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Deficiencia de alfa-1-antitripsina
Último revisado: 04.07.2025
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La deficiencia de alfa-1 antitripsina es una deficiencia congénita de la antiproteasa alfa-1 antitripsina, predominantemente pulmonar, que provoca un aumento de la destrucción tisular por proteasa y enfisema en adultos. La acumulación de alfa-1 antitripsina anormal en el hígado puede causar hepatopatía tanto en niños como en adultos. Una concentración sérica de antitripsina inferior a 11 mmol/L (80 mg/dL) confirma el diagnóstico. El tratamiento de la deficiencia de alfa-1 antitripsina consiste en dejar de fumar, administrar broncodilatadores, tratar la infección de forma temprana y, en algunos casos, administrar terapia sustitutiva de alfa-1 antitripsina. La hepatopatía grave puede requerir trasplante.
Epidemiología de la deficiencia de alfa1-antitripsina
Más del 95% de las personas con deficiencia grave de alfa-1 antitripsina y enfisema son homocigotos para el alelo Z (PI*ZZ) y tienen niveles de alfa-1 antitripsina de aproximadamente 30-40 mg/dL (5-6 μmol/L). La prevalencia en la población general es de 1 en 1500-5000. Los caucásicos del norte de Europa son los más afectados; el alelo Z es raro en asiáticos y negros. Aunque el enfisema es común en pacientes PI*ZZ, muchos no fumadores homocigotos no desarrollan enfisema; aquellos que lo hacen generalmente tienen antecedentes familiares de EPOC. Los fumadores PI*ZZ tienen una esperanza de vida más corta que los no fumadores PI*ZZ, y ambos tienen una esperanza de vida más corta que los no fumadores y los fumadores PI*MM. Los heterocigotos PI*MM no fumadores pueden tener un mayor riesgo de desarrollar una disminución más rápida del FEV1 con el tiempo que los individuos normales.
Otros fenotipos raros incluyen PI*SZ y dos tipos con alelos no expresados: PI*Z-nulo y Pl*nulo-nulo. El fenotipo nulo produce niveles séricos indetectables de alfa-1-antitripsina. Se pueden detectar niveles séricos normales de alfa-1-antitripsina de baja función con mutaciones raras.
¿Qué causa la deficiencia de alfa1 antitripsina?
La alfa-1-antitripsina es un inhibidor de la elastasa de neutrófilos (antiproteasa) cuya función principal es proteger los pulmones de la destrucción tisular mediada por proteasas. La mayor parte de la alfa-1-antitripsina es sintetizada por hepatocitos y monocitos y se distribuye pasivamente por el torrente sanguíneo hasta los pulmones; una parte es producida secundariamente por macrófagos alveolares y células epiteliales. La estructura proteica (y, por consiguiente, su funcionalidad) y la cantidad de alfa-1-antitripsina circulante están determinadas por la expresión codominante de los alelos parentales; se han identificado y caracterizado más de 90 alelos diferentes según el fenotipo del inhibidor de proteasa (PI*).
La herencia de ciertas variantes alélicas provoca cambios en la estructura de la molécula de alfa-1-antitripsina, lo que lleva a su polimerización y retención en los hepatocitos. La acumulación hepática de moléculas aberrantes de alfa-1-antitripsina causa ictericia colestásica neonatal en el 10-20% de los pacientes; en el resto, es probable que la proteína anormal se destruya, aunque no se comprende por completo el mecanismo de protección preciso. Aproximadamente el 20% de las lesiones hepáticas neonatales progresan a cirrosis en la infancia. Aproximadamente el 10% de los pacientes sin enfermedad hepática en la infancia desarrollan cirrosis en la edad adulta. La afectación hepática aumenta el riesgo de cáncer de hígado.
En el pulmón, la deficiencia de alfa1-antitripsina aumenta la actividad de la elastasa de los neutrófilos, lo que contribuye a la destrucción del tejido pulmonar, lo que provoca enfisema (especialmente en fumadores, ya que el humo del cigarrillo también aumenta la actividad de las proteasas). Se cree que la deficiencia de alfa1-antitripsina es responsable del 1-2 % de todos los casos de EPOC.
Otros trastornos posiblemente asociados con variantes de la alfa1-antitripsina incluyen paniculitis, sangrado potencialmente mortal (debido a una mutación que redirige el efecto inhibidor de la alfa1-antitripsina de la elastasa de los neutrófilos a un factor de coagulación), aneurismas, colitis ulcerosa y glomerulonefritis.
Síntomas de la deficiencia de alfa-1 antitripsina
Los bebés con enfermedad hepática presentan ictericia colestásica y hepatomegalia durante la primera semana de vida; la ictericia suele remitir entre los dos y los cuatro meses de edad. La cirrosis hepática puede desarrollarse en la infancia o la edad adulta.
La deficiencia de alfa-1 antitripsina suele causar enfisema temprano; los síntomas de la deficiencia de alfa-1 antitripsina son los mismos que los de la EPOC. La afectación pulmonar ocurre antes en fumadores que en no fumadores, pero en ambos casos rara vez se desarrolla antes de los 25 años. La gravedad de la afectación pulmonar es muy variable; la función pulmonar está bien conservada en algunos fumadores PI*ZZ y puede estar gravemente deteriorada en algunos no fumadores PI*ZZ. Las personas PI*ZZ identificadas en estudios de población (es decir, aquellas sin síntomas ni enfermedad pulmonar) tienen una mejor función pulmonar, fumen o no, que los pacientes identificados (que se identifican porque tienen enfermedad pulmonar). Las personas del grupo no identificado con deficiencia grave de antitripsina que nunca han fumado tienen una esperanza de vida normal y solo una pequeña disminución de la función pulmonar. La obstrucción del flujo aéreo es más frecuente en hombres y en personas con asma, infecciones respiratorias recurrentes, exposición ocupacional al polvo y antecedentes familiares de enfermedad pulmonar. La causa más común de muerte en la deficiencia de alfa-1 antitripsina es el enfisema, seguido de la cirrosis, a menudo con cáncer de hígado.
La paniculitis, una enfermedad inflamatoria de los tejidos blandos debajo de la piel, aparece como parches o nódulos indurados, sensibles y descoloridos, generalmente en la pared abdominal inferior, las nalgas y los muslos.
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Diagnóstico de la deficiencia de alfa1-antitripsina
Se sospecha deficiencia de alfa-1 antitripsina en fumadores que desarrollan enfisema antes de los 45 años; en no fumadores no profesionales que desarrollan enfisema a cualquier edad; en pacientes con enfisema predominantemente del lóbulo inferior (basado en la radiografía de tórax); en pacientes con antecedentes familiares de enfisema o cirrosis de causa desconocida; en pacientes con paniculitis; en neonatos con ictericia o enzimas hepáticas elevadas; y en cualquier paciente con hepatopatía de causa desconocida. El diagnóstico se confirma mediante la medición de los niveles séricos de alfa-1 antitripsina (< 80 mg/dl o < 11 μmol/l).
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Tratamiento de la deficiencia de alfa1-antitripsina
El tratamiento de la forma pulmonar de la enfermedad es con alfa1-antitripsina humana purificada (60 mg/kg por vía intravenosa durante 45-60 min administrados una vez a la semana o 250 mg/kg durante 4-6 h administrados una vez al mes), que puede mantener los niveles séricos de alfa1-antitripsina por encima del nivel objetivo protector de 80 mg/dl (35 % de lo normal). Debido a que el enfisema produce cambios estructurales permanentes, la terapia no puede mejorar la estructura o función pulmonar dañada, pero se utiliza para detener la progresión. El tratamiento de la deficiencia de alfa1-antitripsina es extremadamente caro y, por lo tanto, se reserva para pacientes que no fuman, tienen anomalías de la función pulmonar de leves a moderadas y tienen niveles séricos de alfa1-antitripsina <80 mg/dl (<11 μmol/l). El tratamiento de la deficiencia de alfa1-antitripsina no está indicado para pacientes con enfermedad grave o con un fenotipo normal o heterocigoto.
Dejar de fumar, usar broncodilatadores y tratar precozmente las infecciones de las vías respiratorias son especialmente importantes para los pacientes con deficiencia de alfa-1-antitripsina y enfisema. Se están estudiando fármacos experimentales como el ácido fenilbutírico, que puede revertir el metabolismo de las proteínas antitripsina anormales en los hepatocitos, estimulando así la liberación de proteínas. En personas menores de 60 años con deficiencia grave, se debe considerar el trasplante de pulmón. La reducción del volumen pulmonar para tratar el enfisema en pacientes con deficiencia de antitripsina es controvertida. La terapia génica también está en estudio.
El tratamiento de la enfermedad hepática es eficaz. La terapia de reemplazo enzimático es ineficaz porque la deficiencia de alfa-1-antitripsina se debe a un metabolismo anormal, no a una deficiencia enzimática. El trasplante de hígado puede realizarse en pacientes con insuficiencia hepática.
El tratamiento de la paniculitis no está bien desarrollado. Se utilizan glucocorticoides, antipalúdicos y tetraciclinas.
¿Cuál es el pronóstico de la deficiencia de alfa1 antitripsina?
La deficiencia de alfa-1 antitripsina tiene un pronóstico variable, relacionado principalmente con el grado de daño pulmonar.