Zidovudina

Zidovudine es una droga antiviral de efecto directo. Se incluye en el grupo de nucleótidos, así como en inhibidores de nucleósidos de reversión.

Indicaciones de zidovudina

Se muestra en terapia de combinación con otros medicamentos antirretrovirales utilizados en la terapia del VIH para adultos y niños.

También se usa en la prueba de embarazo VIH-positiva (con un período de más de 14 semanas) para prevenir la transmisión de la patología al feto y para proporcionar prevención primaria de la enfermedad en el recién nacido.

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Forma de liberación

Producido en forma de cápsulas con un volumen de 100 o 250 mg. En la ampolla - 10 cápsulas. En el paquete - 10 placas (el volumen de las cápsulas 100 mg) o 4 placas (el volumen de las cápsulas 250 mg).

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Farmacodinámica

Zidovudine es un inhibidor selectivo de la replicación del ADN del virus.

Después del paso (infectados ya sea intacto) en la célula con la ayuda de elementos tales como la timidina quinasa y timidilato quinasa, y también se produce el proceso de quinasa foforilirovaniya no específica, en la que están formadas de compuestos mono-, di- y trifosfato con.

La sustancia de zidovudina-trifosfato es un sustrato de la reversasa viral. Afecta indirectamente a la formación de virus de ADN dentro de la matriz del transportador de ADN de zidovudina. La sustancia tiene similitudes con timidina trifosfato en la estructura, es su competidor para la síntesis con la enzima. El componente está integrado en la cadena de provirus del ADN viral, bloqueando así su crecimiento posterior. También aumenta la cantidad de células T4 y mejora la respuesta inmune del cuerpo a los procesos infecciosos.

Las propiedades retardadas de la zidovudina en relación con la reversión del VIH son aproximadamente de 100 a 300 veces mayores que sus propiedades inhibidoras con respecto a la ADN polimerasa humana.

Prueba in vitro han demostrado que el uso de combinaciones de 3-clorhídrico de análogos de nucleósidos PM o análogos de 2-nucleósido con inhibidor de la proteasa inhibe eficazmente propiedades citopático inducido por VIH que en la monoterapia o combinación de 2 fármacos.

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Farmacocinética

El ingrediente activo se absorbe bien en el tracto digestivo, el indicador de biodisponibilidad es 60-70%. El pico de los índices de plasma después del uso de la cápsula en la cantidad de 5 mg / kg cada 4 horas es de 1.9 μg / l. Para alcanzar una concentración sérica máxima, el medicamento tarda de 0,5 a 1,5 horas.

La sustancia pasa a través de la BBB, y sus valores promedio dentro del CSF son aproximadamente el 24% de la concentración plasmática. También pasa a través de la placenta y se observa dentro de la sangre del feto y el líquido amniótico. Síntesis con proteína es 30-38%.

Dentro del hígado, el proceso de conjugación se lleva a cabo con la participación del ácido glucurónico. El principal producto de la desintegración es la 5-glucuronilidotimidina, que se excreta a través de los riñones y no tiene propiedades antivirales. La excreción de zidovudina se realiza en los riñones: el 30% de la sustancia se elimina sin cambios y alrededor del 50-80% en forma de glucurónidos.

La vida media del ingrediente activo a partir del suero de sujeto sano a la función renal es de aproximadamente 1 hora (para adultos) y el trastorno proporcionado en el riñón (para el exponente CC de menos de 30 ml / min) - es 1,4-2,9 horas En niños de 2 semanas / 13 años, este período es de aproximadamente 1-1.8 horas, y en adolescentes de 13-14 años es de aproximadamente 3 horas. En los recién nacidos, cuyas madres tomaron drogas, esta cifra es de aproximadamente 13 horas.

La medicina no se acumula dentro del cuerpo. En personas que padecen insuficiencia o cirrosis del hígado, se puede observar acumulación debido a una disminución en la intensidad del proceso de síntesis con ácido glucurónico. En pacientes con insuficiencia renal, los productos de descomposición pueden acumularse (conjugados junto con ácido glucurónico), lo que aumenta la probabilidad de desarrollar un efecto tóxico.

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Dosificación y administración

El curso terapéutico debe ser supervisado por un médico con experiencia en el campo del tratamiento del VIH.

Los niños con un peso de más de 30 kg, al igual que los adultos, deben tomar entre 500 y 600 mg por día (por cada 2 bebidas) por día. El medicamento debe combinarse con otros medicamentos antirretrovirales.

Para garantizar el uso de una sola dosis de medicamentos, debe tragar la cápsula entera, no masticar ni abrirla. Si el paciente no puede tragar toda la cápsula, se puede abrir y luego mezclar el contenido con comida o líquido (comer / beber esta porción inmediatamente después de abrir la cápsula).

Para niños que pesan entre 21 y 30 kg, la dosis es de 200 mg dos veces al día (también en combinación con otros medicamentos antirretrovirales).

Para niños que pesan entre 14 y 21 kg, la dosis es de 100 mg por la mañana, seguida de 200 mg a la hora de acostarse.

Para niños que pesan entre 8 y 14 kg, se recetan 100 mg de medicamento dos veces al día.

Los niños que pesan menos de 8 kg, no pueden tragar toda la cápsula, reciben un medicamento en forma de solución oral.

Al evitar el movimiento del virus de la madre al feto, para las mujeres embarazadas (con un período de más de 14 semanas), la dosis diaria es de 500 mg (100 mg 5 veces por día) del fármaco por vía oral (el tratamiento en este modo dura hasta el parto). Al nacer, la zidovudina en forma de solución para perfusión se administra en la cantidad de 2 mg / kg durante 1 hora, y luego a una velocidad de 1 mg / kg / hora todo el tiempo hasta el momento de cortar el cordón umbilical.

Para los recién nacidos, el medicamento se administra como una solución oral en la cantidad de 2 mg / kg cada 6 horas (comenzando 12 horas después del nacimiento y continuando hasta que el niño cumpla 6 semanas de edad). Si el uso de drogas orales no es posible, se inyecta al infante una solución de infusión en / en el camino durante 1,5 horas / cada 6 horas después de la media hora.

Si se planifica una cesárea, la infusión se debe iniciar 4 horas antes de la operación. Si ha comenzado un parto falso, debe cancelar la infusión del medicamento.

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Uso de zidovudina durante el embarazo

Se establece que el medicamento puede penetrar en la placenta humana. Debido a que solo hay información limitada sobre el uso de zidovudina en mujeres embarazadas, es posible tomarla por hasta 14 semanas solo en los casos en que los posibles beneficios para las mujeres exceden la probabilidad de signos negativos en el feto.

Hay evidencia de un aumento transitorio moderado en los niveles de lactato en el suero. La causa de esto puede ser la disfunción mitocondrial que ocurre en bebés y recién nacidos expuestos a inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa durante el desarrollo intrauterino o durante el parto. Pero no hay datos sobre la importancia clínica de este hecho.

También hay datos únicos sobre el retraso en el desarrollo y diversas patologías neurológicas. Pero la relación entre estos trastornos y el efecto de los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa durante el desarrollo intrauterino o durante el trabajo de parto no se estableció. Esta información no influye en las recomendaciones actuales sobre el uso de medicamentos antirretrovirales en mujeres embarazadas (para prevenir la transmisión vertical de la infección por VIH).

Contraindicaciones

Entre las contraindicaciones de las drogas:

• la presencia de hipersensibilidad a zidovudina u otros elementos del medicamento;
• un número demasiado bajo de neutrófilos (menos de 0.75 × 10 9 / L) o hemoglobina anormalmente baja en la sangre (menos de 7.5 g / dl o 4.65 mmol / l);
• la presencia en el recién nacido de hiperbilirrubinemia, que requiere métodos de tratamiento adicionales, además del método de fototerapia, o con un aumento en el índice de transaminasas es 5 veces más alto que lo normal.

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Efectos secundarios de zidovudina

Debido al uso de drogas, es posible desarrollar tales reacciones adversas:

• órganos del sistema cardiovascular: dolor en el esternón, latidos cardiacos fuertes y desarrollo de miocardiopatía;
• órganos de los sistemas linfático y hematopoyético: desarrollo de trombocitopenia, leucocito, neutropa o pancitopenia (con hipoplasia de la médula ósea);
• órganos de la Asamblea Nacional: mareos con dolores de cabeza, una sensación de somnolencia o viceversa insomnio, deterioro de la actividad mental, desarrollo de convulsiones, parestesias o temblores. Además, la aparición de alucinaciones, confusión, agitación psicomotora y problemas con la dicción, el desarrollo de encefalopatía o ataxia, así como el coma;
• trastornos mentales: desarrollo de depresión o ansiedad;
• órganos del esternón con mediastino y sistema respiratorio: aparición de tos o disnea;
• Órganos gastrointestinales: dolor abdominal, náuseas, diarrea, vómitos e hinchazón. Además, dispepsia, pigmentación de la mucosa oral, problemas para tragar, un trastorno de las papilas gustativas y el desarrollo de gastritis o pancreatitis;
• órganos del sistema digestivo: un aumento transitorio de las enzimas hepáticas, el desarrollo de la ictericia, hiperbilirrubinemia, hepatitis y además trastorno de la función hepática (por ejemplo, una forma grave de hepatomegalia con esteatosis);
• órganos del sistema de micción: un aumento en la concentración sanguínea de creatinina, así como de urea, y además, micción frecuente;
• órganos de AOD y tejido conectivo: desarrollo de miopatía o mialgia;
• procesos metabólicos: el desarrollo de anorexia, acidosis láctica o hiperlactatemia, y además de la acumulación / redistribución en el cuerpo de las reservas de grasa;
• glándulas mamarias y órganos del sistema reproductivo: desarrollo de ginecomastia;
• órganos del sistema inmunitario, tejido subcutáneo y de la piel: las manifestaciones de intolerancia - picazón, sarpullido, angioedema, alopecia, fotosensibilidad y enrojecimiento, ronchas y además, sudor excesivo, y la pigmentación de las uñas y de la piel;
• Otros: aumento de la fatiga, sensación de malestar general, aparición de fiebre, escalofríos, astenia y, además, síndrome similar a la gripe y la aparición de dolor común.

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Sobredosis

No hay manifestaciones específicas de sobredosis de drogas; generalmente se manifiesta como síntomas de una reacción adversa (cefaleas, fatiga severa, vómitos y, a veces, se producen cambios hematológicos). Existe información sobre el uso de medicamentos en una cantidad desconocida, en la cual el principio activo en la sangre excedió las concentraciones terapéuticas requeridas por más de 16 veces, pero esto no causó complicaciones bioquímicas, medicinales o hematológicas.

Cuando una sobredosis de la droga requiere un examen completo del paciente para identificar posibles síntomas de intoxicación, y luego asignar el tratamiento de apoyo necesario.

Los procedimientos para diálisis peritoneal, así como la hemodiálisis, tienen poco efecto sobre la excreción de zidovudina, pero al mismo tiempo aumentan la excreción de su producto de degradación glucurónido.

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Interacciones con otras drogas

La excreción de zidovudina ocurre principalmente a través del proceso de conjugación dentro del hígado, convirtiéndolo en un producto de degradación de glucurónido inactivo. Los componentes activos, eliminados con la ayuda de procesos metabólicos en el hígado, pueden inhibir el metabolismo de la zidovudina.

No hay datos sobre el efecto del AZT sobre las propiedades farmacocinéticas de atovacuona, pero debe tenerse en cuenta que la última es capaz de reducir el metabolismo zidovidina tasa relativa a su producto de desintegración glucurónido (el componente AUC aumentó en un 33%, pero las concentraciones máximas glucurónido plasma disminuyó en un 19%). Atovacuona Proporcionada dosis diaria de 500 mg o 600 recibido en el período de 3 semanas en el tratamiento de formas agudas de neumonía provocada por Pneumocystis carinii, solos aumento de la incidencia de eventos adversos. Esto se asocia con mayores tasas de zidovudina en el plasma sanguíneo. En los cursos de tratamiento a largo plazo con atovacuona es necesario vigilar cuidadosamente el estado del paciente.

La claritromicina es capaz de reducir la absorción de zidovudina, que requiere un intervalo de 2 horas entre la toma de estos medicamentos.

Cuando se combina con lamivudina, hay un aumento moderado en el nivel máximo de zidovudina (en un 28%), pero no se observan cambios notables en el AUC. Zidovudine no afecta las propiedades farmacocinéticas de lamivudine.

Existe evidencia de un nivel reducido en la sangre de pacientes con fenitoína individual (cuando se combina con zidovudina), aunque también hay información de que un paciente estaba por el contrario regulado por incremento. Por lo tanto, en el caso de la administración simultánea de estos medicamentos, es necesario controlar de cerca los índices de fenitoína.

Cuando se combina con metadona, ácido valproico o fluconazol, el AUC de zidovudina aumenta con una disminución correspondiente en la tasa de su velocidad de eliminación. Dado que la información es limitada, se desconoce el significado clínico de este hecho. El paciente debe ser monitoreado cuidadosamente para detectar rápidamente la presencia de síntomas de los efectos tóxicos de zidovudina.

Cuando se usó zidovudina como parte del tratamiento combinado contra el VIH, hubo una exacerbación de los síntomas de la anemia, que está asociada con el uso de ribavirina (pero el mecanismo exacto de este hecho aún no está claro). Por lo tanto, no se recomienda combinar estos medicamentos. El médico deberá recetar un análogo diferente para el tratamiento antirretroviral combinado en lugar de zidovudina (si esto ya ha comenzado). En particular, esta medida es importante para las personas que tienen antecedentes de anemia, provocada por zidovudina.

La evidencia limitada muestra que probenecid puede prolongar la vida media, así como el índice de zidovudina AUC, y además debilitar la glucuronización. La excreción de glucurónido a través de los riñones (también posiblemente zidovudina) se reduce con probenecid.

De acuerdo con información limitada, la combinación con rifampicina reduce el AUC de zidovudina en aproximadamente 48% ± 34%, pero la importancia clínica de este hecho no ha sido establecida.

Cuando se combina con estavudina, es posible la opresión de la fosforilación de esta sustancia dentro de las células. Debido a esto, no se recomienda el uso de estos medicamentos en combinación.

Otras interacciones: muchos ingredientes activos (que incluyen morfina, codeína y metadona, ketoprofeno, aspirina y naproxeno, indometacina, y además de lorazepam, dapsona, oxazepam, clofibrato y cimetidina con izoprinozin (y otras drogas)) son capaces de influir en el proceso metabolismo zidovudina usando competitivo proceso de inhibición glucuronidación ya sea la inhibición directa del metabolismo microsomal en el hígado. Debido a esto, se debe tener en cuenta el posible efecto del uso combinado de los datos de medicamentos, especialmente en el tratamiento continuo.

El uso combinado (en su mayoría en los casos agudos) con mielosupresora o fármacos nefrotóxicos (por ejemplo, dapsona, Biseptolum y pentamidina sistémica, y además flucitosina, interferón y anfotericina con vincristina y ganciclovir y doxorrubicina con vinblastina) puede causar la amplificación de propiedades negativas zidovudina. Si utiliza estos medicamentos necesitará necesita al mismo tiempo cuidadosa monitorización de la función renal y los parámetros hematológicos. Si hubiera necesidad de reducir la dosis de ambos fármacos, ya sea uno de ellos.

Dado que los pacientes que toman zidovudina pueden desarrollar infecciones oportunistas, a veces se les recetan medicamentos antimicrobianos para fines de profilaxis. Esta lista incluye pirimetamina, cotrimoxazol y aciclovir con pentamidina (en forma de aerosol). La información limitada obtenida en el curso de los ensayos clínicos muestra que cuando estos medicamentos se combinan, no hay un aumento en la incidencia de reacciones adversas a la zidovudina.

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Condiciones de almacenaje

El medicamento debe almacenarse en condiciones adecuadas para medicamentos, inaccesibles para los niños. La temperatura no puede exceder de 25 ^en S.

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Duracion

Zidovudine puede usarse dentro de los 2 años posteriores a la fecha de liberación del medicamento.

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