Tratamiento de la esquizofrenia

Los neurolépticos son la principal clase de fármacos utilizados para tratar la esquizofrenia. Se dividen en dos categorías principales: neurolépticos típicos y neurolépticos atípicos. A continuación se describen las propiedades farmacológicas, incluidos los efectos secundarios, de cada una de estas categorías de fármacos.

Tratamiento de la esquizofrenia con neurolépticos típicos

A la mayoría de los pacientes con esquizofrenia les resulta difícil implementar programas de rehabilitación efectivos sin fármacos antipsicóticos. [ 1 ] El tratamiento de la esquizofrenia comenzó en 1952 con el descubrimiento de las propiedades antipsicóticas de la clorpromazina (Delay y Deniker, 1952). Después de que se demostrara la efectividad de la clorpromazina en un ensayo clínico multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo, comenzaron a aparecer nuevos fármacos para el tratamiento de la esquizofrenia. Es extremadamente importante comenzar el tratamiento farmacológico rápidamente, especialmente dentro de los cinco años posteriores al primer episodio agudo, ya que es cuando ocurren la mayoría de los cambios cerebrales relacionados con la enfermedad. Estos agentes, que pertenecen a los neurolépticos típicos (tradicionales), se dividen en cinco grupos.

Se distinguen los siguientes neurolépticos típicos:

• fenotiazinas
• Alifáticos (p. ej., clorpromazina)
• Piperazinas (p. ej., lerfenazina, trifluoperaeína, flufenazina)
• Piperidinas (p. ej., tioridazina)
• Bouguereaufenonas (p. ej., haloperidol)
• Tioxantenos (por ejemplo, tiotixeno)
• Dibenzoxazepinas (p. ej., loxapina)
• Dihidroindolonas (por ejemplo, molindona)

Mecanismo de acción

El efecto antipsicótico de todos los neurolépticos, con excepción de la clozapina, se correlaciona estrechamente con su capacidad para bloquear los receptores de dopamina D2. Los receptores de dopamina D2 se localizan en los ganglios basales, el núcleo accumbens y la corteza frontal, donde desempeñan un papel principal en la regulación del flujo de información entre la corteza cerebral y el tálamo. [ 2 ], [ 3 ] Por lo tanto, los neurolépticos típicos pueden ayudar a restaurar la homeostasis de este sistema. Se supone que a nivel celular, los neurolépticos típicos actúan bloqueando la despolarización de las neuronas dopaminérgicas nigroestriatales (grupo celular A9) y mesolímbicas (grupo celular A10). Sin embargo, el efecto terapéutico aparece antes de que ocurra el bloqueo de la despolarización, en relación con lo cual se supone que este efecto fisiológico puede prevenir el desarrollo de tolerancia a los neurolépticos. La capacidad de agentes dopaminomiméticos como la anfetamina, el metilfenidato y la L-DOPA para causar psicosis paranoide similar a las manifestaciones de la esquizofrenia constituye un argumento adicional a favor de la hipótesis del papel clave del sistema dopaminérgico en el mecanismo de acción de los neurolépticos. Sin embargo, dada la falta de conexión entre el metabolismo de la dopamina y la reacción a los neurolépticos, así como la resistencia de algunos pacientes a los neurolépticos típicos, se puede concluir que la actividad dopaminérgica es solo uno de los posibles factores implicados en la patogénesis de la esquizofrenia. [ 4 ]

Para reducir los síntomas positivos de la esquizofrenia, debe estar involucrado al menos el 60-65% de los receptores D2. [ 5 ] Los neurolépticos típicos también actúan en distintos grados sobre otros receptores: serotonina (5-HT1C y 5-HT2A), receptores muscarínicos, alfa y beta-adrenérgicos, así como receptores dopaminérgicos D1, D3 y D4. La clozapina y los neurolépticos de nueva generación presentan mayor afinidad por algunos de estos receptores que por los receptores dopaminérgicos D2.

Efectos secundarios de los neurolépticos típicos

Los neurolépticos típicos causan una amplia gama de efectos secundarios. Los neurolépticos de alta potencia, como la flufenazina y el haloperidol, tienen mayor probabilidad de causar efectos extrapiramidales, mientras que los neurolépticos de baja potencia, como la clorpromazina o la tioridazina, tienen mayor probabilidad de causar somnolencia e hipotensión ortostática.[ 6 ]

El espectro de efectos secundarios de cada fármaco depende de las características de su acción farmacológica. Así, los neurolépticos con un efecto anticolinérgico más intenso suelen causar trastornos de la acomodación, estreñimiento, sequedad bucal y retención urinaria. El efecto sedante es más típico de los fármacos con un pronunciado efecto antihistamínico, y la hipotensión ortostática es típica de los fármacos que bloquean los receptores adrenérgicos alfa1. Generalmente, se desarrolla tolerancia a los efectos asociados con el bloqueo de los receptores histamínicos y adrenérgicos alfa1. El bloqueo de la transmisión colinérgica, noradrenérgica o dopaminérgica por neurolépticos puede causar diversos trastornos en la esfera sexual, como amenorrea o dismenorrea, anorgasmia, trastornos de la lubricación, galactorrea, inflamación y dolor de las glándulas mamarias y disminución de la potencia sexual. Los efectos secundarios en la esfera sexual se explican principalmente por las propiedades bloqueantes colinérgicas y adrenérgicas de estos fármacos, así como por un aumento de la secreción de prolactina debido al bloqueo de los receptores de dopamina.

Los efectos secundarios más graves se asocian con la influencia de los neurolépticos típicos en las funciones motoras. Son la causa más frecuente de interrupción del tratamiento. Los tres principales efectos secundarios asociados con la influencia en la esfera motora incluyen trastornos extrapiramidales tempranos, discinesia tardía y síndrome neuroléptico maligno. [ 7 ]

Principales efectos secundarios

Sistema nervioso central

• Violación de la termorregulación
• Trastornos extrapiramidales
• Síndrome neuroléptico maligno
• Modorra
• convulsiones epilépticas

Sistema cardiovascular

• Cambios en el ECG
• Hipotensión ortostática
• Taquicardia
• Taquicardia "pirueta"

Cuero

• Reacciones alérgicas
• Aumento de la sensibilidad de la piel a la luz.

Glándulas endocrinas

• Amenorrea
• Galactorrea
• Disfunción sexual
• aumento de peso

Tracto gastrointestinal

• ictericia colestásica
• Constipación

Sistema sanguíneo

• Agranulocitosis
• Leucopenia

Ojos

• Trastorno de acomodación
• Retinitis pigmentosa

Sistema urinario

• Retención urinaria

Síndromes extrapiramidales tempranos

Los síndromes extrapiramidales tempranos incluyen parkinsonismo, distonía y acatisia. [ 8 ] Se cree que los síntomas parkinsonianos (cara de máscara, acinesia, temblor de reposo, rigidez) están asociados con el bloqueo de los receptores de dopamina D2 en los ganglios basales. Estos síntomas aparecen poco después de comenzar a tomar un neuroléptico y, si no se corrigen, pueden persistir durante mucho tiempo. Es importante distinguirlos de los síntomas negativos externamente similares de la esquizofrenia, como el aislamiento emocional, el entorpecimiento del afecto y la apatía. Para corregir los síntomas parkinsonianos, se prescribe un anticolinérgico (por ejemplo, benzotropina o trihexifenidilo), se reduce la dosis del neuroléptico o se reemplaza con un fármaco de nueva generación.

La reacción distónica aguda suele manifestarse como contracciones repentinas de los músculos de la cara, el cuello o el tronco, como tortícolis, crisis oculógiras u opistótonos. Al igual que el parkinsonismo, la reacción distónica aguda suele presentarse durante los primeros días de tratamiento. Suele responder bien a las inyecciones intramusculares de difenhidramina o benzotropina. La distonía tardía suele afectar los músculos del cuello y, a diferencia de la reacción distónica aguda, responde peor a los anticolinérgicos.

La acatisia se caracteriza por una sensación de inquietud interna y la necesidad de moverse (p. ej., caminar de un lado a otro) y suele aparecer al inicio del tratamiento. Aunque puede desarrollarse junto con otros trastornos extrapiramidales, a menudo se presenta de forma aislada. [ 9 ] La acatisia es difícil de tolerar para los pacientes y puede ser la causa de comportamiento agresivo o intentos de suicidio.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Discinesia tardía

La discinesia tardía (DT) se manifiesta mediante movimientos involuntarios que pueden afectar cualquier grupo muscular, pero con mayor frecuencia los músculos de la lengua y la boca. Durante los primeros 8 años de tratamiento con neurolépticos, la DT se presenta en aproximadamente el 3-5% de los pacientes. Se ha establecido que entre el 20% y el 25% de los pacientes jóvenes y de mediana edad tratados con neurolépticos típicos desarrollan al menos manifestaciones leves de DT, y su prevalencia es aún mayor en personas mayores. La discinesia tardía suele ser una complicación del uso prolongado de neurolépticos típicos, y la duración del tratamiento es el principal factor de riesgo para su desarrollo. Sin embargo, se han descrito casos en los que se presentaron manifestaciones de DT en pacientes que no recibieron tratamiento para la esquizofrenia. [ 22 ] La DT se desarrolla con mayor frecuencia en mujeres mayores y pacientes con trastornos afectivos. Se asume que la DT está causada por un aumento en el número de receptores de dopamina en el cuerpo estriado, aunque el sistema GABAérgico y otros neurotransmisores también podrían estar involucrados en su patogénesis. La gravedad de la EP varía, pero en la mayoría de los casos es leve. En casos graves, la EP puede incapacitar al paciente y suele ser irreversible. [ 23 ]

Aunque se han propuesto diversos agentes y métodos para el tratamiento de la EP, no existe una terapia universalmente eficaz. Se sugiere que la vitamina E podría tener un efecto moderado en esta afección. La medida más eficaz para la EP es reducir la dosis del neuroléptico, pero esto no siempre es posible. Por lo tanto, la EP moderada o grave puede indicar el cambio a clozapina u otro neuroléptico atípico. [ 24 ]

Síndrome neuroléptico maligno

El síndrome neuroléptico maligno (SNM) es una complicación rara y potencialmente mortal del tratamiento con neurolépticos. Se caracteriza por rigidez muscular, hipertermia, disfunción autonómica y alteraciones del estado mental. El SNM se caracteriza por leucocitosis y aumento de la actividad de la creatinfosfoquinasa (CPK) sérica. [ 25 ] Esta afección puede provocar rabdomiólisis e insuficiencia renal aguda. Los factores de riesgo del SNM incluyen infecciones, deshidratación, agotamiento físico, infancia o vejez, y cambios bruscos en la dosis de neurolépticos. La incidencia del SNM oscila entre el 0,2 % y el 3,2 %. [ 26 ]

La patogenia de este síndrome no está clara, pero se asume que se desarrolla como resultado del bloqueo excesivo de los receptores de dopamina y la disminución de la actividad del sistema dopaminérgico. El SNM debe diferenciarse del ictus, la catatonia febril y la hipertermia maligna. [ 27 ]

El síndrome neuroléptico maligno es una emergencia aguda que requiere hospitalización inmediata y terapia de reemplazo de líquidos. Cualquier neuroléptico que se esté administrando actualmente al paciente debe suspenderse. Los agonistas de la dopamina (p. ej., bromocriptina), la amantadina o los relajantes musculares (p. ej., dantroleno) pueden ser útiles en algunos casos, pero su eficacia no se ha estudiado sistemáticamente. La hidratación adecuada y la terapia sintomática son lo más importante en el tratamiento del SNM. Después de la resolución de un episodio de SNM, los neurolépticos no deben reanudarse durante al menos dos semanas. Posteriormente, se puede prescribir un neuroléptico de baja potencia o un fármaco de nueva generación con menos probabilidades de causar efectos secundarios extrapiramidales. [ 28 ] La dosis del nuevo fármaco prescrito debe aumentarse gradualmente, con un control regular de los signos vitales, el recuento de glóbulos blancos y los niveles de CPK en sangre.

Toxicidad de los neurolépticos típicos

Los neurolépticos típicos rara vez causan complicaciones potencialmente mortales. Las manifestaciones de una sobredosis farmacológica dependen principalmente de sus efectos antiadrenérgicos y anticolinérgicos. Dado que los neurolépticos tienen un potente efecto antiemético, se recomienda el lavado gástrico para eliminar el fármaco del organismo, en lugar de prescribir eméticos. La hipotensión arterial, por regla general, es consecuencia del bloqueo de los receptores adrenérgicos alfa1 y debe corregirse mediante la administración de dopamina y noradrenalina. En caso de arritmia cardíaca, está indicada la lidocaína. La sobredosis de un neuroléptico de acción prolongada requiere monitorización cardíaca durante varios días. [ 29 ]

Tratamiento de la esquizofrenia con clozapina

La clozapina es una dibenzodiazepina sintetizada por primera vez en 1959. Apareció en el mercado farmacéutico europeo en la década de 1960 y se reconoció casi de inmediato como más eficaz que los neurolépticos habituales. Sin embargo, en 1975, ocho pacientes fallecieron en Finlandia debido a complicaciones infecciosas causadas por agranulocitosis inducida por clozapina.

Como resultado, el uso de clozapina fue limitado y se prescribió solo a pacientes individuales para quienes otros medicamentos fueron ineficaces. El uso exitoso de clozapina en esta categoría de pacientes impulsó un estudio multicéntrico en los Estados Unidos para determinar si la clozapina era más efectiva que los neurolépticos típicos en pacientes resistentes al tratamiento. Después de obtener resultados positivos, la clozapina fue aprobada para su uso en los Estados Unidos por la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos) en 1990. El fármaco fue aprobado para su uso en casos de resistencia de los síntomas positivos a los neurolépticos típicos o intolerancia a ellos. La clozapina es el único fármaco cuya ventaja sobre los neurolépticos típicos en la esquizofrenia resistente al tratamiento ha sido firmemente probada. Además, alivia las manifestaciones de hostilidad y agresión, la discinesia tardía y reduce el riesgo de suicidio.

Mecanismo de acción de la clozapina

La clozapina modula la actividad de diversos sistemas de neurotransmisores. Es antagonista de los receptores dopaminérgicos D1 y D2. Sin embargo, a diferencia de los neurolépticos habituales, la clozapina presenta la mayor afinidad por los receptores EM, siendo mayor su afinidad por los receptores D1 que por los D2. Además, la clozapina es un potente bloqueador de los receptores serotoninérgicos; su afinidad por los receptores 5-HT2a es mayor que por cualquier otro tipo de receptor dopaminérgico. La clozapina también bloquea los receptores serotoninérgicos 5-HT2Ca, 5-HT6 y 5-HT7, los receptores adrenérgicos alfa1 y alfa2, los receptores colinérgicos (nicotínicos y muscarínicos) y los receptores histamínicos (H1). [ 30 ]

La clozapina difiere de los neurolépticos típicos en varias otras propiedades. En animales de laboratorio, la clozapina no causa catalepsia, no bloquea las estereotipias inducidas por apomorfina o anfetamina, y no aumenta los niveles séricos de prolactina ni la sensibilidad del receptor de dopamina. Además, la clozapina bloquea la despolarización de solo las neuronas dopaminérgicas A10, lo cual es consistente con los datos obtenidos al evaluar el aumento inducido por la clozapina en la expresión de la proteína c-fos. La clozapina aumenta la expresión de c-fos (un nuevo marcador de actividad celular) en el núcleo accumbens, el estriado ventral, la corteza cingulada anterior y la corteza prefrontal medial. A diferencia de la clozapina, el haloperidol activa la expresión de c-fos en estructuras inervadas por neuronas dopaminérgicas pertenecientes al grupo A9, como el estriado dorsal. Sin embargo, hasta el día de hoy sigue sin estar claro a qué propiedades farmacológicas debe la clozapina su alta actividad antipsicótica.

Efectos secundarios de la clozapina

A pesar de su alta eficacia, la clozapina se usa con moderación debido al riesgo de algunos efectos secundarios, aunque en muchos sentidos este fármaco es más seguro que otros antipsicóticos. En comparación con los neurolépticos típicos, la clozapina rara vez causa complicaciones extrapiramidales tempranas o tardías. El parkinsonismo o la acatisia rara vez se presentan con clozapina, y no se han reportado casos de reacción distónica aguda. Además, la clozapina no parece causar discinesia tardía; aunque se han reportado varios casos de este tipo, su relación con el uso de clozapina sigue siendo incierta. Además, se ha observado una relación entre el uso generalizado del fármaco y una disminución en la incidencia de discinesia tardía. La clozapina también ha demostrado ser útil en el tratamiento de la distonía tardía y la acatisia grave. Debido al bajo riesgo de síndrome neuroléptico maligno, la clozapina debe considerarse el fármaco de elección en pacientes que hayan experimentado previamente esta complicación. [ 31 ]

Sin embargo, al usar clozapina, son posibles varios efectos secundarios graves, el más peligroso de los cuales es la agranulocitosis, que ocurre en el 0.25-1.0% de los pacientes. Con mayor frecuencia, se desarrolla durante las primeras 4-18 semanas de terapia, aunque se han descrito casos de su aparición más de un año después del inicio del tratamiento. La agranulocitosis puede desarrollarse rápida o gradualmente. Esta complicación es más común en mujeres mayores y personas que toman otros medicamentos que pueden suprimir la hematopoyesis. Se desconoce el mecanismo de la agranulocitosis, pero se supone que se desarrolla como resultado de efectos tóxicos directos, una reacción inmune o un mecanismo tóxico-inmune combinado. Hay datos no confirmados sobre una posible conexión entre el haplotipo HLA y un mayor riesgo de agranulocitosis. [ 32 ] Además, se supone que el metabolito de la clozapina, norclozapina, tiene un efecto tóxico sobre las células de la médula ósea. Según las recomendaciones desarrolladas por la FDA, es necesario el monitoreo semanal del nivel de glóbulos blancos durante la administración del medicamento. El riesgo de agranulocitosis es mayor durante los primeros 6 meses de tratamiento, por lo que puede ser necesario revisar estas recomendaciones para tratamientos a más largo plazo. No se debe administrar a los pacientes fármacos concomitantes que supriman la función de la médula ósea, como la carbamazepina. Si el recuento de glóbulos blancos cae por debajo de 2000/mm³ ⁽ y el recuento de granulocitos por debajo de 1000/ ^mm³ ), se debe suspender la clozapina inmediatamente y el paciente debe ser hospitalizado en una sala de aislamiento (para prevenir infecciones). Durante la hospitalización, se debe medir el recuento de glóbulos blancos al menos cada dos días. El factor estimulante de colonias de granulocitos filgastrim se puede utilizar para mejorar la regeneración de granulocitos. A los pacientes que desarrollen agranulocitosis no se les debe administrar clozapina de nuevo. No hay datos que sugieran un mayor riesgo de agranulocitosis debido a la influencia de otros fármacos en pacientes con esta complicación del tratamiento con clozapina.

Otros efectos secundarios importantes que pueden ocurrir con clozapina incluyen somnolencia, hipersalivación y aumento de peso, que generalmente ya está elevado en el momento en que se prescribe clozapina debido a la terapia antipsicótica previa. [ 33 ], [ 34 ] Otros efectos secundarios que deben mencionarse incluyen taquicardia, hipotensión ortostática y convulsiones epilépticas. El riesgo de convulsiones generalizadas con clozapina es relativamente alto (hasta 10%); también puede inducir paroxismos mioclónicos y atónicos. Las sacudidas mioclónicas a menudo preceden al desarrollo de una convulsión generalizada. La probabilidad de cambios electroencefalográficos (EEG) y convulsiones depende de la dosis. El riesgo aumenta significativamente con dosis de clozapina que exceden los 600 mg/día. El desarrollo de convulsiones no es una contraindicación para el uso posterior de clozapina, pero requiere una reducción de la dosis a la mitad de la última dosis libre de convulsiones. Además, debe considerarse el uso de medicamentos antiepilépticos como el ácido valproico. No se debe utilizar carbamazepina debido al riesgo de agranulocitosis.

Toxicidad de la clozapina

La sobredosis de clozapina puede causar depresión del estado de consciencia, incluso coma, así como síntomas asociados a la acción colinolítica (taquicardia, delirio), convulsiones epilépticas, depresión respiratoria y trastornos extrapiramidales. Tomar una dosis superior a 2500 mg puede ser mortal.

La alta eficacia de la clozapina, junto con su bajo riesgo de trastornos extrapiramidales, impulsó el desarrollo de una nueva generación de antipsicóticos. Estos fármacos se dotaron de una o más propiedades farmacológicas —características de la clozapina— para obtener un agente igualmente eficaz, con cuyo uso se minimizara el riesgo de trastornos extrapiramidales y agranulocitosis. Si bien los nuevos neurolépticos han superado a la clozapina en seguridad, hasta la fecha no ha sido posible crear un fármaco con la misma eficacia (Conley, 1997). La clozapina y los fármacos de nueva generación se denominan atípicos, considerando las peculiaridades de su acción farmacológica y la rareza de las complicaciones extrapiramidales. [ 35 ]

Manifestaciones de sobredosis de clozapina

• Trastornos extrapiramidales graves (incluida distonía y rigidez muscular grave), somnolencia
• Midriasis, disminución de los reflejos tendinosos profundos
• Taquicardia (neurolépticos de bajo potencial); hipotensión arterial (bloqueo de los receptores alfa-adrenérgicos en ausencia de acción sobre los receptores beta-adrenérgicos)
• EEP: ondas lentas difusas de baja amplitud; convulsiones epilépticas (neurolépticos de bajo potencial)
• Prolongación del intervalo QT; taquicardia ventricular atípica (torsades de pointes) con bloqueo de conducción secundario o fibrilación ventricular

Tratamiento de la esquizofrenia con risperidona

La risperidona se utiliza desde 1994. Es un derivado del benzisoxazol con alta afinidad por los receptores 5-HT2a y dopaminérgicos D2, y bloquea los receptores de serotonina en mayor medida que los receptores dopaminérgicos. Además, la risperidona bloquea eficazmente los receptores alfa1-adrenérgicos y los receptores de histamina H1, pero es menos activa contra los receptores alfa2-adrenérgicos. El fármaco no tiene un efecto significativo sobre los receptores dopaminérgicos D1 ni los receptores colinérgicos. Al igual que los neurolépticos típicos, la risperidona bloquea la despolarización de las neuronas dopaminérgicas de los grupos A9 y A10, y en dosis altas provoca catalepsia y distonía muscular en animales de experimentación. [ 36 ]

Estas propiedades farmacológicas de la risperidona se reflejan en el espectro de efectos secundarios. El riesgo de desarrollar parkinsonismo depende de la dosis; por lo general, los síntomas parkinsonianos se acentúan con una dosis de al menos 10 mg/día. Se han notificado casos de EP y SNM con el tratamiento con risperidona, pero el riesgo relativo de EP con este fármaco (en comparación con los neurolépticos habituales) no está claramente establecido. Otros efectos secundarios incluyen náuseas, vómitos, agitación, ansiedad, insomnio, somnolencia, aumento de los niveles séricos de prolactina y aumento de peso. Sin embargo, en general, la risperidona se tolera relativamente bien. [ 37 ]

La sobredosis puede causar somnolencia, convulsiones epilépticas, prolongación del intervalo QT y ensanchamiento del complejo QRS, hipotensión arterial y trastornos extrapiramidales. Se han descrito casos mortales por sobredosis de risperidona. [ 38 ]

Tratamiento con olanzapina

La olanzapina se ha utilizado para tratar la esquizofrenia desde 1996. En términos de su espectro de acción farmacológica, es muy similar a la clozapina: la olanzapina bloquea eficazmente los receptores de dopamina (tanto D1 como D2), así como los receptores de serotonina (5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6), los receptores alfa1-adrenérgicos, los receptores de histamina (H1) y los receptores muscarínicos (M1). Sin embargo, a diferencia de la clozapina, tiene un efecto relativamente débil sobre los receptores de serotonina, así como sobre los receptores alfa2-adrenérgicos y otros receptores colinérgicos. Al igual que la clozapina, la risperidona y otros neurolépticos atípicos, la olanzapina tiene una mayor afinidad por los receptores 5-HT2A que por los receptores de dopamina D2. Al igual que la clozapina, bloquea la despolarización de las neuronas dopaminérgicas del grupo A10, pero no del grupo A9. La catalepsia y la distonía en animales de experimentación son causadas únicamente por dosis altas del fármaco. [ 39 ]

Debido a sus propiedades farmacológicas, la olanzapina, incluso en dosis altas, causa efectos secundarios extrapiramidales con mucha menos frecuencia que los neurolépticos habituales. Además, la olanzapina prácticamente no afecta los niveles de prolactina en sangre y, al parecer, no causa efectos secundarios cardiovasculares, como taquicardia. Sin embargo, puede causar somnolencia, mareos, sequedad bucal, estreñimiento y aumento de peso moderado. [ 40 ]

La sobredosis puede causar sedación, efectos anticolinérgicos tóxicos (incluyendo taquicardia y delirio), convulsiones epilépticas, hipotensión arterial y trastornos extrapiramidales. Actualmente no hay suficientes datos para evaluar el riesgo de muerte por sobredosis. [ 41 ]

Tratamiento con quetiapina

La quetiapina bloquea débilmente los receptores de dopamina D1 y D2, así como los receptores de serotonina 5-HT2a y 5-HT1c, pero su afinidad por los receptores 5-HT2a es mayor que por los receptores de dopamina D2. Además, puede bloquear los receptores adrenérgicos alfa1 y alfa2, pero no presenta propiedades anticolinérgicas. La quetiapina no induce la activación de c-fos en el estriado dorsal y, a dosis terapéuticas, no causa catalepsia ni distonía en animales de experimentación. [ 42 ] No se producen trastornos extrapiramidales significativos, como acatisia, con la administración de quetiapina. Sin embargo, puede causar somnolencia, cefalea, aumento transitorio de las transaminasas hepáticas y aumento de peso. La quetiapina no causa un aumento en los niveles plasmáticos de prolactina. [ 43 ], [ 44 ]

Tratamiento con ziprasidona

La ziprasidona posee un perfil de acción farmacológica único. Al ser un potente antagonista de los receptores 5-HT2a y dopaminérgicos D2, también es un inhibidor activo de la recaptación de serotonina y noradrenalina. Si bien bloquea la despolarización de las neuronas dopaminérgicas A9 y A10, en animales de experimentación a dosis altas solo puede causar catalepsia. No se han observado efectos secundarios extrapiramidales con la administración de ziprasidona. [ 45 ]

Actualmente, se encuentran en desarrollo varios antipsicóticos nuevos. Los fármacos de nueva generación podrían tener un mecanismo de acción diferente (por ejemplo, podrían ser agonistas parciales de la región de glicina del complejo receptor NMDA) y podrían afectar diversas manifestaciones de la esquizofrenia, incluyendo los síntomas negativos. [ 46 ], [ 47 ]

Tratamiento del primer episodio psicótico

Un metaanálisis de 2010 encontró que las tasas de recaída fueron menores en pacientes que tomaban antipsicóticos de segunda generación que en aquellos que tomaban antipsicóticos de primera generación. En pacientes que experimentan un primer episodio psicótico o que no han sido tratados durante más de 1 año, es aconsejable iniciar la terapia con un antipsicótico de nueva generación. Actualmente, los fármacos de elección incluyen risperidona, quetiapina y sertindol. La actualización de 2009 del PORT (Grupo de Estudio de Resultados de Pacientes) recomendó antipsicóticos de primera generación en una dosis equivalente a clorpromazina 300-500 mg/día para un primer episodio y una dosis inicial de antipsicóticos de segunda generación igual a la mitad del extremo inferior del rango de dosis necesario para pacientes con antecedentes de episodios múltiples. Como excepción importante, se observó que la dosis de quetiapina podría necesitar aumentarse a 400-500 mg/día. [ 48 ] Se recomienda prescribir risperidona en dosis de 1-4 mg una vez al día (al acostarse), con una dosis máxima de 6 mg/día. El tratamiento con olanzapina debe iniciarse con una dosis de 10 mg una vez al día (al acostarse) y luego aumentarse a 20-25 mg/día durante una semana si es necesario. El sertindol se prescribe inicialmente en una dosis de 12 mg una vez al día y luego aumentarse a 20-24 mg (todas las dosis se toman una vez al acostarse). El tratamiento con quetiapina se inicia con una dosis de 75 mg y luego aumentarse a 150-300 mg dos veces al día (la dosis diaria es de 300-600 mg/día). Según los resultados de las investigaciones disponibles, no se recomienda la olanzapina como tratamiento de primera línea en adolescentes con diagnóstico de esquizofrenia debido al riesgo de aumento de peso y diabetes. [ 49 ]

La fase inicial del tratamiento dura tres semanas. Si la respuesta al tratamiento es favorable y no se presentan complicaciones, se continúa el fármaco a una dosis eficaz durante 6 a 12 meses. [ 50 ] En este punto, se debe evaluar la necesidad de continuar con el tratamiento antipsicótico. Durante este tiempo, se puede aclarar el diagnóstico en los casos emergentes. En la esquizofrenia crónica, lo más probable es que se requiera terapia de mantenimiento a largo plazo.

Si al paciente se le prescribió previamente un neuroléptico típico eficaz y bien tolerado, se debe reanudar el tratamiento con este fármaco. De los neurolépticos típicos, el haloperidol (5-15 mg/día) y la flufenazina (4-15 mg/día) son los más utilizados; en las dosis indicadas, no suelen causar efectos secundarios graves. A los pacientes que previamente se beneficiaron con fármacos con un efecto antipsicótico más débil (por ejemplo, perfenazina o clorpromazina) se les puede volver a recetar los mismos fármacos. Debido al alto riesgo de efectos secundarios extrapiramidales, los neurolépticos típicos actualmente no se consideran fármacos de primera elección en pacientes con esquizofrenia de reciente diagnóstico. [ 51 ]

Los algoritmos de tratamiento no mencionan la terapia electroconvulsiva (TEC) en el primer episodio. Sin embargo, puede considerarse una opción terapéutica, especialmente en pacientes con riesgo de autolesionarse o de dañar a otros. La TEC se utiliza con mayor frecuencia en pacientes con un primer episodio de psicosis, que incluye posible manía psicótica, que en pacientes con un primer episodio de esquizofrenia.[ 52 ]

Tratamiento de la agitación y el insomnio

Los pacientes a menudo se vuelven agitados y hostiles inmediatamente después de la hospitalización. La agitación generalmente se puede reducir colocando al paciente en un entorno tranquilo y controlado. Además, se puede prescribir lorazepam (0,5-2 mg), que tiene un efecto ansiolítico e hipnótico, para calmar al paciente. [ 53 ] El lorazepam generalmente se usa por un corto tiempo, necesario para normalizar el comportamiento del paciente. La mayoría de los pacientes responden favorablemente a un entorno tranquilo y mesurado; el lorazepam solo se necesita durante 1-2 días. Si las benzodiazepinas de acción corta están contraindicadas, se usan neurolépticos en dosis relativamente altas para suprimir la agitación, como el haloperidol (1-5 mg por vía oral o 1-2 mg por vía intramuscular) o el droperidol (1-2 mg por vía intramuscular). Estos medicamentos deben considerarse medicamentos de reserva debido a la posibilidad de desarrollar trastornos extrapiramidales, incluida la distonía. El droperidol solo debe administrarse cuando existan las condiciones para la corrección urgente de una posible disfunción cardiovascular, ya que este fármaco, aunque poco frecuente, puede causar un colapso potencialmente mortal. Al igual que el lorazepam, estos fármacos se prescriben por un periodo limitado (los primeros 1-2 días de hospitalización).

La segunda complicación de un episodio psicótico agudo que a menudo requiere corrección es la alteración del sueño. El fármaco de elección en este caso también son las benzodiazepinas (p. ej., lorazepam). Si están contraindicadas, se puede utilizar difenhidramina o hidrato de cloral como somnífero. El uso de somníferos también debe limitarse en el tiempo, ya que la normalización del sueño suele ocurrir entre una y dos semanas después del inicio de un episodio psicótico agudo. [ 54 ], [ 55 ]

Tratamiento de los trastornos extrapiramidales

Los trastornos extrapiramidales son una de las complicaciones más graves de la terapia neuroléptica. Pueden estar representados por síntomas de parkinsonismo, acatisia y distonía, que aparecen rápida o gradualmente. [ 56 ] Cuando se utilizan neurolépticos de nueva generación, la probabilidad de desarrollar parkinsonismo inducido por fármacos se reduce al mínimo. Sin embargo, solo la clozapina, al ser un fármaco antipsicótico eficaz, casi nunca causa parkinsonismo. No obstante, debido al riesgo de agranulocitosis, no se recomienda utilizarlo como fármaco de primera elección. Otros neurolépticos atípicos (risperidona, olanzapina, sertindol y quetiapina), aunque causan trastornos extrapiramidales con menos frecuencia que los neurolépticos típicos, aún pueden causar parkinsonismo, especialmente en dosis altas. Por lo tanto, al utilizar estos fármacos, es importante no exceder las dosis habitualmente recomendadas y controlar regularmente el estado de los pacientes.

Una de las ventajas más importantes de los neurolépticos atípicos es que los síntomas del parkinsonismo inducido por fármacos pueden eliminarse reduciendo la dosis del fármaco sin sacrificar el efecto antipsicótico. [ 57 ] Si el aumento de los síntomas de parkinsonismo limita significativamente la vida del paciente, se deben prescribir fármacos antiparkinsonianos de acción rápida, como la difenhidramina o la benzotropina, para corregirlos. Su uso también reduce la probabilidad de desarrollar una reacción distónica aguda. Sin embargo, el principal método para corregir los síntomas de parkinsonismo en un paciente que toma un neuroléptico atípico es reducir la dosis del fármaco, y el fármaco antiparkinsoniano se prescribe solo por un tiempo limitado. [ 58 ]

El parkinsonismo que se desarrolla al tomar neurolépticos típicos suele ser más pronunciado y persistente. El principal método para corregirlo es también reducir la dosis del neuroléptico, que en la mayoría de los casos produce el efecto deseado. Un fármaco antiparkinsoniano puede ser útil, pero, de ser posible, debe utilizarse solo en situaciones agudas. Si se ha desarrollado parkinsonismo u otro efecto secundario extrapiramidal al tomar un neuroléptico típico durante un tiempo prolongado y no disminuye al reducir la dosis, se debe tomar un neuroléptico atípico. [ 59 ] Si se ha desarrollado parkinsonismo persistente al tomar un neuroléptico atípico, se debe tomar otro fármaco del mismo grupo. Si estas medidas no son eficaces, se puede recetar clozapina.

Tratamiento de la acatisia

La acatisia puede combinarse con otros síndromes extrapiramidales. La acatisia es causada tanto por neurolépticos atípicos como típicos. Esta complicación se corrige reduciendo la dosis del neuroléptico y prescribiendo betabloqueantes. En algunos casos, es necesario cambiar el fármaco a un neuroléptico de otra clase. La clozapina puede reducir la acatisia resistente a otros tratamientos.

• Recomendación (Nivel D) Para reducir el riesgo de desarrollar acatisia aguda, los médicos deben evitar aumentar rápidamente la dosis de medicamentos antipsicóticos.
• Recomendación (Nivel D) Los médicos deben considerar la reducción de la dosis en pacientes con acatisia persistente que reciben una dosis estable de medicación antipsicótica, dado el riesgo potencial de empeoramiento clínico del trastorno mental.
• Recomendación (Nivel D) Al considerar los riesgos y beneficios de utilizar antipsicóticos combinados en un paciente, los médicos deben tener en cuenta el mayor riesgo de acatisia y la falta de evidencia de la eficacia clínica de esta estrategia.
• Recomendación: (Nivel D) Si se prescribe polifarmacia antipsicótica y se observa acatisia persistente y clínicamente significativa, los médicos deben intentar lograr una terapia monoantipsicótica reduciendo gradualmente y discontinuando uno de los antipsicóticos o cambiando a otro antipsicótico si esto se puede lograr sin deterioro clínico.[ 60 ]

Tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia

La mayoría de las guías actuales para el primer episodio de psicosis recomiendan continuar con la medicación antipsicótica durante un tiempo después de la remisión del primer episodio de psicosis para prevenir recaídas. Por ejemplo, las Guías Clínicas Australianas para la Psicosis Temprana establecen que el tratamiento antipsicótico puede continuarse durante 12 meses o más, y la guía del Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención, Psicosis y Esquizofrenia en Adultos: Tratamiento y Manejo, establece: «Informar al paciente que existe un alto riesgo de recaída si deja de tomar su medicación en los próximos 1 a 2 años». [ 61 ] Una vez que los síntomas se han resuelto y el paciente se ha estabilizado, se administra terapia de mantenimiento a largo plazo para prevenir el empeoramiento o la recaída. El tratamiento en esta etapa suele ser ambulatorio, por lo que es importante minimizar los efectos secundarios y garantizar el cumplimiento de las recomendaciones terapéuticas. La calidad de vida y la rentabilidad son de especial importancia durante esta fase del tratamiento. Alcanzar estos objetivos solo es posible con una rehabilitación psicosocial eficaz combinada con farmacoterapia. [ 62 ]

La terapia antipsicótica a largo plazo se reconoce desde hace tiempo como el enfoque más óptimo para tratar a la mayoría de los pacientes con esquizofrenia. Estudios controlados muestran que las exacerbaciones ocurren tres veces menos frecuentemente con neurolépticos que con placebo. Durante muchos años se han utilizado dosis altas de neurolépticos (equivalentes a 600-1200 mg de clorpromazina) como terapia de mantenimiento. Con este enfoque, la frecuencia de recaídas y rehospitalizaciones disminuyó en las décadas de 1960 y 1980, pero se mantuvo bastante significativa. Se intentó aumentar la eficacia del tratamiento mediante la prescripción de dosis muy altas. Sin embargo, estudios controlados no han demostrado ventajas con esta táctica. Además, al prescribir dosis altas, aumentó la frecuencia de discinesia tardía y disminuyó la disposición de los pacientes a cooperar (cumplimiento). [ 63 ]

Para mejorar el cumplimiento terapéutico, se introdujeron formulaciones de depósito de acción prolongada de flufenazina y haloperidol, en las que el principio activo se unía al decanoato lipídico. Estas formulaciones se administran por vía intramuscular. Una sola inyección proporciona niveles sanguíneos estables del fármaco durante 4 semanas. En ensayos clínicos, las formulaciones de depósito proporcionaron una mayor tasa de prevención de recaídas que los agentes orales (Davis et al., 1993). Por ello, muchos expertos creen que las formulaciones de depósito están infrautilizadas en Estados Unidos. [ 64 ]

Se ha establecido que si la dosis del neuroléptico supera el valor equivalente a 375 mg de clorpromazina, la eficacia del tratamiento de mantenimiento no aumenta. Al mismo tiempo, en aproximadamente la mitad de los pacientes, la dosis mínima efectiva equivale a unos 50-150 mg de clorpromazina. Según las recomendaciones actuales, la dosis estándar de mantenimiento debería ser de 300-600 mg de clorpromazina.

En la última década, se han probado diversos métodos para mejorar la relación riesgo-efectividad de la terapia de mantenimiento. Se ha demostrado que una reducción significativa de la dosis de mantenimiento permite reducir el riesgo de efectos secundarios, aumentar la adherencia al tratamiento y, al mismo tiempo, mantener el efecto terapéutico en la mayoría de los parámetros. Los resultados de estos estudios han generado un amplio interés y han impulsado cambios en la práctica terapéutica. Con el uso prolongado de un neuroléptico a una dosis del 10% de la estándar, la frecuencia de exacerbaciones aumentó, pero el grado de adaptación social del paciente fue mayor y el riesgo de efectos secundarios menor. Al prescribir una dosis del 20% de la estándar, la frecuencia de exacerbaciones también fue mayor, pero menos pronunciada. Además, estas exacerbaciones podrían tratarse de forma ambulatoria, prescribiendo adicionalmente la administración oral del fármaco. Al mismo tiempo, se redujeron otras manifestaciones de la enfermedad, incluidos los síntomas negativos.

Se obtuvieron resultados similares cuando los pacientes no recibieron tratamiento de mantenimiento y la terapia antipsicótica intensiva se inició solo ante los primeros síntomas de una recaída. Sin embargo, este esquema resultó ser más oneroso tanto para los pacientes como para los psiquiatras, y sus resultados generalmente no fueron tan convincentes como con la terapia de mantenimiento de dosis baja. Un estudio que comparó directamente la efectividad de la terapia de mantenimiento de dosis estándar y baja con la terapia administrada solo al inicio de los síntomas mostró que con el uso continuo de una dosis baja, la dosis total del fármaco (durante el período de estudio) fue menor y la frecuencia de recaídas de los síntomas psicóticos fue menor que con el tratamiento de las exacerbaciones únicamente. No obstante, ambos esquemas redujeron el impacto de los antipsicóticos en el paciente y la gravedad de los síntomas negativos en comparación con la terapia de mantenimiento de dosis estándar. No obstante, al final del período de estudio de dos años, la tasa de recaída en los grupos de tratamiento alternativo fue mayor que en los pacientes que recibieron terapia de mantenimiento de dosis estándar, pero no hubo diferencias significativas en la gravedad de los síntomas psicóticos.

Los datos proporcionados nos permiten formular las siguientes recomendaciones.

1. Para la mayoría de los pacientes, la terapia de mantenimiento a largo plazo con dosis constantes de neurolépticos es óptima.
2. Las dosis de neurolépticos habituales deben ser significativamente inferiores a las utilizadas anteriormente (600-1000 mg de clorpromazina). Actualmente, es habitual utilizar dosis de 200-400 mg, y en muchos pacientes, dosis de 150-300 mg (en equivalente de clorpromazina) resultan eficaces.
3. Las preparaciones de depósito mejoran la adherencia al tratamiento en los pacientes que aceptan este tipo de tratamiento. La mayor experiencia con terapia de mantenimiento a dosis bajas se ha obtenido utilizando preparaciones de depósito. Si es posible la observación regular de los pacientes, se administran 12,5 mg de decanoato de flufenazina una vez cada 2-3 semanas, 25-50 mg de decanoato de haloperidol una vez cada 4 semanas y 25-75 mg de resperidona (Consta) una vez cada 2 semanas. Estas dosis proporcionan el efecto necesario en la mayoría de los pacientes. En caso de exacerbación periódica de la psicosis, se puede prescribir un neuroléptico adicional por vía oral durante varias semanas.
4. En pacientes que rechazan el uso a largo plazo de neurolépticos, así como en remisión a largo plazo después de un solo episodio psicótico, la terapia se lleva a cabo solo durante una exacerbación.
5. Los efectos secundarios persistentes son una indicación para reducir la dosis.
6. La aparición de los primeros síntomas de discinesia tardía es una indicación para suspender el tratamiento de mantenimiento (reanudando la administración del neuroléptico sólo en caso de exacerbación de la psicosis), reducir significativamente la dosis del neuroléptico o sustituirlo por clozapina.

Estas recomendaciones podrían revisarse tras la disponibilidad de los resultados de los estudios sobre terapia de mantenimiento con neurolépticos de nueva generación. Ya existe información sobre la mayor eficacia de la clozapina en la prevención de exacerbaciones en pacientes crónicos resistentes a los neurolépticos típicos. El riesgo relativo de efectos secundarios extrapiramidales permite prever que los pacientes seguirán mejor las recomendaciones del médico, lo que aumentará la eficacia del tratamiento. Sin embargo, con respecto a los neurolépticos de nueva generación, aún no está claro si la reducción de la dosis permite optimizar la relación riesgo-efectividad. Por otro lado, es importante comparar los resultados de la terapia de mantenimiento con neurolépticos atípicos y dosis bajas de neurolépticos típicos. El tratamiento con risperidona a dosis de 4 mg/día presentará indudables ventajas sobre la prescripción de haloperidol a dosis de 15-20 mg/día. Sin embargo, no está claro si estas ventajas se mantendrían si la comparación se realizara con haloperidol en dosis de 4-6 mg/día o con decanoato de flufenazina en dosis de 12,5 mg una vez cada tres semanas. La elección del fármaco, sin duda, también influye en la relación coste-efectividad.

Resistencia al tratamiento en la esquizofrenia

La esquizofrenia resistente al tratamiento, es decir, la persistencia de síntomas positivos a pesar de ≥2 estudios que demuestran una dosis y duración adecuadas de la medicación antipsicótica con adherencia documentada, constituye un problema clínico grave con manifestaciones heterogéneas. La respuesta parcial o inadecuada al tratamiento es uno de los problemas más complejos en la farmacoterapia de la esquizofrenia. Anteriormente, la resistencia al tratamiento se superaba variando la dosis del fármaco o prescribiendo fármacos adicionales como litio, anticonvulsivos o benzodiazepinas. Con la llegada de la clozapina, el uso de neurolépticos de nueva generación se ha generalizado en el tratamiento de estos pacientes. Esto se debe a que los neurolépticos atípicos son más eficaces o causan significativamente menos efectos secundarios que los fármacos tradicionales.

La resistencia al tratamiento se entiende como la persistencia de síntomas psicóticos (percepción distorsionada de la realidad y comportamiento desorganizado) y trastornos asociados, a pesar de una farmacoterapia adecuada. [ 65 ]

Neurolépticos típicos

Los neurolépticos típicos han sido durante mucho tiempo los fármacos de elección para el tratamiento de la esquizofrenia. Se consideran equivalentes en eficacia. Solo uno de más de 100 estudios comparativos encontró diferencias en la eficacia. En estudios controlados, menos del 5% de los pacientes resistentes a uno de los neurolépticos típicos lograron resultados satisfactorios al reemplazarlo por otro fármaco tradicional. La elección del fármaco se guió principalmente por el deseo de reducir el riesgo de efectos secundarios y poder variar la dosis. Los fármacos de alta potencia, como el haloperidol y la flufenazina, tienen mayor probabilidad de causar efectos secundarios extrapiramidales, pero menor probabilidad de causar somnolencia e hipotensión ortostática que los fármacos de baja potencia, como la clorpromazina y la tioridazina. El haloperidol y la flufenazina son los únicos neurolépticos disponibles como preparaciones de depósito para administración parenteral. Mejoran el cumplimiento terapéutico y, en ocasiones, logran un efecto más pronunciado. [ 66 ]

La elección del neuroléptico para cada paciente depende de la eficacia y la tolerabilidad de los fármacos prescritos previamente. Si no se observa mejoría clínica tras tres semanas de tratamiento, es necesario comprobar si el paciente sigue el régimen prescrito midiendo la concentración del fármaco en sangre. Si el paciente toma el fármaco de forma responsable, si no se observa mejoría notable tras 4-8 semanas, se debe considerar un cambio de fármaco.

Antipsicóticos atípicos

Cuando los neurolépticos típicos resultan ineficaces, los neurolépticos atípicos se convierten en los fármacos de elección. De este grupo, cuatro fármacos son los más utilizados: clozapina, risperidona, olanzapina y quetiapina. [ 67 ]

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Clozapina

Se recomienda su uso cuando los neurolépticos habituales no logran el efecto deseado, ya sea por su baja eficacia o por sus efectos secundarios graves. La clozapina sigue siendo el único fármaco cuya capacidad para superar la resistencia al tratamiento en la esquizofrenia, establecida según criterios estrictos, se considera probada.

A pesar de la significativa eficacia clínica de la clozapina, su uso no mejora la adaptación social ni reduce los costes de atención en todos los pacientes, especialmente durante el primer año de tratamiento. Esto se explica en parte por el hecho de que la clozapina suele prescribirse a pacientes de difícil tratamiento que pasan largas estancias en hospitales psiquiátricos. Además, la utilizan pocos psiquiatras acostumbrados a su uso. Otros estudios demuestran que el tratamiento a largo plazo con clozapina es rentable.

La estrategia óptima para el uso de clozapina es un aumento gradual de la dosis. El efecto se puede esperar con una dosis de 200 a 600 mg/día. Solo si el fármaco se tolera bien, se puede aumentar la dosis por encima de 600 mg/día. No se recomienda aumentar la dosis de clozapina si aparecen espasmos mioclónicos, que pueden ser precursores de crisis epilépticas. En pacientes que responden a la clozapina, la mejoría suele producirse en un plazo de 8 semanas tras alcanzar la dosis óptima.

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Risperidona

La risperidona suprime eficazmente los síntomas positivos de la esquizofrenia. Además, cuando se prescribe en dosis de hasta 6 mg/día, el riesgo de desarrollar trastornos extrapiramidales no es mayor que con placebo. Sin embargo, con dosis de 10 mg/día o superiores, el fármaco causa trastornos extrapiramidales, y este efecto secundario depende de la dosis. Por lo tanto, las dosis bajas y altas de risperidona pueden tener diferentes efectos clínicos. No hay evidencia de que las dosis altas de risperidona (8 mg/día o más) sean más eficaces, por lo que, para la mayoría de los pacientes, una dosis de 2 a 6 mg/día se considera óptima.

Aunque existe evidencia de que la risperidona es más eficaz que el haloperidol, persiste la duda de si es superior a los antipsicóticos convencionales en la esquizofrenia resistente al tratamiento, definida según criterios claros. Si bien se han publicado casos de pacientes previamente resistentes al tratamiento con risperidona, estos estudios han sido abiertos o retrospectivos y no han sido controlados.

Un estudio de este tipo reveló que la risperidona era tan eficaz como la clozapina para tratar el dolor crónico. Sin embargo, el estudio no estratificó a los pacientes según su resistencia al tratamiento y no fue lo suficientemente amplio como para comparar adecuadamente la eficacia de ambos fármacos.

Está bien establecido que la risperidona es ineficaz en pacientes resistentes a la clozapina. Sin embargo, existen informes de su capacidad para mejorar la calidad de vida y reducir la duración de la hospitalización en pacientes resistentes al tratamiento. Dado que la risperidona es significativamente más segura que la clozapina y se tolera mejor que los antipsicóticos habituales, se recomienda su uso en pacientes resistentes al tratamiento antes de cambiar a clozapina.

Olanzapina

Es similar a la clozapina en su acción farmacológica y es eficaz en la esquizofrenia que es susceptible al tratamiento con neurolépticos. Causa trastornos extrapiramidales con menos frecuencia que los neurolépticos típicos, y la acatisia ocurre con la misma frecuencia durante el tratamiento con el fármaco que con placebo. En un ensayo clínico abierto, la olanzapina fue eficaz en algunos pacientes que eran significativamente resistentes a la terapia antipsicótica. Sin embargo, este resultado no pudo confirmarse en un estudio doble ciego; solo se observó una disminución en la ansiedad y la depresión. En la dosis más efectiva (15-25 mg/día), la olanzapina es significativamente mejor tolerada que la clorpromazina. La olanzapina puede prescribirse a pacientes resistentes a los neurolépticos típicos, pero es poco probable que mejore significativamente la condición de los pacientes resistentes a la risperidona.

Quetiapina

Tiene mayor afinidad por la serotonina (5-HT1A) que por los receptores dopaminérgicos. Es un neuroléptico con una actividad relativamente baja. Su efecto máximo se alcanza con una dosis de 300-450 mg/día, al igual que la clozapina. El fármaco es más seguro que los neurolépticos habituales, y la probabilidad de desarrollar trastornos extrapiramidales (incluida la acatisia) al usarlo no es mayor que con placebo.

Al tratar pacientes resistentes a la terapia, se deben tener en cuenta los siguientes puntos.

1. La resistencia a la terapia está determinada por la presencia de trastornos psicóticos persistentes u otras manifestaciones psicopatológicas de difícil tratamiento.
2. La resistencia al tratamiento es un espectro de condiciones y los pacientes que son completamente resistentes (refractarios) al tratamiento constituyen la parte más grave de este espectro.
3. La clozapina es el fármaco antipsicótico más eficaz en pacientes resistentes al tratamiento.
4. Aunque los antipsicóticos de nueva generación son más seguros que la clozapina y los antipsicóticos típicos, su eficacia en pacientes resistentes al tratamiento no se ha determinado definitivamente.

Tratamiento de la esquizofrenia con métodos alternativos

Si el tratamiento tradicional para la esquizofrenia no tiene éxito, se recomienda el uso de terapias alternativas. Estas incluyen medicamentos adyuvantes, reserpina y terapia electroconvulsiva (TEC). Dado que la eficacia de estos métodos no puede considerarse probada, solo pueden utilizarse en ciertas situaciones.

Preparaciones de litio

La adición de litio permite a algunos pacientes con esquizofrenia superar la resistencia al tratamiento. Un tratamiento de prueba de 4 semanas es suficiente para evaluar la eficacia del litio. Si bien el litio es más eficaz en pacientes con trastornos afectivos, su uso también produce resultados positivos en otras categorías de pacientes. Según algunos datos, el litio reduce la hostilidad en pacientes resistentes y puede ser especialmente útil en casos de agitación. [ 82 ]

Aunque los estudios con litio (como adyuvante) en pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento han mostrado resultados positivos, se realizaron en grupos pequeños de pacientes. Por lo tanto, su eficacia no puede considerarse probada. Se debe tener precaución al usar litio en combinación con un neuroléptico típico o clozapina debido al riesgo de delirio y encefalopatía.

Anticonvulsivos

La carbamazepina y el ácido valproico son eficaces en el trastorno afectivo bipolar con manifestaciones psicóticas. Sin embargo, se utilizan a menudo como adyuvante en la esquizofrenia. Varios estudios controlados han demostrado la indudable eficacia de la carbamazepina como adyuvante en pacientes con esquizofrenia, pero estos estudios incluyeron un número reducido de pacientes. Los cambios positivos fueron generalmente moderados y se centraron más en áreas como el comportamiento y la adaptación social. La carbamazepina no puede servir como alternativa a los neurolépticos, ya que no es capaz de prevenir las recaídas de la esquizofrenia.

La carbamazepina debe usarse con precaución, ya que puede causar desorientación, ataxia y agranulocitosis. Además, puede reducir la concentración de haloperidol en sangre aproximadamente en un 50 %. Debido al riesgo de hepatitis tóxica, también se debe tener precaución al recetar ácido valproico.

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Benzodiazepinas

Existen varios informes sobre el uso de benzodiazepinas como adyuvante en la esquizofrenia resistente al tratamiento. Los resultados son mixtos: algunos estudios doble ciego han demostrado un efecto positivo de las benzodiazepinas, mientras que otros han demostrado su uso ineficaz. Dado que la irritabilidad y la ansiedad son comunes en pacientes con esquizofrenia, no es sorprendente que a menudo se les receten benzodiazepinas. Sin embargo, se debe tener precaución al recetar estos fármacos, ya que su uso puede conllevar somnolencia persistente, fatiga, ataxia, farmacodependencia y desinhibición conductual. Además, las benzodiazepinas pueden potenciar el efecto tóxico de la clozapina. Los ansiolíticos en la esquizofrenia se utilizan principalmente para aliviar la agitación o tratar los síntomas prodrómicos (síntomas tempranos de recaída) en pacientes que se niegan a tomar neurolépticos.

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Antidepresivos

Muchos pacientes con esquizofrenia experimentan depresión durante el episodio agudo y a menudo se desmoralizan durante la fase crónica. Los neurolépticos pueden agravar los síntomas depresivos. Anteriormente, los antidepresivos rara vez se utilizaban en la esquizofrenia por temor a que pudieran desencadenar psicosis. Esto es probablemente improbable. En general, los antidepresivos solo tienen una eficacia moderada en la mayoría de los pacientes con esquizofrenia y no revierten la desmoralización. Sin embargo, a los pacientes con depresión persistente o un episodio depresivo que se presenta independientemente de los trastornos psicóticos se les debe administrar antidepresivos en la dosis mínima eficaz. Se ha demostrado que la clozapina tiene un efecto positivo sobre el estado de ánimo depresivo y reduce el riesgo de suicidio.

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Otros tratamientos para la esquizofrenia

Aunque varios estudios realizados en los últimos años han demostrado los efectos beneficiosos de los betabloqueantes y la reserpina en la esquizofrenia resistente al tratamiento, no se han realizado ensayos controlados de estos fármacos utilizando los criterios diagnósticos actuales. Por lo tanto, hay poca evidencia de que el tratamiento a largo plazo con cualquiera de estos fármacos sea eficaz.

Tampoco existen ensayos controlados de TEC en pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento. Antes de la introducción de la clozapina, varios estudios sobre TEC demostraron su eficacia en pacientes farmacorresistentes, aunque el efecto fue mayor en pacientes con un historial clínico más corto. Dos estudios abiertos han demostrado que la TEC puede tener cierto beneficio en pacientes resistentes a la clozapina. Sin embargo, no se ha informado sobre la durabilidad del efecto ni sobre su eficacia a largo plazo.

Para aumentar la eficacia del tratamiento farmacológico antipsicótico, se deben seguir los siguientes principios.

1. Definición precisa del objetivo terapéutico: los síntomas que el tratamiento pretende corregir. Los neurolépticos son más eficaces en el tratamiento de los síntomas positivos de la esquizofrenia, como alucinaciones, delirios, trastornos del pensamiento y conductas inapropiadas. Los fármacos de nueva generación también pueden afectar los síntomas negativos, como el aislamiento social, el retraimiento y el embotamiento afectivo, especialmente si son causados por neurolépticos típicos. La clozapina es especialmente eficaz en el tratamiento de pacientes hostiles y agresivos con psicosis. La elección del objetivo terapéutico permite una evaluación más precisa de la eficacia del fármaco.
2. La eficacia de un neuroléptico solo puede evaluarse tras su prescripción en dosis óptimas durante un periodo suficientemente prolongado. Es fundamental seguir esta regla antes de incluir fármacos auxiliares en el régimen terapéutico. De lo contrario, pueden surgir dificultades insalvables a la hora de seleccionar la terapia óptima. Los neurolépticos habituales suelen prescribirse en dosis demasiado altas, lo que afecta negativamente a la eficacia del tratamiento (incluso en la psicosis aguda) debido a los efectos secundarios y al bajo cumplimiento terapéutico del paciente.
3. Debe tenerse en cuenta que la causa de la aparente resistencia al tratamiento puede ser la mala tolerancia al fármaco o la falta de adherencia al régimen terapéutico (incumplimiento). Un apoyo social inadecuado o la falta de asistencia psicosocial pueden dar la impresión de resistencia al tratamiento. Por lo tanto, antes de reconocer la ineficacia de un fármaco en particular, deben descartarse estos factores. Aunque el rango de dosis terapéutica para la mayoría de los neurolépticos no está establecido con precisión, medir la concentración del fármaco en sangre puede ser útil, ya que ayuda a comprobar si el paciente lo toma con regularidad.
4. Es necesario evaluar con precisión la eficacia de la monoterapia con un fármaco específico antes de optar por una combinación de fármacos. El médico suele intentar (a veces bajo presión externa) seleccionar un tratamiento que libere rápidamente al paciente de todas sus manifestaciones psicopatológicas. Sin embargo, cabe recordar que no se ha demostrado que ninguno de los fármacos auxiliares pueda aumentar la eficacia de la terapia neuroléptica. La hostilidad, la irritabilidad, el insomnio y el aislamiento pueden ser consecuencia de la psicosis y solo pueden remitir si el tratamiento antipsicótico es eficaz.
5. La elección del fármaco se realiza considerando el riesgo de efectos secundarios extrapiramidales. Los neurolépticos de nueva generación son eficaces en dosis que no causan complicaciones extrapiramidales en la mayoría de los pacientes. Esto permite evitar los efectos secundarios persistentes que son la causa de la baja efectividad del tratamiento.
6. Es importante mantener una actitud terapéutica positiva. Cada año, la oferta de antipsicóticos se amplía. Es necesario mantener en el paciente la convicción de que, incluso en las enfermedades mentales más graves, se encontrará un tratamiento eficaz.
7. Es necesario prestar la máxima atención a los factores sociopsicológicos, protegiendo al paciente del estrés y promoviendo una comprensión adecuada por parte del paciente y su familia de la naturaleza de la enfermedad: esto aumenta significativamente la eficacia del tratamiento.

Los antipsicóticos atípicos tienen un mecanismo de acción diferente al de los fármacos típicos, por lo que los médicos deben aprovechar al máximo las características de acción específicas de los diferentes grupos de fármacos al intentar ayudar a los pacientes resistentes al tratamiento. La clozapina es actualmente el único fármaco capaz de superar la resistencia terapéutica. La eficacia de otros fármacos de nueva generación en el tratamiento de la esquizofrenia resistente al tratamiento debe determinarse en estudios doble ciego bien diseñados con criterios estrictos de selección de pacientes.

Eliminando los síntomas negativos de la esquizofrenia

Aunque la mayoría de los casos de resistencia al tratamiento se centran en la persistencia de síntomas positivos, cada vez se reconoce más la importancia de los problemas asociados con la persistencia de los síntomas negativos. La clozapina y otros antipsicóticos de nueva generación (risperidona, olanzapina, quetiapina) han demostrado ser más eficaces para reducir los síntomas negativos que los antipsicóticos convencionales en estudios doble ciego. Sin embargo, aún no está claro si estos fármacos actúan directamente sobre los síntomas negativos primarios de la esquizofrenia o si este efecto se debe al alivio de otros síntomas.

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Tratamiento de enfermedades comórbidas

Depresión

Muchos pacientes con esquizofrenia tratados con antipsicóticos típicos desarrollan síntomas persistentes de depresión tras la exacerbación. En estos casos, es necesario intentar identificar efectos secundarios extrapiramidales en el paciente, evaluar la gravedad de los síntomas negativos y la eficacia del tratamiento. Si se descartan estas causas del estado de ánimo depresivo, se diagnostica "depresión pospsicótica" y se prescriben antidepresivos. Los fármacos de elección en estos casos son los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), ya que, a diferencia de los antidepresivos tricíclicos, carecen de acción colinolítica, lo que puede dificultar la recuperación y el tratamiento del paciente. Además, en caso de sobredosis de ISRS, el riesgo de muerte es menor que con los antidepresivos tradicionales.

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Adicción

Muchos pacientes con esquizofrenia crónica o psicosis similares desarrollan adicción a las drogas. Estos pacientes necesitan ser diagnosticados y tratados con prontitud. El programa de 12 pasos es eficaz para muchos de ellos. Es importante combinarlo con antipsicóticos que ayudan a mantener la remisión. Dado que el abuso de drogas aumenta el riesgo de desarrollar discinesia tardía, a estos pacientes se les deben recetar neurolépticos atípicos siempre que sea posible.

[ 111 ], [ 112 ]

Polidipsia psicógena

Los pacientes con psicosis crónicas suelen padecer polidipsia psicógena. Este trastorno parece surgir de forma secundaria debido a una disfunción de los mecanismos supresores de la sed del cerebro y suele ser resistente a la terapia conductual. La polidipsia psicógena es una complicación potencialmente peligrosa, ya que puede provocar disfunción renal y cardíaca. En este caso, el fármaco de elección es un neuroléptico con mínima acción anticolinérgica, como la risperidona o el sertindol. Si este no es eficaz, se puede prescribir clozapina, que puede ser útil en la polidipsia psicógena crónica, reduciendo los síntomas psicóticos por un lado y el consumo de agua por otro.

Incumplimiento por parte del paciente de las órdenes del médico (incumplimiento del paciente)

Los pacientes que padecen esquizofrenia y psicosis similares durante un tiempo prolongado pueden tener dificultades para seguir las indicaciones médicas. Dado que muchos de ellos no pueden evaluar adecuadamente su condición, a menudo dejan de seguirlas con el tiempo. Las razones del incumplimiento pueden ser los efectos secundarios y la ausencia de un efecto evidente del tratamiento. Si se sospecha que el paciente ha interrumpido el tratamiento, es necesario someterlo a un examen exhaustivo para detectar incluso las manifestaciones más mínimas de trastornos extrapiramidales y acatisia. A menudo, estos síntomas, apenas perceptibles durante el examen, pueden perturbar considerablemente al paciente. Su terapia activa aumenta significativamente la adherencia al tratamiento. Para evitar el desarrollo de trastornos extrapiramidales, puede ser necesario un ajuste cuidadoso de la dosis de neurolépticos, lo que permite mantener el efecto antipsicótico y minimizar los efectos secundarios. Entre los fármacos de nueva generación, el sertindol y la quetiapina, además de la clozapina, presentan el menor riesgo de complicaciones extrapiramidales. La olanzapina y la risperidona pueden causar trastornos extrapiramidales (aunque en menor medida que los neurolépticos habituales), lo que requiere un seguimiento regular del estado del paciente. En particular, la probabilidad de desarrollar complicaciones extrapiramidales al usar risperidona es significativa si su dosis supera los 8 mg/día.

Si los pacientes no siguen las recomendaciones a pesar de la ausencia de efectos secundarios, se recomienda prescribir un fármaco de depósito. Actualmente, se utilizan dos fármacos de este tipo: decanoato de haloperidol y decanoato de flufenazina. El decanoato de haloperidol se prescribe en dosis de 25 a 100 mg por vía intramuscular una vez cada 4 semanas. Aunque a veces se inicia el tratamiento con una dosis mayor, el fármaco se tolera mejor si la dosis no supera los 100 mg. El decanoato de flufenazina se prescribe en dosis de 25 a 50 mg por vía intramuscular una vez cada 3 o 4 semanas. Al utilizar fármacos de depósito, es necesario examinar cuidadosamente al paciente para detectar trastornos extrapiramidales e intentar determinar la dosis mínima efectiva (Schooler, 1996).

Efectos secundarios persistentes

Si el paciente presenta bradicinesia o rigidez muscular persistentes, la dosis del neuroléptico probablemente sea demasiado alta y deba reducirse. Si los síntomas persisten tras la reducción de la dosis, el fármaco que toma el paciente debe sustituirse por un neuroléptico de otra clase. Si el paciente recibe tratamiento con un neuroléptico típico, se recomienda cambiar a uno atípico. La bradicinesia y la rigidez muscular pueden remitir a los pocos meses de suspender el neuroléptico típico, ya que el fármaco continúa liberándose lentamente del depósito. Por lo tanto, es importante explicar al paciente que, tras el cambio a un nuevo fármaco, la mejoría solo se puede esperar después de varias semanas.

De igual manera, si la acatisia persiste, se debe intentar reducir la dosis del neuroléptico que se está tomando, pero primero, para determinar si excede la dosis mínima efectiva. Si la acatisia persiste, añadir propranolol u otro betabloqueante puede ser útil. En ocasiones, conviene cambiar a un antipsicótico de otra clase, incluso de un neuroléptico atípico a otro. Si la acatisia no se puede corregir de esta manera, se recomienda recetar clozapina.

Los pacientes que toman neurolépticos a menudo experimentan problemas en la esfera sexual, por ejemplo, falta de lubricación o impotencia. Las mujeres pueden experimentar amenorrea o dismenorrea; tanto los hombres como las mujeres pueden experimentar galactorrea, dolor e inflamación de las glándulas mamarias. La disminución de la erección y la lubricación deficiente, así como las relaciones sexuales dolorosas, también pueden deberse al consumo de fármacos con actividad colinolítica pronunciada. Estas complicaciones pueden tratarse reduciendo la dosis o prescribiendo un fármaco con mínima actividad colinolítica. Los fármacos con propiedades bloqueantes adrenérgicas pronunciadas también pueden causar trastornos en la esfera sexual. Así, se han reportado trastornos de la eyaculación durante el tratamiento con tioridazina; probablemente, otros neurolépticos también puedan causar lo mismo. En estos casos, también está indicada una reducción de la dosis del fármaco y, si esta medida no resulta eficaz, un cambio de fármaco. La inflamación y la sensibilidad de las glándulas mamarias, así como las irregularidades menstruales, pueden estar asociadas con el aumento de los niveles de prolactina, causado por el uso de un neuroléptico que bloquea eficazmente los receptores de dopamina. Estas complicaciones se observan tanto con el uso de neurolépticos típicos, especialmente los de alto potencial, como con el uso de risperidona. Si bien en este caso una reducción de la dosis del fármaco puede ser beneficiosa, a menudo es necesario cambiar a un fármaco de otra clase.