Neurofibromatosis: causas, síntomas, diagnóstico, tratamiento

La neurofibromatosis (enfermedad de Recklinghausen) es una enfermedad hereditaria caracterizada por malformaciones de las estructuras ectodérmicas y mesodérmicas, principalmente la piel, los sistemas nervioso y esquelético, con un mayor riesgo de desarrollar tumores malignos.

La neurofibromatosis es una enfermedad relativamente común, de alta penetración, de herencia autosómica dominante y expresividad variable, perteneciente al grupo de las facomatosis. Se ha demostrado una alta frecuencia (casi la mitad de los casos) de nuevas mutaciones. Según la clasificación de V. M. Riccardi (1982), se distinguen siete tipos de la enfermedad. El más común (85% de los casos) es el tipo I (sin.: neurofibromatosis clásica, neurofibromatosis periférica, enfermedad de Recklinghausen), cuyo locus génico es 17q 11.2. También se ha demostrado la independencia genética del tipo II (neurofibromatosis central, neurinoma acústico bilateral), cuyo locus génico es 22qll-13.1.

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Causas y patogenia de la neurofibromatosis

La enfermedad de Recklinghausen es un trastorno autosómico dominante, cuyo locus genético es 17q 11.2. La enfermedad está causada por una mutación espontánea del gen. La ausencia de neurofibromatosis como resultado de una mutación genética puede contribuir a la aparición del proceso tumoral. La mayoría de los casos son resultado de nuevas mutaciones, principalmente de origen paterno.

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Patomorfología de la neurofibromatosis

Los neurofibromas se localizan en la dermis y la parte superior del tejido subcutáneo, carecen de cápsula y están compuestos por células fusiformes y redondeadas. La mayoría de los tumores presentan numerosos basófilos tisulares. El estroma constituye una parte significativa del tumor. Está representado por fibras de colágeno laxas, cuyos haces se entrelazan, se extienden en diferentes direcciones y presentan una tinción pálida con eosina, así como por vasos de paredes delgadas. Los basófilos tisulares y los macrófagos se localizan perivascularmente. Estudios inmunomorfológicos han demostrado que los tipos de colágeno I y III predominan en el estroma. La presencia de una gran cantidad de colágeno tipo III indica la inmadurez del tumor. Una reacción positiva a la proteína S-100, un marcador de células neurogénicas, indica el origen neurogénico de la neoplasia. En ocasiones, se observa distrofia mucoide del estroma en áreas individuales o en todo el tumor, que se revela como metacromasia al teñirse con azul de toluidina. Se describen variantes histológicas del neurofibroma: mixoide, que contiene mucha mucina en el estroma; plexiforme, que consiste en numerosos haces nerviosos de forma irregular incrustados en una matriz que contiene cantidades variables de células fusiformes, fibras de colágeno onduladas, mucina y basófilos tisulares; que contiene estructuras que se asemejan a corpúsculos táctiles; pigmentado (o melanocítico); parecido a un dermatofibrosarcoma protuberante.

El examen microscópico electrónico reveló que las células redondas son similares en estructura a los neurolemmocitos, la estructura fina de las células fusiformes corresponde a la de los fibroblastos perineurales. El citoplasma de los neurolemmocitos contiene axones, una membrana basal continua de 50-70 nm de ancho rodea las células. Los fibroblastos perineurales tienen una forma alargada, procesos bipolares delgados, a lo largo de la membrana celular hay vesículas pinocíticas rodeadas por una membrana basal discontinua, a veces multicapa. La membrana basal que rodea las células contiene colágeno tipos IV y V y laminina. Ambos tipos de células que componen el tumor son capaces de sintetizar procolágeno. Algunos autores señalan el predominio de ciertos elementos celulares en los neurofibromas. Se han descrito tumores que consisten exclusivamente en neurolemmocitos o solo en células de tipo fibroblasto perineural.

El examen histológico de la piel de la zona de manchas "café con leche" revela una gran cantidad de melanina en las células epiteliales espinosas basales y suprabasales. Los gránulos de pigmento se localizan tanto en los melanocitos como en las células epiteliales. Los gránulos gigantes (macromelanosomas) de forma esférica o elipsoide, ubicados no solo en la capa basal sino también a mayor altura, hasta el estrato córneo, son característicos de la neurofibromatosis. El examen microscópico electrónico de estos elementos mostró que los melanocitos difieren poco en estructura de las células normales similares. Contienen tres tipos de melanosomas: melanosomas pequeños de estructura normal (predominan); melanosomas granulares más grandes de densidad electrónica moderada con un centro compactado; y macromelanosomas (gránulos de pigmento gigantes). Los macromelanosomas se localizan generalmente cerca del núcleo y constan de una matriz electrodensa, cuerpos redondos de 40-50 nm de diámetro cubiertos por una membrana electrodensa, con gránulos menos densos en su interior y gránulos pequeños de densidad electrónica media. Según el número y la distribución de estos componentes, se distinguen tres tipos de macromelanosomas, que aparentemente representan diferentes etapas de su desarrollo.

En la zona de las manchas pseudoatróficas se encontró una disminución del número de fibras de colágeno en la dermis y cúmulos de células perivasculares, que son células de tipo neurolemmocitos que rodean numerosas fibras nerviosas mielinizadas y amielínicas.

El examen histológico de las manchas pigmentarias en las palmas reveló acantosis limitada con elongación de las excrecencias epidérmicas y aumento del contenido de melanina en la epidermis sin aumento del número de melanocitos. En la dermis subyacente, se encontraron pequeños grupos de células fusiformes y fibras de colágeno onduladas que semejaban neurofibromas en miniatura.

Los schwannomas (neurolemomas) son tumores encapsulados compuestos por células fusiformes alargadas (células de Schwann) y una matriz extracelular eosinofílica fibrilar.

Las áreas de acumulación de filas paralelas de células se denominan zonas de Antoni A. Las filas paralelas de células separadas entre sí por un espacio acelular forman los característicos cuerpos de Verokey. Las áreas de estroma mucinoso edematoso se denominan zonas de Antoni B.

Histogénesis de la neurofibromatosis

Muchos aspectos de la histogénesis son controvertidos, y las razones del polimorfismo clínico de la enfermedad no están claras. El concepto de neurocristopatía, propuesto por RP Bolande (1974), permite explicar el polimorfismo de las manifestaciones clínicas mediante una alteración del desarrollo de la cresta neural, la migración, el crecimiento y la diferenciación de sus células. Las células que se originan en la cresta neural se localizan en diversos órganos y sistemas, y su disfunción en un órgano puede provocar disfunción simultánea en otros tejidos.

Estudios inmunohistoquímicos han demostrado que las células de neurofibroma son de origen neurogénico. Los fibroblastos perineurales pueden diferenciarse de elementos mesodérmicos o del mesénquima neuroectodérmico primitivo. Mediante cultivo de tejidos, se ha demostrado que los fibroblastos perineurales proliferan bajo la influencia del factor estimulante de fibroblastos (FFE), pero la ausencia de su efecto estimulante en el cultivo de fibroblastos de individuos sanos indica que los fibroblastos tumorales difieren significativamente de los fibroblastos normales. H. Nakagawa et al. (1984) creen que los macromelanosomas se forman en el proceso de desintegración de complejos de melanosomas ordinarios, fusionándose entre sí y con lisosomas, formando autofagosomas. En apoyo de este punto de vista, se proporcionan datos sobre la presencia de fosfatasa ácida en macromelanosomas, que es característica de los lisosomas, así como la detección de macromelanosomas en otras células (epiteliocitos, macrófagos intraepidérmicos).

Histopatología de la neurofibromatosis

Los neurofibromas se caracterizan por la proliferación de células fusiformes con núcleos ondulados, fibras fibrosas, vasos de paredes delgadas, restos de haces nerviosos, basófilos tisulares y, en las manchas pigmentarias, gránulos pigmentarios gigantes (macromelanosomas) y melanocitos DOPA-positivos. En la fase de crecimiento activo de los neurofibromas, se observa un aumento de la cantidad de mucopolisacáridos ácidos.

Síntomas de la neurofibromatosis

La enfermedad suele comenzar en la infancia. El cuadro clínico se caracteriza por la aparición de manchas pigmentarias y neurofibromas. El primer signo son múltiples manchas pigmentarias pequeñas, ovaladas y de superficie lisa, de color marrón amarillento (color café con leche). Las manchas se localizan principalmente en el tronco, las axilas y los pliegues inguinales. Con la edad, el tamaño y la cantidad de manchas aumentan. El segundo síntoma característico son los neurofibromas (cutáneos y/o subcutáneos), que se presentan como protuberancias indoloras similares a hernias, de hasta varios centímetros de diámetro. Al palpar las formaciones tumorales, el dedo se siente como si cayera al vacío (síntoma de "caída al vacío" o fenómeno de "botón de campana"). Presentan el color de la piel normal, entre rosado azulado o marrón, de consistencia blanda o, en raras ocasiones, densa. Los neurofibromas se localizan principalmente en el tronco, pero pueden encontrarse en cualquier zona. En ocasiones, se presenta neurofibromatosis difusa con proliferación excesiva de tejido conectivo, piel y tejido subcutáneo, con la formación de tumores gigantes (neurofibromas gigantes). Los neurofibromas plexiformes suelen aparecer a lo largo de los troncos nerviosos (nervios craneales, nervios del cuello y extremidades). Con mayor frecuencia, se transforman en neurofibrosarcomas (schwannomas malignos). En la zona de los neurofibromas, pueden presentarse alteraciones de diversos tipos de sensibilidad. Subjetivamente, se percibe dolor, parestesias y prurito. Actualmente, para establecer el diagnóstico, es necesario considerar la presencia de dos o más de los siguientes síntomas:

• seis o más manchas café con leche de más de 5 mm de diámetro en niños prepúberes y de más de 15 mm en niños pospúberes;
• dos o más neurofibromas de cualquier tipo o un neurofibroma plexiforme;
• pequeñas manchas de pigmento parecidas a pecas en las axilas y los pliegues de la ingle;
• glioma del nervio óptico;
• dos o más nodos de Lith;
• displasia del ala del hueso esfenoides del cráneo o adelgazamiento de la capa cortical de los huesos tubulares con o sin pseudoartrosis;
• Neurofibromatosis en familiares de primer grado.

Se pueden observar múltiples formaciones tumorales en la cavidad oral, en la zona de las raíces espinales y en el interior del cráneo, lo que se manifiesta con los síntomas correspondientes. La enfermedad suele asociarse con patologías de los sistemas musculoesquelético, nervioso, endocrino y cardiovascular.

Los principales síntomas cutáneos de la neurofibromatosis tipo I son las manchas pigmentarias y los neurofibromas. El síntoma más temprano son las grandes manchas pigmentarias de color marrón amarillento ("café con leche"), ya sean congénitas o que aparecen poco después del nacimiento. Pequeñas manchas pigmentarias, similares a pecas, se localizan principalmente en las axilas y los pliegues inguinales. Los neurofibromas (cutáneos y/o subcutáneos), generalmente múltiples, suelen aparecer en la segunda década de la vida. Tienen el color de la piel normal, rosado-azulado o marrón. Por encima de los tumores profundos, es característica una protrusión herniada, a la palpación de la cual el dedo cae como si se perdiera en el vacío. Los neurofibromas plexiformes, que son crecimientos difusos de aspecto tumoral a lo largo de los troncos nerviosos, suelen ser congénitos. Pueden localizarse tanto superficialmente (a lo largo de los nervios craneales, nervios del cuello y las extremidades) como en la profundidad del mediastino, el espacio retroperitoneal y la zona paraespinal. Los neurofibromas plexiformes superficiales pueden presentar la apariencia de tumores lobulares masivos, saculares y colgantes, a menudo hiperpigmentados. En su interior se palpan troncos nerviosos tortuosos y engrosados (elefantiasis neurofibromatosa). La presencia de un neurofibroma plexiforme profundo puede indicarse por manchas pigmentadas grandes y pilosas, especialmente las que cruzan la línea media del cuerpo. Los neurofibromas plexiformes suelen ser propensos a la malignidad con el desarrollo de neurofibrosarcoma. Otras manifestaciones cutáneas observadas a veces son manchas azuladas y pseudoatróficas, manchas melanóticas en palmas y plantas, y neurinomas. En niños, la aparición de xantogranulomas juveniles suele acompañar al desarrollo de leucemia mielocítica.

Los cambios patológicos se pueden observar en casi todos los órganos y sistemas, con mayor frecuencia en los órganos de la visión, los sistemas nervioso, esquelético y endocrino.

El diagnóstico de neurofibromatosis tipo I requiere dos o más de las siguientes características (OMS, 1992): seis o más manchas café con leche de más de 5 mm de diámetro en niños prepúberes y/o 15 mm en niños pospúberes; dos o más neurofibromas de cualquier tipo o un neurofibroma plexiforme; la presencia de pequeñas manchas pigmentadas que semejan pecas en los pliegues axilar e inguinal; glioma óptico; dos o más nódulos de Lisch; displasia del ala esfenoidal o adelgazamiento cortical de los huesos tubulares con o sin pseudoartrosis; la presencia de neurofibromatosis tipo I en familiares de primer grado según los mismos criterios.

Con base en la relación de las principales manifestaciones cutáneas, identificamos 4 formas clínicas de neurofibromatosis tipo I: con presencia predominante de neurofibromas; manchas pigmentarias grandes; generalizada con manchas pequeñas; mixta.

El desarrollo de la neurofibromatosis tipo II (central) se asocia a la ausencia del producto primario del gen schwannoma (merlin), que presumiblemente inhibe el crecimiento tumoral a nivel de las membranas celulares. Las manifestaciones cutáneas pueden ser mínimas: se presentan manchas pigmentarias en aproximadamente el 42% de los pacientes, y neurofibromas, en el 19%. Son más típicos los tumores subcutáneos dolorosos, densos y móviles, los neurinomas (schwannomas). El neurinoma bilateral (schwannoma) del nervio auditivo se desarrolla en casi todos los casos y causa pérdida auditiva, generalmente a los 20-30 años. El diagnóstico de neurofibromatosis tipo II puede realizarse ante la presencia de uno de los siguientes criterios: neurinoma acústico bilateral confirmado radiológicamente; neurinoma acústico bilateral en un familiar de primer grado y la presencia de cualquiera de los siguientes signos en el probando:

• neurinoma acústico unilateral;
• neurofibroma plexiforme u otros dos tumores: meningiomas, gliomas, neurofibromas, independientemente de su localización;
• cualquier tumor intracraneal o espinal.

La neurofibromatosis tipo III, o mixta (central-periférica), se caracteriza por tumores del sistema nervioso central que se desarrollan entre los 20 y los 30 años de edad y, por lo general, progresan rápidamente. La presencia de neurofibromas en las palmas de las manos se considera un criterio diagnóstico que permite diferenciar la enfermedad de la neurofibromatosis central tipo II. Sin embargo, según nuestros datos, los neurofibromas en las palmas de las manos y las plantas de los pies se presentan en el 24 % de los pacientes con neurofibromatosis tipo 1.

La neurofibromatosis tipo IV (variante) se diferencia de la neurofibromatosis central tipo II por un mayor número de neurofibromas cutáneos, un mayor riesgo de desarrollar gliomas del nervio óptico, neurolemas y meningiomas.

La neurofibromatosis tipo V (neurofibromatosis segmentaria) se caracteriza por lesiones unilaterales (neurofibromas y/o manchas pigmentarias) en cualquier segmento de la piel o parte del mismo. El cuadro clínico puede asemejarse a una hemihipertrofia.

La neurofibromatosis tipo VI se caracteriza por la ausencia de neurofibromas;
sólo se encuentran manchas pigmentadas.

La neurofibromatosis tipo VII es una variante de aparición tardía de la enfermedad, caracterizada por la aparición de neurofibromas después de los 20 años.

La forma intestinal de la neurofibromatosis se caracteriza por el desarrollo de tumores intestinales en adultos; rara vez se observan los síntomas característicos del tipo I clásico.

Las manchas pigmentadas pueden ser parte del síndrome de Leschke. La neurofibromatosis puede estar asociada con el síndrome de Noonan, el feocromocitoma y el carcinoide duodenal.

Tratamiento de la neurofibromatosis

Los neurofibromas grandes se pueden extirpar quirúrgicamente.