Zidovudin

La zidovudina es un fármaco antiviral de acción directa. Pertenece al grupo de los inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleótidos y nucleósidos.

Indicaciones Zidovudina

Indicado para terapia combinada con otros medicamentos antirretrovirales utilizados en la terapia del VIH para adultos y niños.

También se utiliza en caso de prueba de VIH positiva en una mujer embarazada (a las 14+ semanas) para prevenir la transmisión de la patología al feto y garantizar la prevención primaria de la enfermedad en el recién nacido.

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Forma de liberación

Disponible en cápsulas de 100 o 250 mg. El blíster contiene 10 cápsulas. El envase contiene 10 tiras (volumen de la cápsula: 100 mg) o 4 tiras (volumen de la cápsula: 250 mg).

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Farmacodinámica

La zidovudina es un inhibidor selectivo de los procesos de replicación del ADN viral.

Después de entrar en la célula (infectada o no dañada), con la participación de elementos como la timidilato quinasa y la timidina quinasa, así como la quinasa no específica, se produce el proceso de fosforilación, como resultado del cual se forman compuestos mono-, así como di- y trifosfato.

El trifosfato de zidovudina es un sustrato de la transcriptasa inversa viral. Afecta indirectamente la formación de ADN viral dentro de la matriz del transportador de ADN de zidovudina. Esta sustancia presenta similitudes estructurales con el trifosfato de timidina, compitiendo con esta enzima en la síntesis. Este componente se integra en la cadena de ADN viral del provirus, bloqueando así su crecimiento. Además, aumenta el número de células T4 y potencia la respuesta inmunitaria del organismo a procesos infecciosos.

Las propiedades inhibidoras de la zidovudina contra la transcriptasa inversa del VIH son aproximadamente 100 a 300 veces mayores que sus propiedades inhibidoras contra la ADN polimerasa humana.

Las pruebas in vitro han demostrado que el uso de una combinación de tres fármacos análogos de nucleósidos o dos fármacos análogos de nucleósidos junto con un inhibidor de la proteasa es más eficaz para suprimir las propiedades citopáticas inducidas por el VIH que la monoterapia o una combinación de dos fármacos.

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Farmacocinética

El principio activo se absorbe bien en el tracto gastrointestinal, con una biodisponibilidad del 60-70 %. Las concentraciones plasmáticas máximas tras la administración de una cápsula de 5 mg/kg cada 4 horas son de 1,9 μg/l. El fármaco requiere de 0,5 a 1,5 horas para alcanzar su concentración sérica máxima.

La sustancia atraviesa la barrera hematoencefálica (BHE) y sus valores promedio en el líquido cefalorraquídeo representan aproximadamente el 24 % de la concentración plasmática. También atraviesa la placenta y se observa en la sangre fetal y el líquido amniótico. La síntesis proteica es del 30-38 %.

El proceso de conjugación con el ácido glucurónico ocurre en el hígado. El principal producto de degradación es la 5-glucuronil azidotimidina, que se excreta por vía renal y no tiene propiedades antivirales. La zidovudina se excreta por vía renal: el 30 % de la sustancia se excreta sin cambios y entre el 50 % y el 80 % restante se excreta en forma de glucurónidos.

La vida media del principio activo en suero, con función renal sana, es de aproximadamente 1 hora (en adultos), y en caso de disfunción renal (con un valor de CC inferior a 30 ml/min), es de 1,4 a 2,9 horas. En niños de 2 semanas/13 años, este periodo es de aproximadamente 1 a 1,8 horas, y en adolescentes de 13 a 14 años, de aproximadamente 3 horas. En recién nacidos cuyas madres tomaron el medicamento, este periodo es de aproximadamente 13 horas.

El fármaco no se acumula en el organismo. En personas con insuficiencia hepática o cirrosis, puede observarse acumulación debido a una disminución en la intensidad del proceso de síntesis de ácido glucurónico. En pacientes con insuficiencia renal, pueden acumularse productos de descomposición (conjugados con ácido glucurónico), lo que aumenta la probabilidad de desarrollar un efecto tóxico.

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Dosificación y administración

El curso del tratamiento debe ser supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento del VIH.

Los niños que pesan más de 30 kg, al igual que los adultos, deben tomar de 500 a 600 mg (en 2 dosis) del medicamento al día. El medicamento debe combinarse con otros antirretrovirales.

Para asegurar el uso de la dosis completa del medicamento, es necesario tragar la cápsula entera, sin masticarla ni abrirla. Si el paciente no puede tragar la cápsula entera, puede abrirla y mezclar el contenido con comida o líquido (esta porción debe consumirse inmediatamente después de abrir la cápsula).

Para niños que pesan entre 21 y 30 kg, la dosis es de 200 mg dos veces al día (también en combinación con otros medicamentos antirretrovirales).

Para niños que pesan entre 14 y 21 kg, la dosis es de 100 mg por la mañana y luego 200 mg antes de acostarse.

Para los niños que pesan entre 8 y 14 kg, se prescriben 100 mg del medicamento dos veces al día.

Para los niños que pesan menos de 8 kg y no pueden tragar una cápsula entera, el medicamento se prescribe en forma de solución oral.

Para prevenir la transmisión del virus de la madre al feto, en mujeres embarazadas (mayores de 14 semanas), la dosis diaria es de 500 mg (100 mg 5 veces al día) del fármaco por vía oral (el tratamiento con esta modalidad se prolonga hasta el parto). Durante el parto, se administra zidovudina en solución para infusión a una velocidad de 2 mg/kg durante 1 hora, y posteriormente a una velocidad de 1 mg/kg/hora de forma continua hasta el momento del corte del cordón umbilical.

Para los recién nacidos, el medicamento se prescribe como solución oral a una dosis de 2 mg/kg cada 6 horas (iniciando 12 horas después del nacimiento y continuando hasta que el niño cumpla 6 semanas). Si la administración oral del medicamento es imposible, se administra al niño una solución para infusión intravenosa en media hora: 1,5 mg/kg cada 6 horas.

Si se planea una cesárea, la infusión debe iniciarse 4 horas antes de la operación. Si se presenta un falso parto, debe suspenderse la infusión del medicamento.

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Uso Zidovudina durante el embarazo

Se ha demostrado que el fármaco puede penetrar la placenta humana. Dado que existe información limitada sobre el uso de zidovudina en mujeres embarazadas, solo se permite su administración durante el embarazo hasta las 14 semanas si el beneficio potencial para la mujer supera la probabilidad de efectos adversos para el feto.

Se han reportado aumentos transitorios moderados en los niveles séricos de lactato. Esto podría deberse a la disfunción mitocondrial que se presenta en bebés y neonatos expuestos a inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos in utero o al nacer. Sin embargo, no existen datos sobre la relevancia clínica de este hallazgo.

También existen datos aislados sobre retrasos en el desarrollo y diversas patologías neurológicas. Sin embargo, no se ha establecido la relación entre estos trastornos y la acción de los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos durante el desarrollo intrauterino ni al nacer. Esta información no afecta las recomendaciones actuales para el uso de fármacos antirretrovirales en mujeres embarazadas (para prevenir la transmisión vertical del VIH).

Contraindicaciones

Entre las contraindicaciones del medicamento:

• la presencia de hipersensibilidad a la zidovudina o a otros componentes del medicamento;
• un recuento de neutrófilos excesivamente bajo (menos de 0,75 x 10 9/L) o niveles de hemoglobina anormalmente bajos en la sangre (menos de 7,5 g/dL o 4,65 mmol/L);
• la presencia de hiperbilirrubinemia en un recién nacido, que requiere métodos de tratamiento adicionales a la fototerapia, o cuando el nivel de transaminasas aumenta 5+ veces por encima de lo normal.

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Efectos secundarios Zidovudina

Como resultado del uso del medicamento pueden desarrollarse los siguientes efectos secundarios:

• sistema cardiovascular: dolor en el pecho, latidos cardíacos fuertes y desarrollo de miocardiopatía;
• órganos de los sistemas linfático y hematopoyético: desarrollo de trombocitopenia, leucopenia, neutropenia o pancitopenia (con hipoplasia de la médula ósea);
• Órganos del sistema nervioso: mareos con cefaleas, sensación de somnolencia o, por el contrario, insomnio, deterioro de la actividad mental, aparición de convulsiones, parestesias o temblores. Además, aparición de alucinaciones, confusión, agitación psicomotora y problemas de dicción, desarrollo de encefalopatía o ataxia, así como estado comatoso.
• trastornos mentales: desarrollo de depresión o ansiedad;
• órganos del esternón con mediastino y aparato respiratorio: aparición de tos o disnea;
• Órganos gastrointestinales: dolor abdominal, náuseas, diarrea, vómitos y distensión abdominal. Además, síntomas dispépticos, pigmentación de la mucosa oral, dificultad para tragar, alteraciones de las papilas gustativas y desarrollo de gastritis o pancreatitis.
• Órganos del sistema digestivo: aumento transitorio de la actividad de las enzimas hepáticas, desarrollo de ictericia, hiperbilirrubinemia, hepatitis y también disfunción hepática (por ejemplo, hepatomegalia grave con esteatosis);
• Órganos del sistema urinario: aumento de la concentración de creatinina y urea en la sangre, y además, aumento de la micción;
• sistema musculoesquelético y tejidos conectivos: desarrollo de miopatía o mialgia;
• Procesos metabólicos: desarrollo de anorexia, acidosis láctica o hiperlactatemia y, además, acumulación/redistribución de reservas de grasa en el organismo;
• Glándulas mamarias y órganos del sistema reproductor: desarrollo de ginecomastia;
• Órganos del sistema inmunológico, tejido subcutáneo y piel: manifestaciones de intolerancia: picazón, erupciones cutáneas, angioedema, calvicie, hiperemia y fotosensibilidad, así como urticaria, sudoración intensa, así como pigmentación de las uñas y la piel;
• Otros: aumento de la fatiga, sensación de malestar, desarrollo de fiebre, escalofríos, astenia y, además, un síndrome gripal, así como aparición de dolor general.

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Sobredosis

No existen manifestaciones específicas de sobredosis de fármacos; generalmente se manifiesta mediante síntomas de una reacción adversa (cefaleas, fatiga intensa, vómitos; en ocasiones, alteraciones hematológicas). Existe información sobre el uso de fármacos en cantidades desconocidas, en los que el nivel de principio activo en sangre superó las concentraciones terapéuticas requeridas en más de 16 veces, pero esto no causó complicaciones bioquímicas, farmacológicas ni hematológicas.

En caso de sobredosis de medicamentos, es necesario un examen exhaustivo del paciente para identificar posibles síntomas de intoxicación y luego prescribir el tratamiento de apoyo necesario.

Los procedimientos de diálisis peritoneal y hemodiálisis tienen poco efecto sobre la excreción de zidovudina, pero aumentan la excreción de su producto de degradación glucurónido.

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Interacciones con otras drogas

La excreción de zidovudina se produce principalmente mediante el proceso de conjugación en el hígado, convirtiéndola en un producto inactivo de degradación de glucurónido. Los componentes activos eliminados mediante metabolismo hepático pueden inhibir el metabolismo de la zidovudina.

No existen datos sobre el efecto de la zidovudina en las propiedades farmacocinéticas de la atovacuona, pero debe tenerse en cuenta que esta última puede reducir la tasa metabólica de la zidovudina en relación con su producto de degradación glucurónido (el AUC del componente aumenta un 33 %, pero la concentración plasmática máxima de glucurónido disminuye un 19 %). Con una dosis diaria de atovacuona de 500 o 600 mg administrada durante un período de 3 semanas, en el tratamiento de la neumonía aguda causada por Pneumocystis carinii, la frecuencia de reacciones adversas aumenta individualmente. Esto se debe al aumento de la concentración plasmática de zidovudina. Con un tratamiento a largo plazo con atovacuona, es necesario un seguimiento estrecho del estado del paciente.

La claritromicina puede reducir la absorción de zidovudina, por lo que se requiere un intervalo de 2 horas entre la toma de estos medicamentos.

En combinación con lamivudina, se observa un aumento moderado de los niveles máximos de zidovudina (del 28 %), pero no cambios significativos en los valores del AUC. La zidovudina no afecta las propiedades farmacocinéticas de la lamivudina.

Existe información sobre la disminución de los niveles sanguíneos de fenitoína en algunos pacientes (al combinarse con zidovudina), aunque también se ha informado de que un paciente, por el contrario, presentó valores elevados. Por lo tanto, en caso de administración simultánea de estos fármacos, es necesario vigilar estrechamente los niveles de fenitoína.

Al combinarse con metadona, ácido valproico o fluconazol, el AUC de la zidovudina aumenta, con la consiguiente disminución de su coeficiente de depuración. Dado que la información es limitada, se desconoce la relevancia clínica de este hecho. Se debe monitorizar estrechamente al paciente para detectar rápidamente la presencia de síntomas de toxicidad por zidovudina.

Cuando se utiliza zidovudina como parte de la terapia combinada para el VIH, se ha observado una exacerbación de los síntomas de anemia, asociada al uso de ribavirina (aunque el mecanismo exacto de este hecho aún no está claro). Por lo tanto, no se recomienda combinar estos fármacos. El médico deberá recetar un análogo alternativo para el tratamiento antirretroviral combinado (si ya se ha iniciado) en lugar de zidovudina. Esta medida es especialmente importante para personas con antecedentes de anemia causada por el uso de zidovudina.

Datos limitados indican que el probenecid puede prolongar la semivida y el AUC de la zidovudina, así como reducir la glucuronidación. La excreción renal de glucurónido (y posiblemente de zidovudina) se ve reducida por el probenecid.

Según datos limitados, la combinación con rifampicina reduce el AUC de zidovudina en aproximadamente un 48% ± 34%, pero no se pudo establecer la importancia clínica de este hecho.

Cuando se usa en combinación con estavudina, es posible que se inhiban los procesos de fosforilación de esta sustancia en las células. Por esta razón, no se recomienda usar estos fármacos en combinación.

Otras interacciones: Muchos principios activos (como la morfina con codeína y metadona, el ketoprofeno, la aspirina y el naproxeno con indometacina, así como el lorazepam, la dapsona, el oxazepam, el clofibrato y la cimetidina con isoprinosina (y otros fármacos)) pueden afectar el metabolismo de la zidovudina inhibiendo competitivamente la glucuronidación o inhibiendo directamente el metabolismo microsomal hepático. Por lo tanto, debe tenerse en cuenta el posible efecto del uso combinado de estos fármacos, especialmente durante el tratamiento crónico.

El uso concomitante (principalmente en casos agudos) con fármacos mielosupresores o nefrotóxicos (por ejemplo, dapsona, biseptol y pentamidina sistémica, así como flucitosina, interferón y anfotericina con vincristina, y ganciclovir y doxorrubicina con vinblastina) puede aumentar las propiedades negativas de la zidovudina. Si es necesario usar estos fármacos simultáneamente, se requiere una monitorización cuidadosa de la función renal y los parámetros hematológicos. En caso necesario, se debe reducir la dosis de ambos fármacos o de uno de ellos.

Dado que los pacientes que toman zidovudina pueden desarrollar infecciones oportunistas, a veces se prescriben antimicrobianos como profilaxis. Estos incluyen pirimetamina, cotrimoxazol y aciclovir con pentamidina (en aerosol). Los datos limitados de ensayos clínicos indican que la combinación de estos fármacos no aumenta la incidencia de reacciones adversas a la zidovudina.

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Condiciones de almacenaje

El medicamento debe conservarse en condiciones adecuadas para medicamentos, fuera del alcance de los niños. La temperatura no debe superar los 25 ^° C.

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Duracion

Se permite el uso de zidovudina durante 2 años a partir de la fecha de lanzamiento del medicamento.

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