entre hombres y mujeres es de 6:1, y la mayoría de los pacientes son mayores de 40 años. La incidencia en personas de raza negra es el doble que en personas de raza blanca. Se desconoce su etiología, aunque influyen factores cromosómicos y genéticos, la radiación y algunos compuestos químicos.

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Fisiopatología del mieloma múltiple

Los tumores de células plasmáticas (plasmacitomas) producen IgG en aproximadamente el 55% de los pacientes con mieloma múltiple e IgA en aproximadamente el 20%. La proteinuria de Bence Jones, que consiste en la presencia de cadenas ligeras monoclonales K o X libres en la orina, se detecta en el 40% de estos pacientes. En el 15-20% de los pacientes, las células plasmáticas secretan únicamente proteína de Bence Jones. Estos pacientes presentan una mayor incidencia de destrucción ósea, hipercalcemia, insuficiencia renal y amiloidosis que otros pacientes con mieloma. El mieloma IgD se presenta en aproximadamente el 1% de los casos.

La osteoporosis difusa, o destrucción localizada del tejido óseo, se desarrolla con mayor frecuencia en los huesos pélvicos, la columna vertebral, las costillas y el cráneo. Las lesiones se deben a la sustitución del tejido óseo por un plasmocitoma diseminado o a la activación de los osteoclastos por citocinas secretadas por células plasmáticas malignas. Las lesiones osteolíticas suelen ser múltiples, pero a veces se encuentran tumores intraóseos solitarios. Los plasmocitomas extraóseos son poco frecuentes, pero pueden encontrarse en cualquier tejido, especialmente en las vías respiratorias superiores.

Suelen presentarse hipercalcemia y anemia. Es frecuente la insuficiencia renal (riñón de mieloma), causada por el llenado de los túbulos renales con masas proteicas, la atrofia de las células epiteliales tubulares y el desarrollo de fibrosis intersticial.

La mayor susceptibilidad a las infecciones bacterianas se debe a la disminución de la producción de inmunoglobulinas normales y a otros factores. La amiloidosis secundaria se presenta en el 10 % de los pacientes con mieloma, con mayor frecuencia en pacientes con proteinuria de Bence Jones.

Síntomas del mieloma múltiple

El dolor óseo persistente (especialmente en la columna vertebral y el tórax), la insuficiencia renal y las infecciones bacterianas recurrentes son las manifestaciones más comunes del mieloma múltiple. Las fracturas patológicas son comunes. La destrucción vertebral puede provocar compresión de la médula espinal y paraplejía. El síntoma predominante suele ser la anemia, que puede ser el único motivo de examen del paciente; algunos pacientes presentan manifestaciones del síndrome de hiperviscosidad (véase más adelante). La neuropatía periférica, el síndrome del túnel carpiano, el sangrado anormal y los síntomas de hipercalcemia (p. ej., poliuria, polidipsia) son comunes. La linfadenopatía y la hepatoesplenomegalia son poco frecuentes en pacientes con mieloma múltiple.

Diagnóstico del mieloma múltiple

Se sospecha mieloma múltiple en pacientes mayores de 40 años con dolor óseo inexplicable (especialmente nocturno o en reposo), otros síntomas típicos o anomalías de laboratorio como niveles elevados de proteínas en sangre y orina, hipercalcemia, insuficiencia renal o anemia. La evaluación incluye hemogramas de rutina, electroforesis de proteínas, radiografía y análisis de médula ósea.

Variantes de las manifestaciones del mieloma múltiple

Forma	Característica
Plasmocitoma extramedular	Los plasmocitomas se encuentran fuera de la médula ósea.
Plasmocitoma óseo solitario	Una única lesión ósea de plasmocitoma, que generalmente produce proteína M
Mieloma osteosclerótico (síndrome POEMS)	Polineuropatía (polineuropatía inflamatoria crónica), organomegalia (hepatomegalia, esplenomegalia, linfadenopatía), endocrinopatía (p. ej., ginecomastia, atrofia testicular), proteína M, cambios en la piel (p. ej., hiperpigmentación, aumento del crecimiento del cabello)
Mieloma no secretor	Ausencia de proteína M en suero y orina, presencia de proteína M en células plasmáticas.

Los análisis de sangre estándar incluyen hemograma completo, VSG y bioquímica sanguínea. El 80 % de los pacientes presenta anemia, generalmente normocítica-normocrómica con formación de múltiples aglutinados, que suelen incluir de 3 a 12 glóbulos rojos.

Los recuentos de leucocitos y plaquetas suelen ser normales. Los niveles de nitrógeno ureico en sangre (BUN), creatinina sérica y ácido úrico suelen estar elevados, y la VSG puede superar los 100 mm/h. El hiato aniónico a veces es bajo. La hipercalcemia se presenta al momento del diagnóstico en el 10 % de los pacientes.

Se realiza una electroforesis de proteínas séricas y, si no se obtiene un resultado definitivo, se realiza una electroforesis de proteínas en concentrado de orina de 24 horas. La electroforesis de proteínas séricas detecta proteína M en el 80-90% de los pacientes. El 10-20% restante de los pacientes suele detectar cadenas ligeras monoclonales libres (proteína de Bence Jones) o IgD. En estos pacientes, la electroforesis de proteínas en orina casi siempre detecta proteína M. La electroforesis de inmunofijación identifica la clase de inmunoglobulina de la proteína M y, a menudo, detecta proteína de cadena ligera si la inmunoelectroforesis de proteínas séricas fue falsamente negativa. Se recomienda la electroforesis de inmunofijación si la electroforesis de proteínas séricas fue negativa y existe una fuerte sospecha de mieloma.

El examen radiográfico incluye imágenes generales de los huesos esqueléticos. En el 80% de los casos, se observa osteoporosis difusa o cambios líticos en los huesos redondeados. La gammagrafía ósea con radionúclidos no suele ser informativa. La resonancia magnética puede proporcionar una imagen más detallada y se recomienda si hay dolor y síntomas neurológicos, y no se obtienen datos en la radiografía convencional.

También se realizan aspiración y biopsia de médula ósea, que revelan una distribución difusa o acumulación de células plasmáticas, lo que indica la presencia de un tumor en la médula ósea. El daño a la médula ósea suele ser desigual y, con mayor frecuencia, se observa un aumento en el número de células plasmáticas con diferentes grados de maduración. En ocasiones, el número de células plasmáticas es normal. La morfología de las células plasmáticas no depende de la clase de inmunoglobulina sintetizada.

En un paciente con proteína M sérica, hay motivos para sospechar mieloma si el nivel de proteinuria de Bence Jones es mayor a 300 mg/24 h, lesiones osteolíticas (sin evidencia de cáncer metastásico o enfermedad granulomatosa) y presencia de células plasmáticas elevadas en la médula ósea.

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Tratamiento del mieloma múltiple

Los pacientes requieren cuidados de soporte intensivos. Los cuidados de soporte ambulatorios ayudan a mantener la densidad ósea. Los analgésicos y las dosis paliativas de radioterapia (18-24 Gy) pueden aliviar el dolor óseo. Sin embargo, la radioterapia puede interferir con la quimioterapia. Todos los pacientes también deben recibir bifosfonatos, que reducen el riesgo de complicaciones esqueléticas, alivian el dolor óseo y tienen actividad antitumoral.

Una hidratación adecuada previene el daño renal. Incluso los pacientes con proteinuria de Bence Jones masiva y prolongada (10-30 g/día) pueden preservar la función renal si mantienen una diuresis superior a 2000 ml/día. En pacientes con proteinuria de Bence Jones, la deshidratación asociada a la administración de contraste intravenoso de alta osmolaridad puede causar insuficiencia renal aguda.

La hipercalcemia se trata con abundante hidratación y bifosfonatos, a veces con prednisolona 60-80 mg por vía oral al día. Aunque la mayoría de los pacientes no requieren alopurinol, se indican 300 mg al día en presencia de insuficiencia renal o síntomas de hiperuricemia.

Se indica la vacunación profiláctica contra la infección neumocócica y la gripe. Se prescriben antibióticos para infecciones bacterianas documentadas y no se recomienda su uso profiláctico sistemático. La inmunoglobulina intravenosa profiláctica puede reducir el riesgo de complicaciones infecciosas y suele prescribirse a pacientes con infecciones recurrentes frecuentes.

La eritropoyetina recombinante (40.000 U por vía subcutánea 3 veces por semana) se utiliza en pacientes con anemia que no se corrige con quimioterapia. Si la anemia provoca trastornos cardiovasculares, se utilizan transfusiones de glóbulos rojos. Si se desarrolla síndrome de hiperviscosidad, se realiza plasmaféresis. La quimioterapia está indicada para reducir la proteína M sérica o urinaria. La neutropenia poscitostática puede contribuir al desarrollo de complicaciones infecciosas.

La quimioterapia estándar suele consistir en ciclos de melfalán oral [0,15 mg/(kg x día) por vía oral] y prednisolona (20 mg 3 veces al día) cada 6 semanas, con evaluación de la respuesta después de 3-6 meses. La poliquimioterapia puede llevarse a cabo utilizando varios regímenes con administración intravenosa de fármacos. Estos regímenes no mejoran la supervivencia a largo plazo en comparación con la combinación de melfalán y prednisolona, pero pueden proporcionar una respuesta más rápida en pacientes con disfunción renal. El trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas está indicado para pacientes menores de 70 años con función cardíaca, hepática, pulmonar y renal adecuada con enfermedad estable o una buena respuesta después de varios ciclos de quimioterapia estándar. Estos pacientes reciben quimioterapia inicial con vincristina, doxorrubicina y dexametasona o dexametasona con talidomida. Cuando es necesaria la administración de factor de crecimiento mieloide, no se prescriben fármacos que suprimen la función de la médula ósea, agentes alquilantes ni nitrosoureas. El trasplante alogénico con regímenes de acondicionamiento no mieloablativos (p. ej., ciclofosfamida y fludarabina a dosis bajas o radioterapia) puede mejorar la supervivencia libre de enfermedad a 5-10 años en algunos pacientes debido a la disminución de la toxicidad y al efecto antimielomatoso inmunitario alogénico. Este método está indicado para pacientes menores de 55 años con buena reserva fisiológica. En el mieloma en recaída o refractario, se utilizan nuevos fármacos (talidomida, inmunomoduladores, inhibidores del proteasoma); se está estudiando la eficacia de estos fármacos como tratamiento de primera línea.

La terapia de mantenimiento consiste en fármacos no quimioterapéuticos, como el interferón, que ofrecen efectos duraderos, pero presentan algunos efectos secundarios. Se está estudiando el uso de glucocorticoides como terapia de mantenimiento.

Pronóstico del mieloma múltiple

El mieloma múltiple es una enfermedad progresiva con una mediana de supervivencia de aproximadamente 3 a 4 años con quimioterapia estándar y de aproximadamente 4 a 5 años con quimioterapia de dosis alta y trasplante de células madre. El tratamiento mejora la calidad y la esperanza de vida en el 60 % de los pacientes. Los signos de pronóstico desfavorables al momento del diagnóstico incluyen niveles elevados de proteína M sérica o urinaria, niveles elevados de beta ₂ -microglobulina sérica (> 6 μg/ml), lesiones óseas difusas, hipercalcemia, anemia e insuficiencia renal.