Patogénesis de la miopatía inflamatoria

La presencia de infiltrados inflamatorios en la dermatomiositis, polimiositis y miositis con inclusiones demuestra principalmente la importancia de los mecanismos autoinmunes en la patogénesis de estas enfermedades. Los estudios de antígenos HLA han demostrado que los pacientes con dermatomiositis y polimiositis tienen más probabilidades de tener el antígeno HLA-DR3 en una unión no equilibrada a HLA-B8. Sin embargo, ninguna de estas enfermedades ha podido identificar un antígeno que sea suficientemente específico para cumplir los criterios de una enfermedad autoinmune.

Dermatomiositis reveló graves vasos intramusculares angiopatía con marcada infiltración de linfocitos B y perimisio pared vascular - deposición de inmunoglobulinas y complemento componente SOC. Los componentes del complejo de coagulación de membrana (MAK) del complemento C5b-9 se pueden detectar inmunohistoquímicamente mediante microscopía óptica y electrónica. También hay macrófagos y linfocitos T citotóxicos, pero en menor medida. Estos datos indican que el complemento dependiente de daño mediado capilares intramusculares inmunoglobulinas o complejos inmunes y probablemente conduce a una reducción en la densidad capilar para el desarrollo de microinfartos isquemia y lesiones musculares inflamatorias posteriores. Dermatomiositis (pero no cuando polimiositis) detectaron diferencias locales en la actividad de citoquina sobre estudio de la expresión del transductor de señal y activador de transcripción 1 (STAT 1). La concentración de este compuesto es particularmente alta en fibras musculares periphasiculares atróficas. Puesto que se sabe que la gamma-interferón activa STAT 1 in vitro, es posible que, junto con la isquemia, provoca el desarrollo de cambios patológicos en las fibras musculares perifastsikulyarnyh dermatomiositis.

Cuando polimiositis, dermatomiositis, en contraste con los mecanismos inmunes humorales son menos importantes que la célula, y el objetivo principal para el ataque inmunológico es endomisio, perimisio su lugar. No sometido a la necrosis de las fibras musculares están rodeados y se infiltró en CD8 ⁺ - linfocitos citotóxicos, que son reveladas escribiendo oligoclonalidad de receptores de células T. Los linfocitos B, los linfocitos CD ⁺ y los macrófagos son menos comunes en las áreas afectadas de endomysia. Estos datos sugieren que el daño de las fibras musculares con polimiositis mediada citotóxicos CD8 ⁺ linfocitos que reconocen péptidos antigénicos unidos a las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) I en la superficie de las fibras musculares. Uno de los mecanismos de daño a las fibras musculares por las células citotóxicas es el aislamiento del mediador de la perforina. En el estudio de biopsias musculares obtenidas de pacientes con polimiositis y dermatomiositis, usando PCR semicuantitativa, inmunohistoquímica y la microscopía láser confocal reveló que casi el 50% de CD8 ⁺ linfocitos perforina vector de orientación que señala hacia las fibras musculares con la que se ponen en contacto estas células. Con la dermatomiositis, la perforina en el citoplasma de las células T inflamatorias se orientó más al azar. Por lo tanto, la interacción entre el antígeno en la superficie de la fibra muscular y el receptor de células T puede iniciar la secreción de perforina, que causa daño a las fibras musculares en la polimiositis.

Otro posible mecanismo de daño a las fibras musculares se asocia con la activación de Fas, que inicia una cascada de muerte celular programada (apoptosis). Este proceso fue estudiado en tres pacientes con dermatomiositis, cinco pacientes con polimiositis, cuatro pacientes con MW y tres pacientes con distrofia muscular de Duchenne (DMD). Fas no se detectó en los músculos del grupo de control, pero se encontró en las fibras musculares y las células inflamatorias en las cuatro enfermedades. Con polimiositis y MB, Fas se detectó en un mayor porcentaje de fibras musculares que con dermatomiositis y MDC. Sin embargo, en la polimiositis y la miositis con inclusiones en un mayor porcentaje de fibras, también se detectó B12, que protege a las células de la apoptosis. Por lo tanto, la sensibilidad potencial a la apoptosis inducida por Fas puede contrarrestarse al mejorar el efecto protector de B12. Cabe señalar que actualmente no hay evidencia de que se desarrolle una cascada de apoptosis en las fibras musculares o células inflamatorias en polimiositis, dermatomiositis o miositis con inclusiones.

La necrosis de las fibras musculares se produce con polimiositis, pero inferior en importancia al daño de la fibra no necrótica. En las zonas de necrosis, los macrófagos pueden predominar, mientras que los linfocitos CD8 + son mucho menos comunes. Por lo tanto, en la polimiositis, también puede ocurrir un proceso inmune humoral en el que el daño a las fibras musculares está mediado por anticuerpos y, posiblemente, por complemento, en lugar de por linfocitos T citotóxicos.

El antígeno que desencadena una respuesta inmune en la polimiositis es actualmente desconocido. Se supuso que estos u otros virus pueden provocar un papel provocativo, pero todos los intentos de aislar antígenos virales específicos de los músculos en la polimiositis han fallado. Sin embargo, hay sugerencias de que los virus aún pueden participar en el inicio de una reacción autoinmune contra antígenos musculares en individuos predispuestos. Las inclusiones en la miositis con inclusiones se identificaron primero como "estructuras similares a los de los mixovirus", pero no se encontró confirmación posterior del origen viral de inclusiones o filamentos con Mstrong. Sin embargo, con la miositis con inclusiones, como con la polimiositis, los virus pueden ser responsables de iniciar una reacción de "huésped" que conduce al daño muscular.

Etiología autoinmune de la miositis con inclusiones se considera que es la hipótesis dominante, dada la naturaleza de las miopatías inflamatorias y similitudes clínicas con polimiositis. Sin embargo, la resistencia relativa a la terapia inmunosupresora y la presencia inesperada de beta-amiloide, filamentos rizados emparejados y la proteína tau hiperfosforilada en las fibras musculares sugiere que la patogénesis de la miositis con inclusiones puede ser similar a la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer y que el metabolismo amiloide modificado puede ser un factor clave en la patogénesis. Sin embargo, a pesar del hecho de que la miositis con inclusiones es la miopatía más común entre los ancianos, es rara la combinación de Alzheimer y miositis con inclusiones. Además, cuando las inclusiones miositis fibras no necrosante infiltrados por células T citotóxicas se encuentran en un par de veces mayores que la fibra con inclusiones de amiloide congofílica. Además, los cambios en inclusiones musculares miositis no son absolutamente específico - vesículas membranosas e inclusiones filamentosas descritas con distrofia okulofaringealnoy. Por lo tanto, la reacción autoinmune todavía parece ser un factor iniciador más probable que conduce al daño muscular que las alteraciones metabólicas amiloides específicas que causan daño neuronal en la enfermedad de Alzheimer.

Etiología autoinmune y confirma la conexión, por lo que en siete pacientes con fibras no necrosante MW fueron identificados que expresa MHC-1 y se infiltró en los linfocitos CD8 +. El alelo DR3 se identificó en los siete pacientes. En otro estudio, se describe en un uso más limitado Va- y Vb-familias de receptores de células T en el músculo, en comparación con linfocitos de sangre periférica, indicando que el homing locales selectiva y la proliferación de linfocitos T en las zonas de inflamación en la miositis con inclusiones. También hubo una mayor detección de paraproteinemia (22.8%) en pacientes con miositis con inclusiones. Sin embargo, en las fibras musculares de la miositis con inclusiones, muchos componentes de las placas amiloides características de la enfermedad de Alzheimer están presentes, lo que sin duda requiere una explicación. Proteína-amiloide transferencia de gen de la proteína precursora directa en el cultivo de las fibras musculares normales humanos puede conducir a la kongofilii apariencia, filamentos beta-amiloide positivo e inclusiones túbulo-filamentoso nucleares. Esto indica que el aumento de la expresión de amiloide puede desencadenar una cascada patológica. Además, se muestra que la mayoría de las proteínas que se acumulan durante MW (incluyendo beta-amiloide y proteína tau) está presente en la sinapsis neuromuscular en los seres humanos.

Hipótesis que vinculan inclusiones miositis desarrollo de un proceso autoinmune y el metabolismo amiloide incumplimiento, no son mutuamente excluyentes. Es posible que una reacción autoinmune se inicia el proceso de la enfermedad, que posteriormente se ve reforzada por la sobreexpresión de la amiloide. La resistencia de la mayoría de los pacientes con inclusiones miositis a la terapia inmunosupresora no excluye e hipótesis autoinmune puede explicarse por el hecho de que la reacción autoinmune sólo se inicia la cascada patológica, incluyendo el trastorno metabólico y que comprende amiloide, y aún más lo que ya se produce independientemente de los procesos inmunológicos. Por ejemplo, 75% de fibras musculares vacuolados en pacientes con miositis con inclusiones contienen inclusiones que mancha en la sintasa de óxido nítrico neuronal y inducible y nitrotirosina. Esto indica la posibilidad de aumento de la producción de radicales libres, que pueden desempeñar un papel en la patogénesis, pero resistente a la terapia inmunosupresora. El estrés oxidativo puede contribuir a la formación de múltiples deleciones en el ADN mitocondrial detectado en miositis con inclusiones. Incluso si asumimos que el proceso patológico se inicia una reacción al antígeno, la naturaleza desconocida de antígeno, la activación de las células T citotóxicas, y la falta de claridad sobre la cuestión de los depósitos de amiloide indica que ni el proceso autoinmune, o una sobreexpresión hipótesis del amiloide por sí sola no puede explicar satisfactoriamente la patogénesis de la miositis con inclusiones Por lo tanto, estas hipótesis no pueden servir como base para una elección racional de la terapia para esta enfermedad.

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