Causas y patogénesis de la lipodistrofia generalizada

Se desconoce la causa del síndrome de lipodistrofia generalizada. El desarrollo de la enfermedad puede desencadenarse por diversos factores adversos (infecciones, traumatismo craneoencefálico, cirugía, embarazo y parto, diversas situaciones estresantes). En algunos casos, no se puede determinar la causa. Se conocen casos de síndrome de lipodistrofia generalizada, tanto congénito como adquirido. La enfermedad se presenta principalmente en mujeres y se manifiesta, en la mayoría de los casos, antes de los 40 años.

La mayoría de los investigadores se adhieren a la teoría "central" del origen del síndrome de lipodistrofia generalizada. Esta teoría está respaldada convincentemente por los resultados de una serie de estudios científicos realizados entre 1963 y 1972 por L. H. Louis et al. Estos autores aislaron una sustancia proteica de la orina de pacientes con síndrome de lipodistrofia generalizada que, al administrarse sistemáticamente a animales de experimentación, provocó un cuadro clínico de la enfermedad, y al administrarse una sola vez a humanos, causó hipertrigliceridemia, hiperglucemia e hiperinsulinemia. Según los autores, esta sustancia tiene un pronunciado efecto movilizador de grasa y es de origen hipofisario. La sustancia aislada y purificada se estudió mediante isoelectroenfoque. Se descubrió que no es idéntica a ninguna de las hormonas hipofisarias conocidas, aunque posee propiedades fisicoquímicas similares a las de este grupo de hormonas proteicas. Años después, estos estudios encontraron la misma sustancia en la orina de algunos pacientes con diabetes mellitus, en la glándula pituitaria de perros y ovejas, y finalmente en la adenohipófisis de personas sanas. Lamentablemente, no se ha realizado la determinación cuantitativa del péptido descrito en personas sanas, pacientes con diabetes ni pacientes con síndrome de lipodistrofia generalizada, por lo que actualmente no se puede afirmar que su exceso en el organismo conduzca al desarrollo de dicho síndrome. La secuencia de aminoácidos de este péptido tampoco se ha estudiado. Estudios realizados en nuestro instituto, en colaboración con Yu. M. Keda, demostraron que el plasma de pacientes con síndrome de lipodistrofia generalizada presenta una mayor actividad lipolítica, lo que indica la presencia de un factor con propiedades movilizadoras de grasa en la sangre de estos pacientes.

Se asume un aumento en la secreción de hormona de crecimiento en el síndrome de lipodistrofia generalizada. Sin embargo, la mayoría de los investigadores han encontrado un contenido normal de STH en el plasma de los pacientes. Un estudio de las reservas hipofisarias de hormona de crecimiento en pacientes con síndrome de lipodistrofia generalizada, realizado en el Instituto de Endocrinología Experimental, no reveló ninguna desviación de la norma en ninguna de las mujeres examinadas. Por lo tanto, creemos que una alteración cuantitativa de la secreción de STH no participa en la patogénesis del síndrome de lipodistrofia generalizada. Al mismo tiempo, la cuestión de la secreción de hormona de crecimiento con propiedades biológicas alteradas, así como la alteración del metabolismo de STH, permanecen abiertas. Se conoce la existencia de un fragmento de la molécula de la hormona de crecimiento humana, que posee una pronunciada actividad movilizadora de grasa, pero carece por completo de efecto estimulante del crecimiento.

Cabe destacar datos recientes que indican que los principales síntomas de la lipodistrofia generalizada pueden ser causados por el uso de inhibidores de la α-proteasa en el tratamiento clínico. Así, Sugg A. et al. demostraron que, al usar estos fármacos en pacientes con SIDA, se desarrollan lipodistrofia, hiperinsulinismo y trastornos del metabolismo de los carbohidratos, es decir, un cuadro clínico típico de lipodistrofia generalizada. Los mecanismos de desarrollo de estos síntomas aún no se han esclarecido.

Varios investigadores prefieren la teoría periférica de la génesis de la lipodistrofia generalizada. La ausencia de depósito de grasa subcutánea podría estar asociada, en su opinión, a un defecto enzimático (una ausencia congénita de receptores de triglicéridos en los adipocitos), y posiblemente a otras razones. Parece que ambas teorías no son mutuamente excluyentes. Lo más probable es que el síndrome de lipodistrofia generalizada sea heterogéneo, ya que cualquier causa que provoque la incapacidad de los adipocitos para depositar grasas neutras conduce automáticamente al desarrollo de lipoatrofia, hiperlipidemia e hiperinsulinemia endógena crónica compensatoria, con el consiguiente desarrollo de una cascada de reacciones hormonales y metabólicas que conforman el cuadro clínico de la enfermedad.

Patogenia de la lipodistrofia generalizada

Actualmente se sabe poco sobre la patogénesis del síndrome de lipodistrofia generalizada. Por razones desconocidas, el cuerpo pierde la capacidad de acumular grasas neutras en los depósitos adiposos, lo que resulta en el desarrollo de lipoatrofia generalizada e hiperlipidemia significativa. En este caso, los lípidos aparentemente dejan de ser un sustrato energético, su utilización se ralentiza significativamente y el hígado y el tracto gastrointestinal se convierten en la única vía de eliminación. Aparecen las condiciones para el desarrollo de la distrofia del hígado graso. La hiperinsulinemia se produce secundariamente para restablecer los procesos de deposición de grasa neutra en los adipocitos. Sin embargo, esta reacción, como reacción compensatoria, no logra normalizar la actividad funcional del tejido adiposo. Como resultado, persisten los signos cardinales del síndrome de lipodistrofia generalizada (lipodistrofia e hiperlipidemia), y la hiperinsulinemia acompañante pasa de ser un mecanismo compensatorio a su opuesto, contribuyendo a la aceleración y el aumento de la síntesis de lípidos en el hígado. La condición se agrava por la adición de resistencia a la insulina, con el consiguiente desarrollo de hiperglucemia resistente a la insulina.

La hiperinsulinemia endógena crónica en el síndrome de lipodistrofia generalizada parece tener un origen complejo. Como demuestran estudios realizados en personas con intolerancia moderada a los carbohidratos, la hiperinsulinemia se desarrolla no solo como resultado de la producción excesiva de insulina por las células beta pancreáticas, sino también como resultado de un metabolismo deficiente de esta hormona. Normalmente, entre el 50 % y el 70 % de la insulina se destruye en el hígado. La reducción de la actividad funcional del tejido hepático en el síndrome de lipodistrofia generalizada, debido a su degeneración grasa, conduce a una menor extracción de insulina por los hepatocitos y a un aumento del contenido de insulina en sangre periférica. Como es sabido, una parte de la degradación de la insulina está mediada por receptores, y estos, al parecer, pueden ser un reservorio de la hormona presente en el plasma. Por lo tanto, la disminución del número de receptores de insulina o de su afinidad por la insulina, que se produce en el síndrome de lipodistrofia generalizada, también puede contribuir a un aumento de la concentración de la hormona en sangre.

Nuestras observaciones han permitido explicar parcialmente el desarrollo de diversos signos clínicos en el síndrome de lipodistrofia generalizada. Así, la hipertrofia de los músculos esqueléticos, el prognatismo moderado, la visceromegalia, la recrecimiento en algunos pacientes en la edad adulta y el desarrollo excesivo de grasa subcutánea donde aún puede depositarse (en la zona de la cara y el cuello en aproximadamente la mitad de nuestros pacientes), característicos de esta enfermedad, pueden explicarse, como se mencionó anteriormente, por la presencia de hiperinsulinemia endógena crónica. La insulina presenta una marcada actividad anabólica y de crecimiento. Además, se ha sugerido el posible efecto del exceso de insulina circulante en sangre sobre receptores tisulares específicos de factores de crecimiento similares a la insulina, que tienen una estructura química similar a la de la insulina. Se han obtenido datos experimentales sobre la interacción cruzada de la insulina y los factores de crecimiento similares a la insulina con sus respectivos receptores específicos.

En este sentido, resultan de interés nuestras observaciones sobre la relación entre la hiperinsulinemia y el estado funcional de los ovarios, así como entre la hiperinsulinemia y la secreción de prolactina. Estudios clínicos realizados en el extranjero han encontrado una relación directa entre el nivel de testosterona y el contenido de insulina en sangre en mujeres con enfermedad ovárica poliquística. Asimismo, existen datos experimentales que indican la capacidad de la insulina para estimular la secreción de andrógenos por el estroma ovárico y el tejido tecal en humanos.

Los trabajos de EI Adashi y coautores demostraron el papel modelador de la insulina en relación con la sensibilidad de la hipófisis anterior a la hormona liberadora de gonadotropina. Los mismos autores establecieron un efecto estimulante directo de la insulina sobre las células lactotropas y gonadotropas de la adenohipófisis. También existen datos clínicos sobre la relación entre la hipersecreción de prolactina y la insulina. Así, en mujeres con hiperprolactinemia moderada, se detectó un aumento significativo del nivel de insulina inmunorreactiva después de las comidas. Los datos presentados indican una génesis compleja de los trastornos hipotálamo-hipofisarios-ováricos en el síndrome de lipodistrofia generalizada.

VG Baranov et al. consideran que el síndrome de lipodistrofia generalizada es un tipo de síndrome de ovario poliquístico. Observando la estrecha conexión existente entre el síndrome de lipodistrofia generalizada y el estado funcional de los ovarios, no podemos estar de acuerdo con este punto de vista. El síndrome de ovario poliquístico en el síndrome de lipodistrofia generalizada es secundario y aparentemente está causado por hiperinsulinemia. La literatura describe una serie de síndromes de resistencia grave a la insulina (que incluyen el síndrome de lipodistrofia generalizada), a menudo acompañados de enfermedad poliquística ovárica. El hecho de que la disfunción ovárica hiperandrogénica se desarrolle solo en algunos pacientes con síndrome de lipodistrofia generalizada indica la independencia del síndrome de lipodistrofia generalizada como una entidad nosológica. El estudio morfológico de los ovarios de pacientes con síndrome de lipodistrofia generalizada, operadas por hiperandrogenismo ovárico, realizado por ME Bronstein, reveló en estos pacientes una tecomatosis estromal pronunciada con rasgos morfológicos característicos que ocurren solo en el síndrome de lipodistrofia generalizada. Por lo tanto, en nuestra opinión, sería correcto no considerar el síndrome de lipodistrofia generalizada como una variante del síndrome de Stein-Leventhal, sino, por el contrario, considerar la disfunción ovárica hiperandrogénica observada en el síndrome de lipodistrofia generalizada como una forma específica de enfermedad poliquística ovárica.

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Anatomía patológica de la lipodistrofia generalizada

Durante un estudio morfológico de adipocitos en pacientes con síndrome de lipodistrofia generalizada, se encontraron células grasas inmaduras en las zonas de lipoatrofia. Al trasplantar estas células a personas sanas, los adipocitos trasplantados maduraron y comenzaron a funcionar con normalidad, formando tejido adiposo. En el síndrome de lipodistrofia generalizada, se observa hipertrofia e hiperplasia de las glándulas endocrinas y los órganos internos, hipertrofia real del músculo esquelético y engrosamiento del cartílago articular, las cápsulas y los ligamentos.

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