Miopatías inflamatorias: tratamiento

Tratamiento de miopatías inflamatorias

El uso de drogas en miopatías inflamatorias tiene un carácter empírico. Su eficacia no ha sido confirmada en ensayos a gran escala, doble ciego, controlados con placebo. Además, en muchos estudios clínicos, los subgrupos de pacientes con dermatomiositis y polimiositis no fueron aislados. En este sentido, el curso y la verdadera efectividad de varios tratamientos para cada una de estas enfermedades diferentes no están claros. Por lo tanto, los regímenes de tratamiento modernos a menudo se basan únicamente en observaciones casuísticas individuales. A pesar de la falta de información exhaustiva, la mayoría de los especialistas coinciden en que la terapia inmunosupresora es efectiva en muchos pacientes con miopatías inflamatorias. Esto creará dificultades éticas en la realización de ensayos controlados a gran escala de estos fondos en el futuro. Sin embargo, tales estudios son esenciales para evaluar la eficacia de los enfoques nuevos y más específicos para el tratamiento de la miopatía inflamatoria, contra los "blancos" inmunológicos, que no se ven afectados en la actualidad (por ejemplo, mediada por el complemento humoral "ataque" en receptáculos perimisio Dermatomiositis o ataque de linfocitos T citotóxicos oligoclonales sobre fibras musculares en polimiositis).

El tratamiento y la dermatomiositis y la polimiositis generalmente comienzan con corticosteroides. Prednisolona dosis inicial designado hacia el interior varía de 30 a 100 mg / día, pero el enfoque preferido se considera más agresivo porque cuanto mayor sea la dosis total, más significativo es el efecto clínico durante los primeros meses de tratamiento. Además, cuanto más temprano se inicia el tratamiento, mejor puede ser. Con el tratamiento tardío, su efectividad se reduce. La dosis diaria de prednisolona (80-100 mg o 1 mg / kg) generalmente se toma una vez al día todos los días durante 4-6 semanas hasta que la fuerza muscular aumenta y / o el nivel de CPK comienza a disminuir. Aunque se informó que la caída en el nivel de CK generalmente precede al aumento de la fuerza muscular, observamos un número de pacientes en los que hubo una disminución en la actividad de CKK algún tiempo después de la reducción de la debilidad muscular. Por lo tanto, al determinar la dosis de un corticosteroide, puede enfocarse en ambos indicadores, pero la respuesta clínica es más confiable que el cambio en un indicador de laboratorio.

En una reacción favorable, y la ausencia de la dosis de prednisolona efectos secundarios indeseables puede ser reducido gradualmente a 20 mg cada 3-4 semanas hasta que se alcanza (por lo general después de 4-6 meses) dosis de mantenimiento de 15-20 mg al día o 30 mg cada dos días. La posterior reducción de la dosis produce muy lentamente - 2.5 mg (con una ingesta diaria) o 5 mg (cuando se recibe un día) cada 4-6 semanas, manteniendo o mejorando el efecto terapéutico. Para guardar el efecto a menudo requiere recibir una dosis de mantenimiento de prednisolona <10-20 mg en días alternos) durante muchos meses, incluso en los pacientes que respondieron bien a los esteroides. El análisis retrospectivo de la eficacia de los corticosteroides y otra terapia inmunosupresora se ingiere en 113 pacientes con miopatías inflamatorias mostró que dermatomiositis responde mejor al tratamiento con prednisolona: 30% de los pacientes los síntomas retrocedido completamente en 60% de los pacientes tuvieron una respuesta parcial, y sólo el 10% de los pacientes eran resistentes al tratamiento . Entre los pacientes con polimiositis regresión completa de los síntomas se observó en 10% de los pacientes, mejoría parcial - 73%, ningún efecto - 17%. En miositis con inclusiones, estos índices fueron, respectivamente, 0, 58 y 42%.

En casos severos, a menudo se usa en / en la introducción de una dosis alta de metilprednisolona (1 g / día). Aunque los estudios controlados que han comparado la eficacia de vías oral e intravenosa de administración, no se lleva a cabo, de alta eficiencia sobre / en las altas dosis de esteroides en enfermedades inflamatorias presumiblemente asociados con mecanismos inmunológicos (por ejemplo, vasculitis y enfermedades del tejido conectivo), justifica el uso de método en el tratamiento de dermatomiositis y polimiositis. La experiencia muestra que la administración diaria de metilprednisolona (1 g IV por la mañana durante 2 horas) durante 3-5 días permite resolver el problema del alivio activo temprano del proceso inflamatorio. Este método de tratamiento puede llevarse a cabo bajo las condiciones de un "hospital de día" bajo la condición de un control cuidadoso del nivel de electrolitos, glucosa, funciones vitales, reacciones emocionales adversas. En algunos casos, la administración de altas dosis de corticosteroides debe cancelarse debido a la aparición de una hiperactividad grave o, por el contrario, una depresión severa. Después de completar la administración IV, los pacientes se transfieren a la ingesta de prednisolona. Inicialmente, se prescribe una dosis relativamente alta: 80 mg / día, que los pacientes tardan 2 semanas. Luego, la dosis se reduce gradualmente, inicialmente a 60 mg / día (3-4 semanas), luego 50 mg / día (3-4 semanas) y 40 mg / día (3-4 semanas). Una alternativa a este esquema se puede repetir una vez (de "refuerzo") en / con la introducción de metilprednisolona cada 3-4 semanas, sin embargo, este enfoque es más caro y menos conveniente en la práctica.

En ausencia de signos objetivos de mejoría (aumento en la fuerza muscular), después de 3 meses después del inicio de la terapia con corticosteroides orales o intravenosos, se puede observar resistencia a los corticosteroides; en este caso, el medicamento debe acelerarse.

La asignación de los corticosteroides, debe ser cuidadosamente examinar al paciente para descartar condiciones comórbidas que aumentan el riesgo de efectos secundarios. En la presencia de diabetes, gastritis, úlceras gástricas, hipertensión, osteoporosis o infecciones debido al riesgo de complicaciones corticosteroides están contraindicados. Pero incluso en ausencia de estas condiciones durante el tratamiento con corticosteroides se pueden desarrollar efectos secundarios tales como aumento de peso, intolerancia a la glucosa, las características cushingoides, el aumento de la presión arterial, gastritis y úlcera gástrica, la osteoporosis, necrosis avascular de la cadera, cataratas, glaucoma, irritabilidad, en niños, retraso del crecimiento. La introducción del medicamento cada dos días reduce la probabilidad de estos efectos secundarios. Aunque no existen estudios que demuestran la eficacia del tratamiento cuando se toma un día más baja que la ingesta diaria de la droga, la mayoría de los médicos prefieren durante varios meses para nombrar a un corticosteroide diariamente hasta que el efecto terapéutico es manifiesto, y luego transferir el paciente al circuito de recepción a través del día. Para evitar efectos secundarios de los antiácidos prescritos y antagonistas del receptor H2, recomendar una dieta baja en calorías y el consumo limitado de sal. A menudo hay enrojecimiento de la cara, y la irritabilidad general, pero muchos pacientes están dispuestos a aguantar a estos efectos secundarios, tan pronto aprenderá que estos efectos se reducirá tan pronto como la dosis de corticosteroides a reducirse. El insomnio puede debilitarse al prescribir prednisona temprano en la mañana. Si se presentan efectos secundarios intolerables, debe reducir la dosis de prednisolona o cancelar el medicamento.

La miopatía esteroide es uno de los efectos secundarios más graves, difícil de corregir. Con el uso prolongado de altas dosis de prednisolona, puede desarrollar atrofia selectiva de las fibras musculares de tipo 2, lo que conduce a un aumento de la debilidad muscular. La debilidad se amplifica especialmente a menudo en los músculos proximales de las extremidades inferiores, por ejemplo, los flexores de la cadera. Los mismos músculos a menudo se ven afectados y con la exacerbación de dermatomiositis o polimiositis. Por lo tanto, la miopatía esteroidea puede ser difícil de distinguir de la progresión de la miopatía más inflamatoria. La preservación de la fibrilación y las ondas agudas positivas (según los datos de EMG) testifican a favor de la miopatía inflamatoria. Desde un punto de vista práctico, el aumento de la debilidad muscular es causado más a menudo por la progresión de la enfermedad y, por lo tanto, requiere un aumento en la dosis de prednisolona. Sin embargo, en cualquiera de tales casos, la condición del paciente debe ser cuidadosamente evaluados - si tenía signos de enfermedad sistémica o infección que podría provocar una agravación, no precedido por un deterioro de si el aumento de la dosis de prednisolona, en el que los grupos de músculos narosla debilidad. Por ejemplo, si el aumento de la debilidad de los músculos proximales de las extremidades inferiores acompañado por aumento de la debilidad de los flexores del cuello y disfagia aumentado, la miopatía esteroide es menos probable. Por otro lado, es posible una combinación de miopatía esteroidea con exacerbación de miopatía inflamatoria. En este caso, es necesario reducir la dosis de corticosteroides, compensándola con el nombramiento de otro inmunosupresor ("sustituto de esteroides").

La azatioprina a menudo se usa en combinación con corticosteroides. Los pacientes con dermatomiositis y polimiositis son nombrados para reducir la dosis de prednisolona con el desarrollo de efectos secundarios o como un agente primario en la resistencia a los corticosteroides. La cita de azatioprina antes del uso de corticosteroides no está justificada. La dosis de azatioprina es de 2 mg / kg / día, pero algunos médicos usan dosis más altas, hasta 3 mg / kg / día. Los principales efectos secundarios de la azatioprina suelen ser dependientes de la dosis y, por lo tanto, pueden eliminarse al reducir la dosis de la droga. Al tomar azatioprina, la depresión de la médula ósea puede ocurrir con el desarrollo de leucopenia, trombocitopenia y anemia, así como daño hepático tóxico. Una desventaja importante de la azatioprina es que su efecto se manifiesta dentro de 3-6 meses, lo que hace que su cita no sea práctica en los casos en que se necesita un efecto rápido. Por lo tanto, vale la pena agregar azatioprina al régimen de tratamiento solo con una efectividad insuficiente de corticosteroides.

Según algunos informes, el metotrexato puede ser eficaz en pacientes con miopatías inflamatorias, resistentes a los corticosteroides. El metotrexato actúa más rápido que la azatioprina, aunque su absorción con la administración oral es variable. El metotrexato puede tener un efecto hepatotóxico, causar estomatitis, depresión de la médula ósea, neumonitis. Si se administra por vía oral durante las primeras 3 semanas, se administra metotrexato a una dosis de 5-10 mg por semana (2.5 mg administrados en un intervalo de 12 horas), luego gradualmente la dosis aumenta en 2.5 mg por semana, hasta 20-25 mg por semana. El medicamento puede recetarse por vía intravenosa, en una dosis de 0.4-0.8 mg / kg por semana. En general, los neurólogos a menudo tratan las miopatías inflamatorias con otros inmunosupresores y rara vez recurren al metotrexato.

La inmunoglobulina intravenosa en las miopatías inflamatorias se usa con mayor frecuencia cuando la terapia con corticosteroides es ineficaz. En los niños y los ancianos, así como en otras categorías de pacientes con alto riesgo de desarrollar complicaciones con el tratamiento con corticosteroides / IVIG es a menudo considerado como el fármaco de primera elección. En los estudios combinados, la inmunoglobulina intravenosa ha causado mejora clínicamente significativa en 20 de 23 pacientes con dermatomiositis, y 11 de 14 pacientes con polimiositis. En pacientes con dermatomiositis inmunoglobulina intravenosa reduce la gravedad de la debilidad muscular, cambios en la piel, los indicadores de anomalías inmunológicas, y el aumento de la densidad capilar, la reducción de la detectabilidad del complejo de ataque a la membrana en los vasos sanguíneos y el grado de expresión de MHC-1 en las fibras musculares. En los resultados de estudios controlados que comparan diferentes regímenes de tratamiento no han sido reportados, pero más a menudo se administra inmunoglobulina empíricamente en una dosis total de 2 g / kg, que se administra durante 2-5 días. El efecto de la inmunoglobulina IV generalmente no dura más de 4-8 semanas. Por lo tanto, para mantener el efecto por varios meses, el medicamento continúa administrándose una vez al mes ("refuerzos"). Si no hay ningún efecto durante 3-4 meses, entonces una administración mensual adicional del medicamento es inapropiada. Recepción de pequeñas dosis de corticosteroides y la introducción en la I / inmunoglobulina pueden actuar sinérgicamente, pero para confirmar este efecto, se necesitan ensayos controlados.

Las principales desventajas de la inmunoglobulina IV son el alto costo y la corta duración del efecto, por lo que es necesario para su introducción mensual de mantenimiento. Los efectos secundarios de la inmunoglobulina IV suelen ser mínimos si la tasa de inyección no supera los 200 ml / h, y la dosis es de 0,08 ml / kg. Las reacciones adversas incluyen dolor de cabeza, escalofríos, malestar general, mialgia, molestias en el pecho y un aumento en la presión arterial, que a menudo se corrige por una disminución en la tasa de infusión. Las reacciones anafilácticas son raras, pero son posibles cuando el paciente tiene IgA baja (posiblemente debido a la presencia de anticuerpos contra ella), y la preparación de inmunoglobulina contiene al menos una pequeña cantidad de IgA. También es posible tener un efecto tóxico en los riñones, especialmente en individuos con disfunción renal. Se describen casos de meningitis aséptica, más a menudo en pacientes con migraña. También hay un mayor riesgo de complicaciones tromboembólicas, ya que la inmunoglobulina IV aumenta la viscosidad del suero.

El mecanismo de acción de la inmunoglobulina intravenosa sigue sin estar claro. Los datos experimentales muestran que altas dosis de inmunoglobulina pueden atenuar el daño inmune dependiente del complemento que puede dar cuenta de su efecto terapéutico. Además, sobre / en la inmunoglobulina puede inhibir la deposición de complemento, citoquinas neutralizan, prevenir receptor de Fc - fagocitosis mediada, reducir la producción de autoanticuerpos (debido a la retroalimentación negativa), o llevar a cabo otra acción moduladora asociada con la presencia de anticuerpos anti-idiotípicos. El mecanismo de la acción de la inmunoglobulina intravenosa en miopatías inflamatorias en humanos aún está por verse.

La ciclofosfamida y ciclosporina también se utilizan en la dermatomiositis y polimiositis, pero sus efectos secundarios, la posibilidad de complicaciones durante moderada eficacia persistente limita su uso a solamente ciertos casos con más de manifestaciones sistémicas agresivos, resistentes a los corticosteroides y crecientes. La falta de ensayos controlados de estos compuestos (solos o en combinación con otros medicamentos) también limita su uso. La ciclofosfamida se administra internamente a una dosis de 1-2.5 mg / kg / día, el número de leucocitos en el fondo del tratamiento no debe caer por debajo de 2500 / μL. Debido a los efectos secundarios graves - cistitis hemorrágica, alopecia, infertilidad, supresión de médula ósea y aumento del riesgo de tumores malignos - el medicamento se usa únicamente como último recurso. En esta situación, se puede aplicar de acuerdo con el esquema utilizado en el tratamiento de vasculitis necrotizante - 3 g / en 5-6 días bajo el control del número de leucocitos y granulocitos, es necesario en el tratamiento de mantenimiento subsiguiente como inyecciones mensuales a una dosis de 750-1000 mg / m ².

La ciclosporina, la inhibición de la activación de células T por la interleucina-2 u otras reacciones que activan las células T, actúa mediante la unión a una inmunofilina específica y puede causar nefrotoxicidad y hepatotoxicidad y la hipertensión. En varios estudios realizados en pequeños grupos de pacientes con dermatomiositis y polimiositis, marcado efecto positivo de la ciclosporina, pero el alto costo del medicamento y sus efectos secundarios limitan su uso potencial. El tratamiento se inicia con una dosis de 6 mg / kg / día, luego se reduce a 4 mg / kg / día para reducir el riesgo de acción nefrotóxica. Controlar la concentración del fármaco en el suero puede hacer que su uso sea más seguro. El nivel recomendado de la droga en el suero es de 100 a 150 μg / ml.

Teóricamente, la plasmaféresis puede tener un efecto positivo en las miopatías inflamatorias, especialmente con la dermatomiositis, ya que puede reducir el nivel de inmunocomplejos e inmunoglobulinas circulantes. Sin embargo, en un estudio doble ciego, controlado con placebo, 39 pacientes con polimiositis y dermatomiositis, resistentes a los corticosteroides, no pudieron demostrar la eficacia de la plasmaféresis.

La característica más importante que distingue a la miositis de las inclusiones de la dermatomiositis y la polimiositis es la baja efectividad de la terapia inmunosupresora. En casos de polimiositis resistente a los corticosteroides, la biopsia repetida a menudo revela signos morfológicos de miositis con inclusiones. Sin embargo, un pequeño porcentaje de pacientes con miositis con inclusiones reaccionan positivamente a los corticosteroides. Por lo tanto, en todos los casos, se recomienda un tratamiento de 3 meses de prueba con prednisolona. En ausencia de efecto, está indicado el nombramiento de una inmunoglobulina IV. En un estudio doble ciego, controlado con placebo en 19 pacientes con miositis con inclusiones, "se observó una mejoría funcionalmente significativa en 6 (28%) casos. Sin embargo, en el mejor de los casos, el efecto fue leve, sin embargo, un estudio en un pequeño número de pacientes no pudo detectar adecuadamente el efecto beneficioso de la inmunoglobulina IV en la miositis con inclusiones. Se necesitan más estudios sobre la patogénesis de esta enfermedad y la búsqueda de su tratamiento efectivo.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],