Cistitis intersticial

La cistitis intersticial es un síndrome clínico cuyos principales síntomas son dolor pélvico crónico, micción frecuente y dolorosa, urgencia miccional y nicturia (en presencia de orina estéril). En la mayoría de los pacientes, en ausencia de úlcera de Hunner, característica de esta enfermedad, este diagnóstico es de exclusión.

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Epidemiología

Dada la complejidad y ambigüedad de los criterios diagnósticos, los estudios epidemiológicos son extremadamente difíciles. Según Oravisto, en Finlandia en 1975 la incidencia de cistitis intersticial en mujeres fue de 18,1 casos por 100.000; la incidencia combinada de hombres y mujeres fue de 10,6 por 100.000. Se diagnosticó cistitis intersticial grave en el 10% de los pacientes. En 1989, un estudio poblacional en Estados Unidos encontró 43.500 pacientes con un diagnóstico confirmado de cistitis intersticial. Un poco más tarde, en 1990, Held diagnosticó 36,6 casos de la enfermedad por 100.000. En 1995, en los Países Bajos, se encontraron de 8 a 16 casos de cistitis intersticial por 100.000 habitantes. Sin embargo, no hay datos sobre su prevalencia en nuestro país.

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Causas cistitis intersticial

Los factores de riesgo para el desarrollo de cistitis intersticial incluyen intervenciones quirúrgicas en ginecología, obstetricia, colitis espástica, síndrome del intestino irritable, artritis reumatoide, asma bronquial, reacciones alérgicas a medicamentos, enfermedades autoinmunes y algunas otras.

Por lo tanto, a pesar de la diversidad de teorías sobre el desarrollo de la cistitis intersticial (alteración de la permeabilidad de las células uroteliales, mecanismos autoinmunes, predisposición genética, factores neurogénicos y hormonales o exposición a agentes tóxicos), se desconoce su etiología y patogénesis. En este sentido, el tratamiento de esta categoría de pacientes es complejo, y de los numerosos fármacos utilizados para tratar la enfermedad, ninguno es 100% eficaz.

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Síntomas cistitis intersticial

Los principales síntomas de la cistitis intersticial son dolor en la zona pélvica y micción frecuente (hasta cien veces al día sin incontinencia) y persisten durante la noche, lo que conduce a un desajuste social de los pacientes: el 60% de los pacientes evitan las relaciones sexuales; el número de suicidios entre los pacientes es el doble que en la población general.

La cistitis intersticial es una de las causas del dolor pélvico crónico en las mujeres y de la prostatitis abacteriana crónica o prostatodinia en los hombres.

Se ha adoptado una teoría multifactorial de los cambios de la pared de la vejiga en pacientes con cistitis intersticial, que incluye cambios en la superficie del urotelio y la matriz extracelular, aumento de la permeabilidad del urotelio, la influencia de los mastocitos y cambios en la inervación aferente de la pared de la vejiga (mecanismo neuroinmune).

Formas

Las úlceras son fisuras, a menudo cubiertas de fibrina, que penetran en la lámina propia, pero no más allá de la capa muscular. Alrededor de la úlcera se forma un infiltrado inflamatorio de linfocitos y células plasmáticas. Las lesiones ulcerativas de la vejiga en la cistitis intersticial deben diferenciarse de las lesiones por radiación, la tuberculosis y los tumores de la vejiga y los órganos pélvicos.

Sólo la presencia de úlcera vesical de Hunner se considera indicación de tratamiento endoscópico (RTU, coagulación, resección transuretral láser).

Cuando la capacidad de la vejiga disminuye, acompañada de alteraciones en la urodinámica del tracto urinario superior, se realizan diversos tipos de cirugías plásticas intestinales de aumento o cistectomía con cirugía plástica de reemplazo de la vejiga.

Los resultados de estudios multicéntricos han demostrado que la monoterapia no puede utilizarse en el tratamiento de la cistitis intersticial (síndrome de vejiga dolorosa). Solo una terapia compleja, adaptada a las características individuales del paciente y con fármacos de eficacia comprobada que incidan en los vínculos conocidos de la patogénesis de la enfermedad, puede tener éxito. Por lo tanto, a pesar de la variedad de fármacos utilizados para tratar la cistitis intersticial, ninguno puede considerarse completamente eficaz.

Se necesitan estudios multicéntricos, aleatorizados y controlados con placebo para decidir si un método de tratamiento es adecuado. Y como dijeron Hanash y Pool sobre la cistitis intersticial en 1969: «...la causa es desconocida, el diagnóstico es difícil y el tratamiento es paliativo; el efecto es de corta duración».

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Diagnostico cistitis intersticial

Las principales etapas del diagnóstico de la cistitis intersticial: análisis de las quejas del paciente (incluidos varios tipos de cuestionarios: escala de síntomas del paciente de dolor pélvico y urgencia/frecuencia), datos del examen, cistoscopia (presencia de úlcera de Hunner, glomerulaciones) y UDI; prueba de potasio, exclusión de otras enfermedades del tracto urinario inferior, que se presenten con un cuadro clínico similar.

Criterios NIH/NIDDK para el diagnóstico de cistitis intersticial

Criterios de exclusión	Factores positivos	Criterios de inclusión
Edad menor de 18 años; Tumor de vejiga; Cálculos del uréter, vejiga; Cistitis tuberculosa; Cistitis bacteriana; Cistitis posradiación, Vaginitis; Tumores genitales; Herpes genital; Divertículo de la uretra; Frecuencia de micción menor a 5 veces por hora; Nicturia menos de 2 veces; La duración de la enfermedad es inferior a 12 meses.	Dolor en la vejiga cuando está llena, que cede al orinar. Dolor constante en la zona pélvica, encima del pubis, en el perineo, vagina, uretra. La capacidad cistométrica de la vejiga es menor de 350 ml, no hay inestabilidad del detrusor. Glomerulaciones en cistoscopia	Presencia de úlcera de Hunner en la vejiga

Según la imagen cistoscópica, se distinguen dos formas de cistitis intersticial: ulcerosa (desarrollo de úlcera de Hunner), observada en el 6-20% de los casos, no ulcerosa, que se detecta con mucha más frecuencia.

Como se mencionó anteriormente, una de las teorías para el desarrollo de la cistitis intersticial se basa en el daño a la capa de glicosaminoglicanos. La prueba de potasio utilizada para el diagnóstico de esta enfermedad indica una mayor permeabilidad del urotelio al potasio, lo que a su vez provoca dolor intenso en la vejiga al introducirlo. Cabe destacar que esta prueba tiene baja especificidad, y un resultado negativo no descarta la presencia de cistitis intersticial en el paciente.

Metodología para la realización de la prueba de potasio

• Solución 1: 40 ml de agua estéril. En 5 minutos, el paciente evalúa el dolor y la necesidad imperiosa de orinar mediante un sistema de 5 puntos.
• Solución 2: 40 ml de cloruro de potasio al 10 % en 100 ml de agua estéril. En 5 minutos, el paciente evalúa el dolor y la necesidad imperiosa de orinar mediante un sistema de 5 puntos.

Correlación de una prueba de potasio positiva y la puntuación en la escala PUF durante la prueba de potasio

Puntuaciones de la escala PUF	Resultado positivo de la prueba, %
10-14	75
15-19	79
>20	94

Debido al aumento intermitente y progresivo de los signos de la enfermedad, así como a la inespecificidad de los síntomas, que pueden ser causados por otras enfermedades ginecológicas y urológicas, el diagnóstico de la cistitis intersticial es bastante difícil.

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Tratamiento cistitis intersticial

Principios del tratamiento de la cistitis intersticial:

• restauración de la integridad del urotelio;
• reducción de la activación neurogénica;
• supresión de la cascada de reacciones alérgicas.

Según el mecanismo de acción, los principales tipos de tratamiento conservador para la cistitis intersticial se dividen en tres categorías:

• medicamentos que alteran directa o indirectamente la función nerviosa: analgésicos narcóticos o no narcóticos, antidepresivos, antihistamínicos, antiinflamatorios, anticolinérgicos, antiespasmódicos;
• métodos citodestructivos que destruyen las células paraguas de la vejiga y conducen a la remisión después de su regeneración: hidrobujía de la vejiga, instilación de dimetilsulfóxido, nitrato de plata;
• Métodos citoprotectores que protegen y restauran la capa de mucina en la vejiga. Estos fármacos incluyen polisacáridos: heparina sódica, pentosano polisulfato de sodio y, posiblemente, ácido hialurónico.

La Asociación Europea de Urología ha desarrollado niveles de evidencia y recomendaciones para el tratamiento de la cistitis intersticial (síndrome de vejiga dolorosa).

• Niveles de evidencia:
  • 1a - datos de metanálisis o ensayos aleatorios;
  • 1c - datos de al menos un estudio aleatorizado;
  • 2a - un estudio controlado bien diseñado sin aleatorización;
  • 2c - un estudio bien organizado de otro tipo;
  • 3 investigaciones no experimentales (investigación comparativa, series de observaciones);
  • 4- comités de expertos, dictámenes de expertos.
• Nivel de recomendación:
• A - Las recomendaciones clínicas se basan en investigaciones de alta calidad, incluido al menos un ensayo aleatorio:
• B - Las recomendaciones clínicas se basan en estudios sin aleatorización;
• C - falta de estudios clínicos aplicables y de calidad adecuada.

Tratamiento de la cistitis intersticial: uso de antihistamínicos

La histamina es una sustancia liberada por los mastocitos que induce dolor, vasodilatación e hiperemia. Se acepta generalmente que la infiltración y activación de los mastocitos es uno de los muchos eslabones en la patogénesis de la cistitis intersticial. Esta teoría sirvió de base para el uso de antihistamínicos en el tratamiento de la cistitis intersticial.

La hidroxizina es un antagonista tricíclico del receptor piperazina-histamina-1. TS Theoharides et al. fueron los primeros en informar su eficacia en dosis de 25-75 mg al día en 37 de 40 pacientes con cistitis intersticial.

La cimetidina es un antagonista de los receptores H2. La eficacia clínica de la cimetidina (400 mg dos veces al día) se demostró en un estudio prospectivo, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en 34 pacientes con cistitis intersticial no ulcerosa. Se obtuvo una disminución significativa de la gravedad del cuadro clínico en el grupo de pacientes que recibió tratamiento (de 19,7 a 11,3) en comparación con el grupo placebo (de 19,4 a 18,7). El dolor suprapúbico y la nicturia fueron los síntomas que remitieron en la mayoría de los pacientes.

Cabe señalar que no se detectaron cambios en la mucosa de la vejiga durante la biopsia antes y después del tratamiento con antihistamínicos, por lo que el mecanismo de acción de estos fármacos sigue sin estar claro.

Tratamiento de la cistitis intersticial: uso de antidepresivos

La amitriptilina es un antidepresivo tricíclico que afecta la actividad anticolinérgica central y periférica, tiene efectos antihistamínicos, sedantes e inhibe la recaptación de serotonina y noradrenalina.

En 1989, Nappo et al. indicaron por primera vez la eficacia de la amitriptilina en pacientes con dolor suprapúbico y micción frecuente. La seguridad y eficacia del fármaco durante 4 meses en una dosis de 25-100 mg se demostraron en un estudio prospectivo, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo. El dolor y la urgencia urinaria en el grupo de tratamiento disminuyeron significativamente, mientras que la capacidad vesical aumentó, aunque de forma insignificante.

Diecinueve meses después de finalizar el tratamiento, se mantuvo una buena respuesta al fármaco. La amitriptilina tiene un efecto analgésico pronunciado a la dosis recomendada de 75 mg (25-100 mg). Esta dosis es inferior a la utilizada para tratar la depresión (150-300 mg). La remisión de los síntomas clínicos se produce con bastante rapidez, entre 1 y 7 días después de iniciar el tratamiento. El uso de dosis superiores a 100 mg se asocia con el riesgo de muerte súbita por enfermedad coronaria.

La capa de glicosaminoglicanos forma parte de la célula urotelial sana y previene su daño por diversos agentes, incluidos los infecciosos. Una hipótesis para el desarrollo de la cistitis intersticial es el daño a la capa de glicosaminoglicanos y la difusión de agentes dañinos a la pared de la vejiga.

El pentosano polisulfato sódico es un mucopolisacárido sintético que se produce para administración oral. Su acción consiste en corregir defectos en la capa de glicosaminoglicanos. Se administra en dosis de 150 a 200 mg dos veces al día. En estudios controlados con placebo, se observó una disminución de la micción y de la urgencia urinaria, pero no de la nicturia. Nickel et al., utilizando diversas dosis del fármaco, demostraron que su aumento no produce una mejora significativa en la calidad de vida del paciente. La duración del tratamiento es crucial. El tratamiento con pentosano polisulfato sódico es más adecuado para las formas no ulcerosas de cistitis intersticial.

Los efectos secundarios del fármaco en dosis de 100 mg tres veces al día son bastante raros (menos del 4% de los pacientes). Entre ellos se encuentran alopecia reversible, diarrea, náuseas y erupción cutánea. El sangrado es muy raro. Dado que el fármaco aumenta in vitro la proliferación de células de cáncer de mama MCF-7, debe prescribirse con precaución a pacientes con alto riesgo de desarrollar este tumor y a mujeres premenopáusicas.

Otros medicamentos orales que se han utilizado para tratar la cistitis intersticial incluyen nifedipino, misoprostol, metotrexato, montelukast, prednisolona y ciclosporina. Sin embargo, los grupos de pacientes que toman estos medicamentos son relativamente pequeños (de 9 a 37 pacientes) y su eficacia no se ha demostrado estadísticamente.

Según L. Parsons (2003), el tratamiento de la cistitis intersticial con los siguientes fármacos puede tener éxito en el 90% de los pacientes:

• pentosano polisulfato sódico (vía oral) 300-900 mg/día o heparina sódica (vía intravesical) 40 mil UI en 8 ml de lidocaína al 1% y 3 ml de solución isotónica de cloruro sódico;
• hidroxizina 25 mg por la noche (50-100 mg en primavera y otoño);
• amitriptilina 25 mg por la noche (50 mg cada 4-8 semanas) o fluoxetina 10-20 mg/día.

Tratamiento de la cistitis intersticial: heparina sódica

Considerando que el daño a la capa de glicosaminoglicanos es uno de los factores que influyen en el desarrollo de la cistitis intersticial, la heparina sódica se utiliza como análogo de la capa de mucopolisacáridos. Además, posee un efecto antiinflamatorio, inhibe la angiogénesis y la proliferación de fibroblastos y músculo liso. Parsons et al. indican la eficacia de la administración de 10 000 UI de heparina sódica 3 veces por semana durante 3 meses en el 56 % de los pacientes; la remisión persistió de 6 a 12 meses (en el 50 % de los pacientes).

El uso de heparina sódica después de un ciclo de administración intravesical de dimetilsulfóxido se considera un método de tratamiento eficaz.

Se obtuvieron buenos resultados con la administración intravesical de heparina sódica con hidrocortisona en combinación con oxibutinina y tolterodina. La eficacia del método fue del 73 %.

Tratamiento de la cistitis intersticial: ácido hialurónico

El ácido hialurónico es un componente de la capa de glicosaminoglicanos, presente en altas concentraciones en la capa subepitelial de la pared vesical, y su función es protegerla de los componentes irritantes de la orina. Además, el ácido hialurónico se une a los radicales libres y actúa como inmunomodulador.

Morales et al. investigaron la eficacia de la administración intravesical de ácido hialurónico (40 mg una vez a la semana durante 4 semanas). La mejoría se definió como una reducción de la gravedad de los síntomas superior al 50 %. La eficacia de su uso aumentó del 56 % tras la administración durante 4 semanas al 71 % tras 12 semanas. El efecto se mantuvo durante 20 semanas. No se detectaron signos de toxicidad del fármaco.

Tratamiento de la cistitis intersticial: dimetilsulfóxido

El efecto del fármaco se basa en el aumento de la permeabilidad de la membrana y su acción antiinflamatoria y analgésica. Además, promueve la disolución del colágeno, la relajación de la pared muscular y la liberación de histamina por los mastocitos.

Se han realizado tres estudios que demuestran una reducción de la gravedad de los síntomas en el 50-70% de los pacientes que utilizan dimetilsulfóxido al 50%. En un estudio controlado con placebo con 33 pacientes, Pérez Marrero et al. confirmaron la eficacia (en el 93% de los casos) de la administración intravesical de dimetilsulfóxido en comparación con placebo (35%). Los datos se confirmaron mediante UDI, cuestionarios y diarios de micción. Sin embargo, tras cuatro ciclos de tratamiento, la tasa de recurrencia de la enfermedad fue del 59%.

Tratamiento de la cistitis intersticial: uso de terapia con BCG

La justificación patogenética del uso de la vacuna BCG para la inmunoterapia del cáncer de vejiga incluye la desregulación inmunitaria, con el posible desarrollo de un desequilibrio entre las células T2 y las células T2 cooperadoras. La administración intravesical de la vacuna es un método de inmunoterapia para el cáncer de vejiga superficial.

Los datos sobre la efectividad de la terapia con BCG son muy contradictorios: oscilan entre el 21 y el 60 %. El estudio ICCTG indica que no es adecuado tratar la cistitis intersticial con la vacuna BCG para la inmunoterapia del cáncer de vejiga con síntomas clínicos moderados y graves.

Un estudio comparativo del uso de las vacunas de dimetilsulfóxido y BCG para la inmunoterapia del cáncer de vejiga mostró que no se encontraron ventajas de la terapia con BCG.

Su acción se basa en la necrosis isquémica de las terminaciones nerviosas sensoriales en la pared de la vejiga, un aumento de la concentración del factor de crecimiento unido a heparina y un cambio en la microvascularización, pero en la actualidad el nivel de evidencia de este método de tratamiento es 3C.

No se recomienda realizar neuromodulación sacra fuera de departamentos especializados (nivel de evidencia – 3B).