Síndrome de tumor endocrino múltiple

El término “síndrome de tumores endocrinos múltiples” (MES) incluye enfermedades en las que se detectan tumores de origen neuroectodérmico (adenomas o cánceres) y/o hiperplasia (difusa, nodular) en más de dos órganos endocrinos.

Causas del síndrome de tumor endocrino múltiple.

La mayoría de los casos de síndromes de tumores endocrinos múltiples ocurren en familias con expresión autosómica dominante de ciertos genes, por lo que también se denominan síndromes de tumores endocrinos múltiples familiares (FMETS).

La primera sugerencia sobre la participación de múltiples órganos endocrinos en el síndrome fue hecha por H. Erdheim en 1904. Describió a un paciente con un adenoma hipofisario e hiperplasia de las glándulas paratiroides. Posteriormente, se describieron diversas combinaciones de tumores endocrinos.

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Síntomas del síndrome de tumor endocrino múltiple.

En la actualidad, existen 3 tipos principales de SSMEO: I, IIa y IIb, III.

Los principales síntomas clínicos del síndrome de tumor endocrino múltiple

Síndrome de Wermer	II		III
	IIa (síndrome de Sipple)	IIb
Tumores de las glándulas paratiroides (solitarios, rara vez múltiples) o hiperplasia de todas las glándulas Tumores de los islotes (insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, VIPoma, etc.) Tumores (somatotropinoma, prolactinoma, corticotropinoma, etc.)	Cáncer medular de tiroides Feocromocitoma Hiperparatiroidismo (50% de los casos)	Cáncer medular de tiroides Feocromocitoma Hiperparatiroidismo (poco frecuente) Neuromas de las membranas mucosas Patología musculoesquelética Neuropatía	Hiperparatiroidismo Feocromocitoma Carcinoide del duodeno

Síndrome de tumor endocrino múltiple tipo I

Este grupo de enfermedades incluye principalmente a pacientes con la forma familiar de hiperparatiroidismo. Este síndrome se caracteriza por la hiperplasia de todas las glándulas paratiroides en combinación con un tumor del páncreas y/o la hipófisis, que puede secretar gastrina, insulina, glucagón, VIP, PRL, STH y ACTH en exceso, lo que provoca el desarrollo de las manifestaciones clínicas correspondientes. Los lipomas y carcinomas múltiples pueden combinarse con el síndrome de tumores endocrinos múltiples tipo I. El hiperparatiroidismo es la endocrinopatía más frecuente en el síndrome de tumores endocrinos múltiples tipo I y se observa en más del 95% de los pacientes. Menos frecuentes son los gastrinomas (37%) y los prolactinomas (23%). Aún menos frecuentes, en el 5% de los casos, son el insulinoma, el somatotropinoma, el tumor hipofisario productor de ACTH, los VIPomas, los carcinoides, etc.

Un rasgo característico del hiperparatiroidismo en el síndrome de tumores endocrinos múltiples tipo I es su rápida recaída tras la resección inicial de las glándulas paratiroides. El hiperparatiroidismo suele ser la primera manifestación del síndrome. La detección de hiperplasia paratiroidea en pacientes es motivo de cribado para identificar otros trastornos neuroendocrinos (detección de patología del páncreas endocrino y la hipófisis). En este síndrome, el hiperparatiroidismo aislado rara vez se manifiesta antes de los 15 años. La hiperplasia paratiroidea es de origen humoral, ya que en los últimos años se ha demostrado que el plasma de estos pacientes contiene un factor que estimula el crecimiento de las células paratiroideas in vitro. También se ha descubierto que su actividad mitogénica es, en promedio, un 2500 % superior a la del plasma de personas sanas, y muchas veces superior a la de pacientes con casos esporádicos de hiperparatiroidismo aislado. Se ha encontrado que este factor está relacionado con las principales causas del crecimiento de fibroblastos y aparentemente también está involucrado en la hiperplasia de las células epiteliales de las glándulas paratiroides y, posiblemente, en la formación de tumores en el páncreas y la glándula pituitaria.

La patología pancreática en el síndrome de tumor endocrino múltiple tipo I consiste en la proliferación multifocal de células neuroendocrinas de los islotes de Langerhans y sus precursores ductales. En aproximadamente el % de los casos, las células beta con hiperproducción de insulina y desarrollo de hipoglucemia son las principales implicadas en el proceso patológico. Los insulomas pueden ser múltiples y secretar no solo insulina, sino también glucagón, somatostatina, polipéptido pancreático (II), etc. Cuando otras células neuroendocrinas de los islotes de Langerhans están implicadas en el proceso patológico, las manifestaciones clínicas son variadas y dependen del tipo de hormona eutópica o ectópica producida por las células neoplásicas. Cuando se forma un exceso de gastrina, se desarrollan úlceras pépticas del estómago (síndrome de Zollinger-Ellison), cuando hay un exceso de VIP - diarrea acuosa (síndrome de Werner-Morrison), y cuando hay un exceso de glucagón - síndrome de glucagonoma. Se conocen casos de formación ectópica de STH-RH por estos tumores, lo que conduce al desarrollo del cuadro clínico de acromegalia. En estos pacientes, la prueba de STH-RH es negativa: la administración de STH-RH o su análogo no afecta la concentración de STH en sangre, lo cual constituye un criterio fiable de diagnóstico diferencial que permite diferenciar la formación ectópica de STH-RH.

En 1/3 de los pacientes con síndrome de tumor endocrino múltiple tipo I se desarrollan daños en la glándula pituitaria (cambios hiperplásicos o adenomas). En este caso, también pueden aparecer signos clínicos de insuficiencia pituitaria o síndromes causados por el exceso de varias hormonas pituitarias.

Para identificar familias con síndrome de tumor endocrino múltiple tipo I, se realiza un cribado anual a sus miembros, que incluye la determinación de los niveles séricos de calcio y hormona paratiroidea en sangre para la detección temprana de daño en la glándula paratiroidea. Se debe realizar un radioinmunoanálisis de gastrina y otras hormonas pancreáticas en sangre para el diagnóstico temprano de daño en el aparato de los islotes pancreáticos. Para la detección temprana de daño en la adenohipófisis, es recomendable determinar los niveles de PRL y otras hormonas hipofisarias, así como realizar una radiografía de la silla turca.

Síndrome de tumor endocrino múltiple tipo IIa

Se caracteriza por la presencia de cáncer medular de tiroides, feocromocitoma e hiperplasia o tumores de las glándulas paratiroides. La combinación de cáncer medular de tiroides con feocromocitoma fue descrita en detalle por primera vez por Sipple (1961), por lo que esta variante del síndrome de tumor endocrino múltiple se denomina síndrome de Sipple. También se hereda de forma autosómica dominante con alta penetrancia, pero con expresión variable. En la mayoría de los casos de síndrome de tumor endocrino múltiple tipos IIa y IIb, la mutación se reduce a una deleción del brazo corto del cromosoma 20.

El hiperparatiroidismo se presenta en una proporción significativa de pacientes (aproximadamente el 50% de los casos) y suele ser el primer síntoma clínico de la enfermedad. En ocasiones, la hiperplasia de las glándulas paratiroides se detecta incluso en ausencia de signos clínicos de disfunción durante la cirugía del cáncer medular de tiroides. La hipercalcemia grave en estos pacientes es poco frecuente y, al igual que en el síndrome de tumores endocrinos múltiples tipo I, se acompaña de la formación de cálculos renales.

Cáncer medular de tiroides de origen de células C, a menudo acompañado o precedido por hiperplasia de células C. Este tumor produce amiloide y diversos polipéptidos. Con menor frecuencia, estos tumores secretan serotonina, lo que provoca el desarrollo del síndrome carcinoide, y ACTH, con el desarrollo del síndrome de Itsenko-Cushing. La diarrea causada por la secreción de VIP por el tumor se presenta en el 32% de los pacientes con cáncer medular de tiroides. Los cánceres medulares de tiroides son malignos, mayormente bilaterales (a diferencia de los casos esporádicos), y a menudo metastatizan a los ganglios linfáticos cervicales y mediastínicos, los pulmones y el hígado. Los marcadores tumorales típicos son la calcitonina y la histaminasa. Se determinan altos niveles de calcitonina, antígeno carcinoembrionario (CEA), histaminasa, etc., en la sangre de los pacientes.

Para diagnosticar el cáncer medular de tiroides, se determina el nivel de calcio en sangre en condiciones basales y mediante pruebas con pentagastrina y administración intravenosa de calcio. Estos compuestos estimulan la liberación de calcitonina y permiten diagnosticar la hiperplasia de células C y el carcinoma medular de tiroides (CMT). La prueba más informativa es la pentagastrina (a una dosis de 0,5 mcg/kg en 5-10 ml de solución fisiológica), administrada por vía intravenosa durante 60 segundos. Se extraen muestras de sangre para el estudio antes de la prueba, a los 2, 5, 10, 15, 20 y 30 minutos después del inicio de la inyección.

Carga de calcio: cloruro de calcio en 50 ml de solución salina normal hasta una concentración final de 3 mg/kg de peso corporal mediante inyección intravenosa lenta durante 10 min. Se extrae sangre antes, al final de la inyección y después de 5, 10 y 20 min para determinar los niveles de calcitonina. El cáncer medular de tiroides suele aparecer en una gammagrafía como un nódulo o lesión fría. Al igual que los feocromocitomas, los cánceres medulares de tiroides a veces pueden captar ¹³¹ 1-metilyodobencilguanidina, lo que, por un lado, indica su capacidad para producir catecolaminas y, por otro lado, indica que este fármaco puede utilizarse con fines diagnósticos y terapéuticos en dichas variantes del cáncer medular de tiroides. El tratamiento de los pacientes con cánceres medulares de tiroides es quirúrgico. Está indicada la tiroidectomía total con extirpación de los ganglios linfáticos regionales.

Los feocromocitomas en el síndrome de tumor endocrino múltiple tipo IIa suelen ser múltiples y bilaterales (en el 70 % de los pacientes). Incluso en el caso de tumores unilaterales, la glándula suprarrenal opuesta suele presentar hiperplasia de las células medulares, que a su vez es el origen del tumor o tumores. Los feocromocitomas se detectan en familias con síndrome de tumor endocrino múltiple tipo II en aproximadamente el 50 % de los casos y en el 40 % de las familias con cáncer medular de tiroides. Los feocromocitomas secretan principalmente adrenalina, a diferencia de los casos esporádicos, en los que la principal hormona producida por el tumor es la noradrenalina. Los feocromocitomas suprarrenales bilaterales pueden combinarse con paragangliomas del órgano de Zuckerkandl. Una proporción significativa de feocromocitomas en el síndrome de tumor endocrino múltiple tipo IIa son benignos. Sus manifestaciones clínicas varían considerablemente y, en la mayoría de los casos, no permiten un diagnóstico rápido. La mayoría de los pacientes no presentan paroxismos clásicos en combinación con crisis hipertensivas. Muchos se quejan de fatiga rápida, ataques de taquicardia y sudoración. Para el diagnóstico, se utilizan métodos generalmente aceptados para determinar el nivel de catecolaminas en sangre y orina, midiendo la relación adrenalina/noradrenalina, así como pruebas de provocación con inhibición (clonidina) y estimulación (histamina y pentolamina) de la liberación de catecolaminas. Sin embargo, para evitar complicaciones graves, estas últimas no se utilizan ampliamente. Además, la clonidina tiene un uso limitado para detectar feocromocitomas en el síndrome de tumor endocrino múltiple tipo II, debido a que estos tumores, a diferencia de los casos esporádicos, producen predominantemente adrenalina, no noradrenalina, cuya secreción es inhibida principalmente por la clonidina. También se utiliza una sencilla prueba de provocación con ejercicio no invasivo, que puede utilizarse en pacientes de cualquier edad y condición física. Se realiza mediante ejercicio submáximo en una bicicleta ergométrica eléctrica, que se incrementa gradualmente hasta que el paciente comienza a sentir molestias y fatiga leve. En ese momento, se miden la frecuencia cardíaca, la presión arterial y el ECG. La sangre para el estudio se extrae antes del inicio de la prueba, tras un desayuno ligero a través de una sonda venosa, tras 30 minutos de descanso e inmediatamente después de finalizar el trabajo en decúbito supino. En pacientes con feocromocitoma, el aumento de los niveles de adrenalina es estadísticamente significativamente mayor que en individuos sin feocromocitoma. Lo mismo ocurre con la relación adrenalina- dopamina. La tomografía computarizada permite detectar feocromocitomas con un diámetro superior a 1 cm, y ^{la 131} 1-metilyodobencilguanidina permite determinar metástasis de feocromocitomas. El tratamiento es quirúrgico, habitualmente una adrenalectomía bilateral.

El cribado del síndrome de tumor endocrino múltiple tipo II incluye tres componentes: anamnesis (historia de vida detallada a lo largo de 2-3 generaciones), examen del paciente, incluida la identificación de signos de presencia de tumores tiroideos, tejido cromafín, etc.; manifestaciones del síndrome en sus diversas variantes; examen de laboratorio del paciente y sus familiares inmediatos.

Síndrome de tumor endocrino múltiple tipo IIb

En cuanto a los síntomas clínicos, el síndrome es similar al síndrome de tumor endocrino múltiple tipo IIa, pero presenta diferencias genéticas. Se manifiesta en personas más jóvenes y rara vez afecta las glándulas paratiroides. Los pacientes suelen presentar normocalcemia y niveles normales de hormona paratiroidea inmunorreactiva (PTH). Sin embargo, los niveles de PTH no disminuyen con la administración intravenosa de calcio, lo cual no se observa en pacientes con síndrome de tumor endocrino múltiple tipo II.

La principal diferencia entre el síndrome de tumores endocrinos múltiples tipo IIb es la presencia de múltiples neuromas en las mucosas de la cavidad oral, labios y párpados, que suelen detectarse ya en la infancia. Son especialmente visibles en la punta y la superficie lateral de la lengua en forma de múltiples nódulos de hasta 1 cm de diámetro. Los neuromas se forman prácticamente a lo largo de todo el tracto gastrointestinal, hasta el ano. Muchos pacientes con este síndrome presentan una apariencia similar a la de Marfan y otras manifestaciones esqueléticas y musculares: pie equino, deslizamiento de la cabeza femoral, cifosis, escoliosis y deformación del tórax anterior. Todos estos cambios fenotípicos confieren a los pacientes una apariencia característica. El pronóstico para este síndrome es peor que para el síndrome de tumores endocrinos múltiples tipo IIa, debido a la naturaleza agresiva del crecimiento tumoral. En pacientes con el síndrome de tumores endocrinos múltiples tipo IIb, suelen destacarse las manifestaciones clínicas asociadas con la presencia de cáncer medular de tiroides. Esta última en estos casos es la causa más común de muerte de los pacientes.

Se cree que también existe un síndrome de tumores endocrinos múltiples tipo III, que combina varias enfermedades: feocromocitoma, enfermedad de Recklinghausen y carcinoide duodenal. También existen datos sobre síndromes mixtos de tumores endocrinos múltiples. En estos síndromes, un componente específico de un tipo claro de síndrome de tumores endocrinos múltiples se combina con elementos de otro. Así, existen familias en las que un tumor de los islotes pancreáticos se combina con un feocromocitoma originado en la médula suprarrenal, y en estos casos la enfermedad se hereda según el tipo autosómico dominante. Los adenomas hipofisarios pueden combinarse con paragangliomas. En algunos de estos pacientes, las glándulas paratiroides también están involucradas en el proceso patológico. En estos casos, se detecta hipercalcemia. Los adenomas hipofisarios también pueden combinarse con otras variantes de síndromes de tumores endocrinos múltiples tipos IIa y IIb.

La combinación de diversos síndromes de tumores endocrinos múltiples apoya la teoría de la existencia de una única célula progenitora para todas las células del sistema APUD, aunque es posible que durante el crecimiento maligno se produzca una desdiferenciación de las células, durante la cual las células tumorales comienzan a producir diversos polipéptidos.

Pronóstico

La detección oportuna de individuos con síndromes tumorales endocrinos múltiples en sus diversas manifestaciones y el tratamiento quirúrgico adecuado mejoran el pronóstico de la enfermedad y prolongan la vida de los pacientes.

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