Patogénesis de la miopatía inflamatoria

La presencia de infiltrados inflamatorios en la dermatomiositis, la polimiositis y la miositis por cuerpos de inclusión indica principalmente la importancia de los mecanismos autoinmunes en la patogénesis de estas enfermedades. Estudios de antígenos HLA han demostrado que los pacientes con dermatomiositis y polimiositis presentan con mayor frecuencia el antígeno HLA-DR3 en desequilibrio de ligamiento con el HLA-B8. Sin embargo, en ninguna de estas enfermedades se ha podido identificar un antígeno lo suficientemente específico como para cumplir los criterios de una enfermedad autoinmune.

En la dermatomiositis, se observa una angiopatía grave de los vasos intramusculares con marcada infiltración de linfocitos B, y en la pared perimisial de los vasos se presentan depósitos de inmunoglobulinas y del componente del complemento C3. Los componentes del complejo de ataque a la membrana (MAC) del complemento C5b-9 pueden detectarse inmunohistoquímicamente mediante microscopía óptica y electrónica. También se observan macrófagos y linfocitos T citotóxicos, aunque en menor medida. Estos datos indican que el daño a los capilares intramusculares dependiente del complemento está mediado por inmunoglobulinas o complejos inmunes y probablemente conduce a una disminución de la densidad capilar con el desarrollo de isquemia, microinfartos y posterior daño muscular inflamatorio. En la dermatomiositis (pero no en la polimiositis), se detectan diferencias locales en la actividad de las citocinas al estudiar la expresión del transductor de señal y activador de la transcripción 1 (STAT 1). La concentración de este compuesto es especialmente alta en las fibras musculares perifasciculares atróficas. Dado que se sabe que el interferón gamma activa el STAT 1 in vitro, es posible que, junto con la isquemia, provoque el desarrollo de cambios patológicos en las fibras musculares perifasciculares en la dermatomiositis.

En la polimiositis, a diferencia de la dermatomiositis, los mecanismos inmunitarios humorales son menos importantes que los celulares, y el principal objetivo del ataque inmunitario es el endomisio, no el perimisio. Las fibras musculares no necróticas están rodeadas e infiltradas por linfocitos citotóxicos CD8 ⁺, cuya oligoclonalidad se revela mediante la tipificación del receptor de células T. Los linfocitos B, los linfocitos CD ⁺ y los macrófagos son menos comunes en las áreas afectadas del endomisio. Estos datos indican que el daño a las fibras musculares en la polimiositis está mediado por linfocitos CD8 ⁺ citotóxicos, que reconocen péptidos antigénicos asociados con moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) I en la superficie de la fibra muscular. Uno de los mecanismos del daño a las fibras musculares por células citotóxicas es la liberación del mediador perforina. En el estudio de biopsias musculares obtenidas de pacientes con dermatomiositis y polimiositis, mediante PCR semicuantitativa, inmunohistoquímica y microscopía láser confocal, se observó que en casi el 50 % de los linfocitos CD8 ⁺, el vector de orientación de la perforina se dirige hacia la fibra muscular con la que estos linfocitos están en contacto. En la dermatomiositis, la perforina en el citoplasma de los linfocitos T inflamatorios presentaba una orientación más caótica. Por lo tanto, la interacción entre el antígeno en la superficie de la fibra muscular y el receptor de los linfocitos T puede iniciar la secreción de perforina, lo que causa daño a la fibra muscular en la polimiositis.

Otro posible mecanismo de daño a las fibras musculares implica la activación de Fas, que inicia una cascada de muerte celular programada (apoptosis). Este proceso se estudió en tres pacientes con dermatomiositis, cinco pacientes con polimiositis, cuatro pacientes con fibrosis quística (FQ) y tres pacientes con distrofia muscular de Duchenne (DMD). No se detectó Fas en el músculo control, pero sí en las fibras musculares y las células inflamatorias en las cuatro enfermedades. En la polimiositis y la FQ, se detectó Fas en un mayor porcentaje de fibras musculares que en la dermatomiositis y la DMD. Sin embargo, la vitamina B12, que protege a las células de la apoptosis, también se detectó en un mayor porcentaje de fibras en la polimiositis y la miositis por cuerpos de inclusión. Por lo tanto, la posible sensibilidad a la apoptosis inducida por Fas podría verse contrarrestada por el mayor efecto protector de la vitamina B12. Cabe señalar que actualmente no hay evidencia de que se desarrolle una cascada apoptótica en las fibras musculares o las células inflamatorias en la polimiositis, la dermatomiositis o la miositis por cuerpos de inclusión.

La necrosis de las fibras musculares también se produce en la polimiositis, pero es menos significativa que el daño a las fibras no necróticas. Los macrófagos pueden predominar en las zonas necróticas, mientras que los linfocitos CD8+ son mucho menos frecuentes. Por lo tanto, en la polimiositis también puede producirse un proceso inmunitario humoral, con daño a las fibras musculares mediado por anticuerpos y posiblemente por el complemento, en lugar de por linfocitos T citotóxicos.

El antígeno que desencadena la respuesta inmunitaria en la polimiositis se desconoce actualmente. Se ha sugerido que los virus podrían desempeñar un papel provocador, pero todos los intentos de aislar antígenos virales específicos del músculo en la polimiositis han fracasado. Sin embargo, se sugiere que los virus aún podrían estar involucrados en el inicio de una reacción autoinmunitaria contra antígenos musculares en individuos susceptibles. Los cuerpos de inclusión en la miositis por cuerpos de inclusión se identificaron inicialmente como "estructuras similares a mixovirus", pero no se ha encontrado evidencia adicional de un origen viral para las inclusiones o filamentos en Mstrong. No obstante, en la miositis por cuerpos de inclusión, al igual que en la polimiositis, los virus podrían ser responsables de iniciar la respuesta del huésped que provoca daño muscular.

La etiología autoinmune de la miositis por cuerpos de inclusión se considera la hipótesis dominante, dada la naturaleza inflamatoria de la miopatía y las similitudes clínicas con la polimiositis. Sin embargo, la relativa resistencia a la terapia inmunosupresora y la presencia inesperada de beta-amiloide, filamentos contorneados pareados y proteína tau hiperfosforilada en las fibras musculares sugieren que la patogénesis de la miositis por cuerpos de inclusión podría ser similar a la de la enfermedad de Alzheimer y que el metabolismo amiloide alterado podría ser un factor clave en la patogénesis. No obstante, aunque la miositis por cuerpos de inclusión es la miopatía más común en los ancianos, la combinación de enfermedad de Alzheimer y miositis por cuerpos de inclusión es rara. Además, en la miositis por cuerpos de inclusión, las fibras no necróticas infiltradas por células T citotóxicas son varias veces más comunes que las fibras con depósitos de amiloide congofílicos. Además, los cambios musculares en la miositis por cuerpos de inclusión no son completamente específicos: se han descrito vesículas membranosas e inclusiones filiformes en la distrofia oculofaríngea. Por lo tanto, una reacción autoinmune todavía parece ser un factor iniciador más probable que conduce al daño muscular que alteraciones específicas en el metabolismo amiloide que son responsables del daño neuronal en la enfermedad de Alzheimer.

La etiología autoinmune también se ve respaldada por un informe que indica que se identificaron fibras no necróticas que expresaban MHC-1 e infiltradas con linfocitos CD8+ en siete pacientes con fibrosis quística (FQ). El alelo DR3 se identificó en los siete pacientes. Otro estudio observó un uso más limitado de las familias Va y Vb de receptores de células T en los músculos, en comparación con los linfocitos de sangre periférica, lo que indica una localización selectiva y proliferación local de linfocitos T en áreas de inflamación en la miositis por cuerpos de inclusión. También se observó una mayor incidencia de paraproteinemia (22,8%) en pacientes con miositis por cuerpos de inclusión. Sin embargo, muchos componentes de las placas amiloides características de la enfermedad de Alzheimer están presentes en las fibras musculares de la miositis por cuerpos de inclusión, lo cual sin duda requiere una explicación. La transferencia directa del gen de la proteína precursora beta-amiloide a cultivos normales de fibra muscular humana puede provocar la aparición de congofilia, filamentos beta-amiloide positivos e inclusiones tubulofilamentosas nucleares, lo que sugiere que el aumento de la expresión de amiloide puede desencadenar una cascada patológica. Además, se ha demostrado que la mayoría de las proteínas que se acumulan en la fibrosis quística (incluidas la beta-amiloide y la tau) están presentes en la unión neuromuscular humana.

Las hipótesis que vinculan el desarrollo de la miositis por cuerpos de inclusión con un proceso autoinmune y un trastorno del metabolismo amiloide no son mutuamente excluyentes. Es posible que una reacción autoinmune inicie un proceso patológico, que posteriormente se ve potenciado por la hiperexpresión de amiloide. La resistencia de la mayoría de los pacientes con miositis por cuerpos de inclusión a la terapia inmunosupresora no excluye la hipótesis autoinmune y puede explicarse por el hecho de que la reacción autoinmune solo desencadena una cascada patológica, que incluye un trastorno del metabolismo amiloide, y posteriormente se desarrolla independientemente de los procesos inmunológicos. Por ejemplo, el 75 % de las fibras musculares vacuoladas en pacientes con miositis por cuerpos de inclusión contienen inclusiones teñidas para la óxido nítrico sintetasa neuronal e inducible y la nitrotirosina. Esto indica la posibilidad de un aumento en la producción de radicales libres, que pueden desempeñar un papel en la patogénesis, pero son resistentes a la terapia inmunosupresora. El estrés oxidativo puede contribuir a la formación de múltiples deleciones en el ADN mitocondrial presentes en la miositis por cuerpos de inclusión. Incluso si se asume que el proceso patológico se desencadena por una respuesta a un antígeno, la naturaleza desconocida de las células T citotóxicas que activan el antígeno y la falta de claridad respecto al depósito de amiloide indican que ni el proceso autoinmune ni la hipótesis de la sobreexpresión de amiloide por sí solas pueden explicar satisfactoriamente la patogénesis de la miositis por cuerpos de inclusión. Por lo tanto, estas hipótesis no pueden servir de base para la elección racional del tratamiento de esta enfermedad.

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