Síndrome de hiper-IgM tipo 1 ligado al cromosoma X (HIGM1)

El síndrome de hiper-IgM ligado al cromosoma X tipo 1 (HIGM1) es la forma más común de la enfermedad y representa aproximadamente el 70% de los casos de síndrome de hiper-IgM.

Hace más de 10 años, se descubrió un gen cuyas mutaciones conducen al desarrollo de la forma HIGM1 de la enfermedad. En 1993, se publicaron los resultados del trabajo de cinco grupos de investigación independientes, que demostraron que las mutaciones en el gen del ligando CD40 (CD40L) constituyen un defecto molecular subyacente a la forma ligada al cromosoma X del síndrome de hiper-IgM. El gen que codifica la proteína gp39 (CD154), CD40L, se localiza en el brazo largo del cromosoma X (Xq26-27). El ligando CD40 se expresa en la superficie de los linfocitos T activados.

Hasta la fecha, se han descubierto más de 100 mutaciones únicas en el gen CD40L. Las mutaciones se producen en todo el gen. Algunas mutaciones pueden expresar pequeñas cantidades de CD40L, lo que causa un fenotipo clínico más leve de la enfermedad. Una amplia gama de manifestaciones infecciosas en pacientes con XHIGM se explica por la inmunodeficiencia combinada. El defecto en la formación de anticuerpos es consecuencia directa de la interacción deficiente del par de receptores CD40-CD40L, lo que provoca una alteración de la transmisión de señales a través de los linfocitos B CD40 y la síntesis de IgG. El defecto celular, debido al cual se altera la resistencia antiinfecciosa a patógenos intracelulares, se desarrollan infecciones oportunistas y se altera la maduración de los linfocitos T, se debe a una interacción deficiente de los linfocitos T con las células presentadoras de antígenos (CPA). Es probable que los niveles de IgM en pacientes aumenten con la edad, especialmente en casos con inicio tardío de la terapia de reemplazo, lo que refleja una estimulación antigénica crónica más que una consecuencia directa de un defecto molecular.

Síntomas del síndrome de hiper-IgM ligado al cromosoma X tipo 1 (HIGM1)

Las primeras manifestaciones clínicas de HIGM1 pueden incluir infecciones de diversas localizaciones.

Al igual que con otros defectos en la producción de anticuerpos, el cuadro clínico de la HIGMI se caracteriza por infecciones bacterianas repetidas. La afectación de diversas partes del sistema broncopulmonar y de los órganos otorrinolaringológicos se observa con mayor frecuencia. Las neumonías repetidas se caracterizan por una tendencia a una evolución prolongada y una respuesta insuficiente al tratamiento antibacteriano estándar.

Además, el espectro infeccioso incluye Toxoplasma gondii, P. carinii, Cryptosporidia y Mycobacterias, es decir, infecciones oportunistas características de defectos celulares. También se observan infecciones virales y fúngicas. Aproximadamente un tercio de los pacientes con hiper-IgM son diagnosticados con inmunodeficiencia cuando desarrollan neumonía por Pneumocystis al año de edad.

El síndrome XHIGM se caracteriza por la afectación del tracto gastrointestinal en el proceso infeccioso, con lesiones ulcerativas en sus diversas secciones. La diarrea, que se presenta en el 50% de los pacientes, puede ser tanto aguda como crónica, y a menudo es causada por criptosporidiosis. Una alta incidencia de colangitis esclerosante, una complicación grave y a menudo mortal del síndrome ginep-IgM ligado al cromosoma X, también se asocia con esta infección. Una alta incidencia de tumores hepáticos y de las vías biliares también es característica de los pacientes con XHIGM. Normalmente, el epitelio biliar no expresa CD40, y su expresión ocurre durante la inflamación y la infección. La ausencia de unión de CD40 de las células epiteliales biliares al ligando CD40 conduce a su proliferación descontrolada. El daño hepático en este grupo de pacientes puede identificarse como una de las complicaciones más graves que determinan la evolución y el pronóstico de la enfermedad.

Entre las infecciones del SNC en pacientes con síndrome de hiper-IgM se observa la meningoencefalitis causada por enterovirus y toxoplasma.

La manifestación no infecciosa más común de la enfermedad es la neutropenia. La neutropenia, con estomatitis recurrente, se presenta en el 50% de los casos de síndrome de hiper-IgM ligado al cromosoma X. En algunos pacientes, la neutropenia cursa de forma grave, con frecuentes recaídas, mientras que en otros es intermitente. La génesis de la neutropenia en el gen XH1GM no está del todo clara, no se detectan autoanticuerpos contra los neutrófilos y no existe una correlación clara entre la variante de la mutación en el gen del ligando CD40 y el desarrollo de neutropenia. También se detecta neutropenia en pacientes infectados por el parvovirus B19. Los linfocitos B, las células epiteliales del timo y posiblemente otras (células del microambiente de la médula ósea) secretan factor estimulante de colonias de granulocitos en respuesta a la estimulación del receptor CD40, pero esto no explica la ausencia de neutropenia en el resto de los pacientes con deficiencia del ligando CD40.

Los trastornos autoinmunes son una manifestación característica del síndrome de hiper-IgM. Entre las complicaciones autoinmunes, la colitis ulcerosa inespecífica y la colangitis esclerosante son frecuentes. Citopenias inmunitarias, artritis seronegativa, nefritis,

La forma ligada al cromosoma X del síndrome HI-IgM se caracteriza por linfadenopatía, en algunos casos con hepatoesplenomegalia significativa. Los ganglios linfáticos de los pacientes con deficiencia de CD40L se caracterizan por trastornos estructurales, subdesarrollo o ausencia de centros germinales, lo que se explica por la interacción ineficaz de CD40-CD40L en las zonas exgrafoliculares y, como resultado, por un reclutamiento deficiente de células progenitoras del centro terminal.

Diagnóstico del síndrome de hiper-IgM ligado al cromosoma X tipo 1 (HIGM1)

Inmunológicamente, los pacientes con mutaciones CD40L se caracterizan por una fuerte disminución de los niveles séricos de IgG, IgA e IgE con niveles normales o altos de IgM.

El número de linfocitos B circulantes y las principales subpoblaciones linfocitarias es normal, aunque la población de linfocitos B de memoria IgDCD27+ en estos pacientes está significativamente reducida. En la mayoría de los casos, la respuesta proliferativa a los anticuerpos anti-CD3 y FHA no está alterada, las pruebas cutáneas con antígenos bacterianos y fúngicos son positivas. La función del receptor CD40 de los linfocitos B en la forma ligada al cromosoma X de hiper-IgM está conservada, lo que se demuestra in vitro por la capacidad de los linfocitos de sangre periférica para producir IgG e IgE cuando se incuban con anticuerpos anti-CD40 o CD40L soluble en presencia de citocinas. En pacientes con la forma ligada al cromosoma X, la expresión de CD40L por los linfocitos CD4+ activados está ausente o se reduce drásticamente (raramente), lo que es un criterio diagnóstico para la forma ligada al cromosoma X de hiper-IgM.

Tratamiento del síndrome de hiper-IgM ligado al cromosoma X tipo 1 (HIGM1)

Si el paciente es menor de 8 años, en ausencia de manifestaciones infecciosas graves y con un donante óptimo, el trasplante de células madre de médula ósea es el tratamiento de elección. El tratamiento conservador para la XHIGM consiste en la reposición profiláctica con preparaciones de inmunoglobulina intravenosa (DIGI) en dosis de 400-600 mg/kg al mes.

El nivel de IgG pretransfusional en los pacientes debe mantenerse en 500 mg/dl. El control de la infección se logra manteniendo niveles séricos normales de IgG y terapia antibacteriana. Los niños pequeños son particularmente susceptibles a la neumonía por Pneumocystis y al desarrollo de neumonía, por lo que deben recibir profilaxis con trimetoprima/sulfametoxazol (Biseptol). A los pacientes con neutropenia se les prescriben preparaciones de factor estimulante de colonias con gránulos (Granocyte, Neurogen). En caso de complicaciones autoinmunes graves, se incluyen glucocorticosteroides, fármacos inmunosupresores e inmunoglobulina intravenosa a dosis altas (1-5 g/kg) en la terapia. Para prevenir el desarrollo de daño hepático y de las vías biliares, es necesario un monitoreo cuidadoso de su condición, incluyendo ecografías regulares y, si es necesario, biopsia hepática. Dado que el desarrollo de colangitis crónica en estos pacientes se asocia con criptosporidiosis, es necesario descartar posibles fuentes de infección, es decir, beber agua hervida o filtrada.

Pronóstico del síndrome de hiper-IgM ligado al cromosoma X tipo 1 (HIGM1)

El pronóstico a largo plazo de la XHIGM sigue siendo desalentador. Un estudio multicéntrico europeo mostró que solo el 20 % de los pacientes sobreviven hasta los 25 años. Las causas de muerte incluyen infecciones precoces, enfermedad hepática y procesos tumorales. Por lo tanto, el tratamiento óptimo para estos pacientes es el trasplante de médula ósea de un hermano con HLA compatible, un donante idéntico no emparentado o sangre de cordón umbilical parcialmente compatible. Si bien los primeros informes sobre el trasplante de médula ósea en estos pacientes fueron muy alentadores, los resultados de un estudio reciente en un grupo de pacientes con XHIM trasplantados en centros europeos mostraron una tasa de supervivencia de solo el 68 %.