Miopatías inflamatorias - Tratamiento

Tratamiento de las miopatías inflamatorias

El uso de fármacos en miopatías inflamatorias es empírico. Su efectividad no se ha confirmado en ensayos clínicos a gran escala, doble ciego y controlados con placebo. Además, muchos ensayos clínicos no han identificado subgrupos de pacientes con dermatomiositis y polimiositis. Por lo tanto, la evolución y la verdadera efectividad de ciertos tratamientos para cada una de estas diferentes enfermedades siguen siendo inciertas. Por ello, los regímenes de tratamiento actuales a menudo se basan en informes de casos aislados. A pesar de la falta de información exhaustiva, la mayoría de los expertos coinciden en que la terapia inmunosupresora es efectiva en muchos pacientes con miopatías inflamatorias. Esto creará dificultades éticas para la realización de ensayos clínicos controlados a gran escala de estos fármacos en el futuro. Sin embargo, estos estudios son de gran importancia para evaluar la eficacia de nuevos enfoques más específicos para el tratamiento de las miopatías inflamatorias que se dirigen contra objetivos inmunológicos que actualmente no se están abordando (p. ej., el ataque humoral mediado por el complemento a los vasos perimisiales en la dermatomiositis o el ataque de los linfocitos T citotóxicos oligoclonales a las fibras musculares en la polimiositis).

El tratamiento tanto de la dermatomiositis como de la polimiositis suele comenzar con corticosteroides. Las dosis iniciales de prednisolona oral oscilan entre 30 y 100 mg/día, pero se prefiere un enfoque más agresivo, ya que cuanto mayor sea la dosis total, mayor será el beneficio clínico durante los primeros meses de tratamiento. Además, cuanto antes se inicie el tratamiento, mayor será la probabilidad de obtener mejores resultados. Un inicio tardío del tratamiento reduce su eficacia. La prednisolona se administra habitualmente una vez al día por la mañana (80 a 100 mg, o 1 mg/kg) durante 4 a 6 semanas hasta que la fuerza muscular mejore o los niveles de CPK comiencen a disminuir. Aunque se ha descrito que una disminución en los niveles de CPK suele preceder a un aumento de la fuerza muscular, hemos observado en varios pacientes una disminución de la actividad de CPK poco después de la mejora de la debilidad muscular. Por lo tanto, al determinar la dosis de un corticosteroide, se pueden basar en ambos indicadores, pero la respuesta clínica se considera más fiable que un cambio en uno u otro indicador de laboratorio.

Si la respuesta es favorable y no se presentan efectos secundarios indeseables, la dosis de prednisolona puede reducirse gradualmente en 20 mg cada 3-4 semanas hasta alcanzar una dosis de mantenimiento de 15-20 mg diarios o 30 mg en días alternos (generalmente después de 4-6 meses). Las reducciones de dosis posteriores se realizan muy lentamente, en 2,5 mg (para uso diario) o 5 mg (en días alternos) cada 4-6 semanas, siempre que se mantenga o aumente el efecto terapéutico. Para mantener el efecto, a menudo es necesario tomar una dosis de mantenimiento de prednisolona (<10-20 mg en días alternos) durante varios meses, incluso en pacientes que han respondido bien a los esteroides. Un análisis retrospectivo de la eficacia de los corticosteroides y otros inmunosupresores orales en 113 pacientes con miopatías inflamatorias mostró que la dermatomiositis respondió mejor al tratamiento con prednisolona: el 30 % de los pacientes presentó una regresión completa de los síntomas, el 60 % tuvo un efecto parcial y solo el 10 % fue resistente al tratamiento. Entre los pacientes con polimiositis, se observó una regresión completa de los síntomas en el 10 % de los pacientes, una mejoría parcial en el 73 % y ningún efecto en el 17 %. En la miositis con inclusiones, estas cifras fueron del 0 %, el 58 % y el 42 %, respectivamente.

En casos graves, se suele utilizar metilprednisolona intravenosa a dosis altas (1 g/día). Aunque no se han realizado estudios controlados que comparen la eficacia de las vías de administración oral e intravenosa, la alta eficacia de los esteroides intravenosos a dosis altas en enfermedades inflamatorias presumiblemente asociadas con mecanismos inmunológicos (p. ej., vasculitis y enfermedades del tejido conectivo) justifica el uso de este método en el tratamiento de la dermatomiositis y la polimiositis. La experiencia demuestra que la administración diaria de metilprednisolona (1 g por vía intravenosa por la mañana durante 2 horas) durante 3-5 días permite un alivio activo temprano del proceso inflamatorio. Este método de tratamiento puede llevarse a cabo en un hospital de día, siempre que se controlen cuidadosamente los niveles de electrolitos, la glucosa, las funciones vitales y las reacciones emocionales adversas. En algunos casos, los corticosteroides a dosis altas deben suspenderse debido al desarrollo de hiperactividad grave o, por el contrario, depresión grave. Tras completar la administración intravenosa, los pacientes son transferidos a prednisolona oral. Inicialmente, se prescribe una dosis relativamente alta: 80 mg/día, que los pacientes toman durante dos semanas. Posteriormente, la dosis se reduce gradualmente, primero a 60 mg/día (durante 3-4 semanas), luego a 50 mg/día (3-4 semanas) y finalmente a 40 mg/día (3-4 semanas). Una alternativa a este esquema es la administración intravenosa única repetida (de refuerzo) de metilprednisolona cada 3-4 semanas, pero este método es más costoso y menos práctico.

En ausencia de signos objetivos de mejoría (aumento de la fuerza muscular) 3 meses después del inicio del tratamiento con corticosteroides orales o intravenosos, se puede diagnosticar resistencia a los corticosteroides; en este caso, se debe acelerar la retirada del medicamento.

Al prescribir corticosteroides, se debe examinar cuidadosamente al paciente para descartar enfermedades concomitantes que aumenten el riesgo de efectos secundarios. Los corticosteroides están contraindicados en presencia de diabetes mellitus, gastritis, úlcera gástrica, hipertensión arterial, osteoporosis o infección debido al riesgo de complicaciones. Sin embargo, incluso en ausencia de estas afecciones, durante el tratamiento con corticosteroides pueden aparecer efectos secundarios como aumento de peso, intolerancia a la glucosa, características cushingoides, hipertensión arterial, gastritis y úlcera gástrica, osteoporosis, necrosis avascular de cadera, cataratas, glaucoma, irritabilidad y retraso del crecimiento en niños. La administración del fármaco en días alternos reduce la probabilidad de estos efectos secundarios. Aunque no existen estudios que demuestren que la eficacia del tratamiento con administración en días alternos sea menor que la de la administración diaria, la mayoría de los médicos prefieren prescribir un corticosteroide diariamente durante varios meses hasta que se manifieste un efecto terapéutico, y luego transferir al paciente a un régimen de administración en días alternos. Para prevenir los efectos secundarios, se recetan antiácidos y antagonistas de los receptores H2, y se recomienda una dieta baja en calorías y un consumo limitado de sal. El enrojecimiento facial y la irritabilidad general son comunes, pero muchos pacientes están dispuestos a soportar estos efectos secundarios una vez que saben que desaparecen al reducir la dosis de corticosteroides. El insomnio puede reducirse recetando prednisolona temprano en la mañana. Si se presentan efectos secundarios intolerables, se debe reducir la dosis de prednisolona o suspender el medicamento.

La miopatía esteroidea es uno de los efectos secundarios más graves y difícil de corregir. El uso prolongado de altas dosis de prednisolona puede provocar una atrofia selectiva de las fibras musculares de tipo 2, lo que aumenta la debilidad muscular. Esta debilidad suele aumentar en los músculos proximales de las extremidades inferiores, como los flexores de la cadera. Estos mismos músculos suelen verse afectados durante las exacerbaciones de la dermatomiositis o la polimiositis. Por lo tanto, la miopatía esteroidea puede ser difícil de distinguir de la progresión de la miopatía inflamatoria. La persistencia de fibrilaciones y ondas agudas positivas (determinadas por EMG) indica miopatía inflamatoria. En la práctica, el aumento de la debilidad muscular suele deberse a la progresión de la enfermedad y, por lo tanto, requiere un aumento de la dosis de prednisolona. Sin embargo, en cada caso, se debe evaluar cuidadosamente el estado del paciente: si existen signos de una enfermedad sistémica o infección que pudiera provocar una exacerbación, si el deterioro fue precedido por un aumento de la dosis de prednisolona y en qué grupos musculares ha aumentado la debilidad. Por ejemplo, si el aumento de la debilidad de los músculos proximales de las extremidades inferiores se acompaña de un aumento de la debilidad de los flexores del cuello y de la disfagia, la miopatía esteroidea es menos probable. Por otro lado, es posible una combinación de miopatía esteroidea y una exacerbación de la miopatía inflamatoria. En este caso, es necesario reducir la dosis de corticosteroides, compensándola con la prescripción de otro inmunosupresor ("sustitutivo de esteroides").

La azatioprina se utiliza a menudo en combinación con corticosteroides. En pacientes con dermatomiositis y polimiositis, se prescribe para reducir la dosis de prednisolona en caso de efectos secundarios o como fármaco principal en caso de resistencia a los corticosteroides. No está justificado prescribir azatioprina antes de usar corticosteroides. La dosis de azatioprina es de 2 mg/kg/día, pero algunos médicos utilizan dosis más altas, de hasta 3 mg/kg/día. Los principales efectos secundarios de la azatioprina suelen ser dosis-dependientes y, por lo tanto, pueden eliminarse reduciendo la dosis del fármaco. Al tomar azatioprina, es posible que se presente supresión de la médula ósea con desarrollo de leucopenia, trombocitopenia y anemia, así como daño hepático tóxico. Una desventaja significativa de la azatioprina es que su efecto se manifiesta en un plazo de 3 a 6 meses, lo que hace que su uso sea inadecuado cuando se requiere un efecto rápido. Por lo tanto, sólo tiene sentido añadir azatioprina al régimen de tratamiento si los corticosteroides no son lo suficientemente efectivos.

Se ha reportado la eficacia del metotrexato en pacientes con miopatías inflamatorias resistentes a los corticosteroides. El metotrexato actúa con mayor rapidez que la azatioprina, aunque su absorción oral es variable. El metotrexato puede tener efectos hepatotóxicos, causar estomatitis, supresión de la médula ósea y neumonitis. Por vía oral, el metotrexato se prescribe en dosis de 5 a 10 mg semanales durante las primeras 3 semanas (2,5 mg a intervalos de 12 horas), y luego se aumenta gradualmente la dosis en 2,5 mg semanales hasta alcanzar 20-25 mg semanales. El fármaco también puede prescribirse por vía intravenosa en dosis de 0,4 a 0,8 mg/kg semanales. En general, los neurólogos suelen tratar las miopatías inflamatorias con otros inmunosupresores y rara vez recurren al metotrexato.

La inmunoglobulina intravenosa se utiliza con mayor frecuencia en miopatías inflamatorias cuando la terapia con corticosteroides resulta ineficaz. En niños y ancianos, así como en otras categorías de pacientes con alto riesgo de complicaciones durante la terapia con corticosteroides, la inmunoglobulina intravenosa suele considerarse el fármaco de primera elección. En estudios de combinación, la inmunoglobulina intravenosa causó una mejoría clínicamente significativa en 20 de 23 pacientes con dermatomiositis y 11 de 14 pacientes con polimiositis. En pacientes con dermatomiositis, la inmunoglobulina intravenosa redujo la gravedad de la debilidad muscular, las alteraciones cutáneas y las anomalías inmunológicas, y también aumentó la densidad capilar, disminuyó la detección del complejo de ataque a la membrana en los vasos y el grado de expresión del MHC-1 en las fibras musculares. No se han publicado estudios controlados que comparen diferentes regímenes de tratamiento, pero la inmunoglobulina se administra con mayor frecuencia de forma empírica en una dosis total de 2 g/kg durante 2 a 5 días. El efecto de la inmunoglobulina intravenosa no suele durar más de 4 a 8 semanas. Por lo tanto, para mantener el efecto durante varios meses, se continúa administrando el fármaco una vez al mes («refuerzos»). Si no se observa efecto en un plazo de 3 a 4 meses, no se aconseja la administración mensual adicional del fármaco. Los corticosteroides orales a dosis bajas y la inmunoglobulina intravenosa pueden actuar sinérgicamente, pero se necesitan estudios controlados para confirmar este efecto.

Las principales desventajas de la inmunoglobulina IV son su alto costo y corta duración de acción, requiriendo administración de mantenimiento mensual. Los efectos secundarios de la inmunoglobulina IV son generalmente mínimos si la velocidad de infusión no excede 200 ml/h y la dosis es de 0.08 ml/kg. Las reacciones adversas incluyen dolor de cabeza, escalofríos, malestar, mialgia, molestias en el pecho y aumento de la presión arterial, que a menudo se corrige disminuyendo la velocidad de infusión. Las reacciones anafilácticas son raras, pero pueden ocurrir si el paciente tiene niveles bajos de IgA (posiblemente debido a la presencia de anticuerpos contra ella) y la preparación de inmunoglobulina contiene al menos una pequeña cantidad de IgA. La toxicidad renal también es posible, especialmente en individuos con disfunción renal. Se han descrito casos de meningitis aséptica, más a menudo en pacientes con migraña. También existe un mayor riesgo de complicaciones tromboembólicas, ya que la inmunoglobulina IV aumenta la viscosidad sérica.

El mecanismo de acción de la inmunoglobulina intravenosa (IV) sigue siendo incierto. Datos experimentales indican que altas dosis de inmunoglobulina intravenosa pueden atenuar el daño inmunitario dependiente del complemento, lo que podría explicar su efecto terapéutico. Además, la inmunoglobulina intravenosa puede inhibir la deposición del complemento, neutralizar las citocinas, interferir con la fagocitosis mediada por el receptor Fc, reducir la producción de autoanticuerpos (mediante retroalimentación negativa) o ejercer otros efectos moduladores asociados con la presencia de anticuerpos antiidiotípicos. El mecanismo de acción de la inmunoglobulina intravenosa en las miopatías inflamatorias humanas aún no se ha dilucidado.

La ciclofosfamida y la ciclosporina también se han utilizado en la dermatomiositis y la polimiositis, pero sus efectos secundarios y la posibilidad de complicaciones persistentes con una eficacia moderada limitan su uso a ciertos casos con una evolución agresiva, resistencia a los corticosteroides y un aumento de las manifestaciones sistémicas. La falta de ensayos controlados de estos compuestos (solos o en combinación con otros fármacos) también limita su uso. La ciclofosfamida se prescribe por vía oral en una dosis de 1-2,5 mg/kg/día; el recuento de leucocitos durante el tratamiento no debe descender por debajo de 2500/μl. Debido a los graves efectos secundarios (cistitis hemorrágica, alopecia, infertilidad, supresión de la médula ósea y un mayor riesgo de desarrollar tumores malignos), este fármaco se utiliza solo como último recurso. En esta situación, se puede utilizar según el esquema utilizado en el tratamiento de la vasculitis necrótica: 3 g por vía intravenosa durante 5-6 días bajo el control del número de leucocitos y granulocitos, posteriormente es necesaria una terapia de mantenimiento en forma de administraciones mensuales a una dosis de 750-1000 mg/ ^m2.

La ciclosporina, que inhibe la activación de los linfocitos T por la interleucina-2 u otras reacciones activadoras de los linfocitos T, actúa uniéndose a inmunofilinas específicas y puede causar nefrotoxicidad, hepatotoxicidad e hipertensión. Varios estudios en pequeños grupos de pacientes con dermatomiositis y polimiositis han demostrado un efecto beneficioso de la ciclosporina, pero su elevado coste y sus posibles efectos secundarios limitan su uso. El tratamiento se inicia con una dosis de 6 mg/kg/día, que posteriormente se reduce a 4 mg/kg/día para reducir el riesgo de nefrotoxicidad. La monitorización de las concentraciones séricas del fármaco puede aumentar la seguridad de su uso. La concentración sérica recomendada es de 100 a 150 μg/ml.

En teoría, la plasmaféresis podría tener un efecto beneficioso en las miopatías inflamatorias, especialmente la dermatomiositis, ya que puede reducir el nivel de inmunocomplejos e inmunoglobulinas circulantes. Sin embargo, un estudio doble ciego controlado con placebo en 39 pacientes con polimiositis y dermatomiositis resistentes a los corticosteroides no demostró la eficacia de la plasmaféresis.

La característica más importante que distingue la miositis por cuerpos de inclusión de la dermatomiositis y la polimiositis es la baja respuesta al tratamiento inmunosupresor. En casos de polimiositis resistente a los corticosteroides, la biopsia repetida suele revelar características morfológicas de la miositis por cuerpos de inclusión. Sin embargo, un pequeño porcentaje de pacientes con miositis por cuerpos de inclusión responde positivamente a los corticosteroides. Por lo tanto, se recomienda un ensayo clínico de 3 meses con prednisolona oral en todos los casos. Si no hay efecto, se indica inmunoglobulina intravenosa. En un estudio doble ciego controlado con placebo de 19 pacientes con miositis por cuerpos de inclusión, se observó una mejoría funcional significativa en 6 (28%) casos. Sin embargo, el efecto fue moderado en el mejor de los casos; no obstante, un estudio en un número pequeño de pacientes podría no haber revelado un efecto suficientemente positivo de la inmunoglobulina intravenosa en la miositis por cuerpos de inclusión. Se necesitan más estudios sobre la patogénesis de esta enfermedad y la búsqueda de un tratamiento eficaz.

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