Neuroblastoma

El neuroblastoma es un tumor congénito que se desarrolla a partir de neuroblastos embrionarios del sistema nervioso simpático.

El término "neuroblastoma" fue introducido por James Wright en 1910. Actualmente, se entiende por neuroblastoma un tumor embrionario que surge de las células precursoras del sistema nervioso simpático. Una de las características importantes para el diagnóstico diferencial del tumor es el aumento de la producción de catecolaminas y la excreción de sus metabolitos en la orina.

Epidemiología del neuroblastoma

El neuroblastoma representa entre el 7% y el 11% de todos los tumores malignos en niños y ocupa el cuarto lugar en frecuencia entre las neoplasias sólidas de la infancia. La incidencia es de 0,85 a 1,1 por 100.000 niños menores de 15 años. Dependiendo de la edad, este indicador varía significativamente: en el primer año de vida, es de 6:100.000 niños (el tumor más común en niños menores de un año); entre los 1 y los 5 años, de 1,7:100.000; entre los 5 y los 10 años, de 0,2:100.000; en los niños mayores de 10 años, la incidencia disminuye a 0,1:100.000.

La incidencia de neuroblastoma es de 6 a 8 personas por cada millón de niños al año, o 10 casos por cada millón de nacidos vivos. En las autopsias de niños que fallecieron por otras causas antes de los 3 meses de edad, se detectan neuroblastomas en 1 caso por cada 259 autopsias.

La edad típica de manifestación de la enfermedad es de aproximadamente 2 años, aunque el neuroblastoma puede diagnosticarse a partir del período neonatal. En dos tercios de los casos, el neuroblastoma se diagnostica antes de los 5 años.

Al igual que otros tumores congénitos, el neuroblastoma se caracteriza por una combinación de defectos del desarrollo. En este tumor, es posible que se presenten anomalías cromosómicas: aneuploidía del ADN tumoral y amplificación del oncogén N-myc en las células tumorales. La aneuploidía del ADN tumoral se asocia con un pronóstico relativamente favorable, especialmente en los jóvenes, mientras que la amplificación del oncogén N-myc indica un pronóstico desfavorable en todos los grupos de edad.

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¿Cómo se manifiesta el neuroblastoma?

El neuroblastoma es un tumor que sintetiza hormonas capaces de secretar catecolaminas (adrenalina, noradrenalina y dopamina), así como sus metabolitos: los ácidos vainilmandélico (VMA) y homovanílico (HVA). En el 95 % de los casos, la actividad hormonal del neuroblastoma es mayor cuanto mayor es su grado de malignidad. Los efectos de las hormonas excretadas causan síntomas clínicos específicos del neuroblastoma: crisis de hipertrofia arterial.

El neuroblastoma se desarrolla en los sitios de localización de los ganglios del sistema nervioso simpático, ubicados a ambos lados de la columna vertebral a lo largo del eje del cuerpo y desde la médula suprarrenal, mientras que la localización del neuroblastoma en las glándulas suprarrenales refleja la similitud de la embriogénesis de las células de los ganglios del sistema nervioso simpático y los cromafinocitos de la médula suprarrenal.

Frecuencia de localización del neuroblastoma

• Glándula suprarrenal – 30%
• Espacio paravertebral - 30%
• Mediastino posterior – 15%
• Área pélvica – 6%
• Área del cuello – 2%
• Otras localizaciones – 17%.

Con mayor frecuencia, los tumores neurogénicos se originan en la glándula suprarrenal, el espacio retroperitoneal paravertebral y el mediastino posterior. Cuando se localizan en la zona cervical, el primer signo tumoral puede ser el síndrome de Bernard-Horner y el opsoclono-multiclono, o síndrome de los "ojos danzantes". Este último consiste en hipercinesia de los globos oculares, que se manifiesta por movimientos rápidos, irregulares y de amplitud desigual, generalmente en el plano horizontal y más pronunciados al inicio de la fijación de la mirada. Se cree que el opsoclono-mioclono se basa en un mecanismo inmunológico. Los pacientes con opsoclono-mioclono suelen ser diagnosticados con tumores de bajo grado y un pronóstico relativamente favorable. El opsoclono-mioclono a menudo se combina con trastornos neurológicos, incluyendo retraso psicomotor.

El neuroblastoma se caracteriza por vías de metástasis hematógenas (a pulmones, médula ósea, huesos, hígado y otros órganos y tejidos) y linfógenas. Cuando se localiza en el mediastino posterior y el espacio retroperitoneal, en algunos casos el tumor crece a través de las aberturas intervertebrales hacia el canal espinal, lo que provoca la compresión de la médula espinal con el desarrollo de paresia de las extremidades y disfunción de los órganos pélvicos. En ocasiones, la parálisis es el primer signo de la enfermedad. En algunos casos, se desarrollan tumores toracoabdominales, con crecimiento paravertebral del neuroblastoma desde el espacio retroperitoneal hacia el mediastino o viceversa.

El cuadro clínico del neuroblastoma depende de su localización y prevalencia, su grado de malignidad y la intoxicación tumoral. La dificultad para el diagnóstico oportuno del neuroblastoma se debe a la presencia de un gran número de máscaras en esta enfermedad.

Máscaras clínicas del neuroblastoma

• "Raquitismo": agrandamiento del abdomen, deformación del pecho, intoxicación, pérdida de apetito, pérdida de peso, letargo.
• Infección intestinal: gastroenterocolitis, pancreatitis, diarrea y vómitos, intoxicación, hipertermia, pérdida de peso.
• Distonía vegetativo-vascular de tipo simpático: hipertermia, crisis de aumento de la presión arterial, taquicardia, piel seca, labilidad emocional.
• Asma bronquial, bronquitis, infecciones virales respiratorias agudas, neumonía: ataques de dificultad para respirar, sibilancias en los pulmones.
• Meningitis, parálisis cerebral: parálisis de las extremidades, disfunción de los órganos pélvicos.

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Estadificación clínica

El sistema de estadificación más utilizado actualmente para el neuroblastoma es el sistema INSS.

• Etapa 1: Localizado, extirpado macroscópicamente por completo, con o sin detección de células tumorales a lo largo de la línea de resección. Los ganglios linfáticos ipsilaterales identificados no presentan afectación microscópica. Los ganglios linfáticos inmediatamente adyacentes al tumor, extirpados junto con el tumor primario, pueden estar afectados por células malignas.
• Estadio 2A: localizado, macroscópicamente no completamente extirpado. Los ganglios linfáticos ipsilaterales no directamente adyacentes al tumor no están microscópicamente afectados por células malignas.
• Estadio 2B: localizado con o sin resección macroscópica completa. Los ganglios linfáticos ipsilaterales no directamente adyacentes al tumor presentan afectación microscópica de células malignas. Los ganglios linfáticos contralaterales agrandados se observan microscópicamente libres de tumor.
• Etapa 3:
  • Primario no removible, cruzando la línea media
  • tumor primario localizado que no se extiende a través de la línea media,
  • si el tumor afecta los ganglios linfáticos contralaterales;
  • Un tumor ubicado en la línea media y que crece bilateralmente.
  • en el tejido (no removible) o con daño tumoral en los ganglios linfáticos.
• Estadio 4: cualquier tumor primario con diseminación a ganglios linfáticos distantes, hueso, médula ósea, hígado, piel y/u otros órganos, excepto los casos que caen dentro de la definición de estadio 4S.
• Estadio 4S: neuroblastoma primario localizado (definido para los estadios 1, 2A y 2B) con diseminación limitada a la piel, el hígado o la médula ósea. Este estadio se asigna únicamente a niños menores de un año, y la proporción de células malignas en el aspirado de médula ósea no debe superar el 10 % de todos los elementos celulares. Las lesiones más masivas se clasifican como estadio 4. La gammagrafía con MIBG debe ser negativa en pacientes con metástasis en médula ósea detectadas.

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Clasificación

Estructura histológica y clasificación histológica

Marcador histológico de un tumor: detección de "rosetas" típicas formadas por células malignas.

Existen cinco grados de malignidad de los tumores originados en el tejido nervioso: cuatro malignos y uno benigno.

Formas malignas de tumores neurogénicos (en orden decreciente de atipismo celular):

• neuroblastoma indiferenciado:
• neuroblastoma poco diferenciado;
• neuroblastoma diferenciado;
• ganglioneuroblastoma.

La variante benigna es el ganglioneuroma.

En la práctica clínica, la clasificación tradicional de cuatro estadios de los tumores neurogénicos según su malignidad aún conserva su relevancia. En este caso, las formas malignas están representadas (en orden descendente de malignidad) por los siguientes tipos de neuroblastoma:

• simpatogonioma:
• simpatoblastoma;
• ganglioneuroblastoma.

La variante benigna es el ganglioneuroma.

Una característica única del neuroblastoma es su capacidad de madurar espontáneamente, en raras ocasiones, y con mayor frecuencia bajo la influencia de la quimioterapia, pasando de un ganglioneuroma más maligno a uno menos maligno e incluso benigno. En ocasiones, durante el examen histológico del material quirúrgico, solo se detecta entre el 15 % y el 20 % de células malignas en el tejido del ganglioneuroma; el resto está representado por ganglioneuroma. Sin embargo, incluso un ganglioneuroma maduro como este sigue siendo un tumor maligno, capaz de metástasis a distancia, y requiere tratamiento antitumoral.

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¿Cómo se reconoce el neuroblastoma?

El diagnóstico del neuroblastoma se basa en la verificación morfológica. Su examen conservador previo consta de las siguientes etapas.

• Diagnóstico del sitio del tumor primario (ecografía, radiografía, TC y RM de la zona afectada, urografía excretora).
• Evaluación de su actividad biológica: determinación de la excreción de catecolaminas en la orina, teniendo en cuenta que, si bien el contenido de ácidos homovanílico y vanililmandélico tiene un valor diagnóstico significativo, en la práctica doméstica es más accesible medir el contenido de adrenalina, noradrenalina y dopamina, y el contenido de enolasa neuronal específica (NSE) en el suero sanguíneo.
• Diagnóstico de posibles metástasis: TC de órganos del tórax, examen mielograma, examen radioisotópico del esqueleto, gammagrafía con metilyodobencilguanidina (MIBG), ecografía de la cavidad abdominal, espacio retroperitoneal y otras áreas de posible localización de metástasis.

Estudios obligatorios y adicionales en pacientes con sospecha de tumor neurogénico

Pruebas diagnósticas obligatorias

• Examen físico completo con evaluación del estado local.
• Análisis clínico de orina
• Análisis de sangre biótico (electrolitos, proteínas totales, pruebas de función hepática, creatinina, urea, lactato deshidrogenasa, fosfato alcalino, metabolismo fósforo-calcio) Coagulograma
• Ecografía de la zona afectada
• Ecografía de los órganos abdominales y del espacio peritoneal
• PICT (MPT) del área afectada
• Radiografía de los órganos del tórax en cinco proyecciones (recta, dos laterales, dos oblicuas)
• Análisis de orina para la excreción de ácidos homovanílicos, vamilimínicos, adrenalina, noradrenalina, dopamina
• Determinación del contenido de enolasa específica de neuronas
• Punción de médula ósea desde dos puntos
• Estudio radioisotópico del esqueleto
• Gammagrafía con MIBG
• ECG
• EcoCG
• Audiograma
• La etapa final es una biopsia (o extirpación completa) para verificar el diagnóstico histológico. Se recomienda tomar impresiones de biopsia para examen citológico.

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Investigación adicional

• Si se sospecha metástasis en los pulmones: TC de los órganos del tórax.
• Si se sospechan metástasis cerebrales: EcoEG y TC de cerebro. Radiografía ósea dirigida si se sospechan metástasis óseas.
• Ecografía dúplex color de la zona afectada
• Angiografía
• Consulta con neurocirujano y neuropatólogo en caso de crecimiento tumoral en el canal espinal y/o trastornos neurológicos.

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Diagnóstico diferencial

En el diagnóstico diferencial del neuroblastoma retroperitoneal, se debe prestar atención a los signos que lo distinguen del nefroblastoma, revelados durante la urografía excretora, como la preservación del sistema de pelvis renal contrastado, el desplazamiento del riñón por una formación volumétrica, el desplazamiento del uréter por una formación tumoral, la ausencia de una conexión entre el riñón y este y, en algunos casos, un borde visible entre el riñón y la formación tumoral.

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¿Cómo se trata el neuroblastoma?

El tratamiento complejo moderno del neuroblastoma incluye quimioterapia, radioterapia en la zona del tumor primario y las metástasis y extirpación quirúrgica del neuroblastoma primario y las metástasis si son resecables.

Cuando se manifiesta el cuadro clínico de neuroblastoma con trastornos neurológicos (paraparesia flácida inferior, disfunción de los órganos pélvicos), es necesaria la descompresión medular inmediata, ya que varias semanas después del inicio de los síntomas neurológicos se producen cambios irreversibles en la médula espinal y es imposible restaurar las funciones nerviosas perdidas. Existen dos estrategias diferentes para la descompresión medular. Una de ellas consiste en una laminectomía inmediata con extirpación del componente tumoral del canal vertebral, mientras que el diagnóstico de neuroblastoma se confirma mediante el examen histológico del material quirúrgico. La desventaja del método de descompresión quirúrgica es el riesgo de lesión medular, inestabilidad espinal y desarrollo de cifoescoliosis. Una estrategia alternativa consiste en la biopsia/extirpación del componente tumoral principal y, si el diagnóstico de neuroblastoma se confirma morfológicamente, un ciclo de quimioterapia para lograr la regresión del componente intravertebral del tumor y restaurar las funciones de las extremidades inferiores y los órganos pélvicos. Sin embargo, la descompresión con quimioterapia puede resultar ineficaz en el caso de resistencia tumoral individual a los citostáticos.

Si el neuroblastoma se localiza en el mediastino posterosuperior, se realiza una toracotomía anterior o posterolateral; si se localiza en el espacio retroperitoneal, se realiza una laparoscopia media con posibles incisiones adicionales. Si el tumor se localiza en la glándula suprarrenal, en algunos casos, un abordaje más conveniente es la laparotomía transversa. El neuroblastoma de la región presacra se extirpa mediante abordaje perineal o abdominoperineal.

Al extirpar un neuroblastoma, es necesario prestar atención a las "patas" del tumor: las hebras que se extienden desde él hacia los agujeros intervertebrales. Estas "patas" deben aislarse y extirparse lo más distalmente posible del tumor. Las metástasis pulmonares del neuroblastoma, si son resecables, se extirpan mediante toracotomía o esternotomía.

En los casos de tumores no removibles, las tácticas correctas que aseguran un resultado favorable serán la quimiorradioterapia radical y la cirugía en forma de resección subtotal o biopsia extendida.

En el neuroblastoma, se realiza poliquimioterapia con fármacos quimioterapéuticos como vincristina, ciclofosfamida, ifosfamida, cisplatino, carboplatino, etopozido, doxorrubicina y dacarbazina. En caso de recaídas de neuroblastoma, metástasis tumoral en huesos y médula ósea, o presencia de amplificación del gen NMYC, se prescribe quimioterapia de dosis alta con trasplante de médula ósea.

Pronóstico

El pronóstico del neuroblastoma depende de varios factores. El pronóstico es mejor para las variantes morfológicas más maduras, en niños menores de 2 años, en ausencia de amplificación del gen NMYC. Dependiendo del estadio, los mejores resultados se observan en las formas localizadas de neuroblastoma: en el estadio I, el 90% de los pacientes sobreviven; en el estadio II, el 70%; en el estadio III, el 50%. En el estadio IV, solo unos pocos pacientes sobreviven. En los estadios III y IV de la enfermedad, el mejor pronóstico se da en niños menores de 1 año. En el estadio 4S, la supervivencia supera el 90%.

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