¿Qué desencadena la enfermedad de Icenko-Cushing?

No se han establecido las causas de la enfermedad de Itsenko-Cushing. En las mujeres, la enfermedad de Itsenko-Cushing se presenta con mayor frecuencia después del parto. En la historia clínica de pacientes de ambos sexos, se han reportado traumatismos craneoencefálicos, conmociones cerebrales, traumatismos craneoencefálicos, encefalitis, aracnoiditis y otras lesiones del sistema nervioso central (SNC).

La base patogénica de la enfermedad de Itsenko-Cushing reside en una alteración del mecanismo de control de la secreción de ACTH. Debido a la disminución de la actividad dopaminérgica, responsable del efecto inhibidor sobre la secreción de CRH y ACTH, y al aumento del tono del sistema serotoninérgico, se altera el mecanismo de regulación del sistema hipotálamo-hipofisario-adrenal y el ritmo diario de secreción de CRH-ACTH-cortisol; el principio de retroalimentación, con un aumento simultáneo de los niveles de ACTH y cortisol, deja de funcionar; la reacción al estrés desaparece: el cortisol aumenta bajo la influencia de la hipoglucemia insulínica.

En la mayoría de los casos, se detectan adenomas hipofisarios. Se encuentran macroadenomas en el 10% de los pacientes, mientras que el resto presenta microadenomas, que no se detectan mediante radiografía convencional de la silla turca y solo pueden diagnosticarse mediante tomografía computarizada durante la adenomectomía diagnóstica quirúrgica (en un pequeño número de pacientes, no se detectan tumores, pero sí se detecta hiperplasia de células basófilas de la hipófisis durante el examen histológico).

Las células tumorales de los adenomas hipofisarios extirpados en la enfermedad de Itsenko-Cushing dan una reacción inmunocitoquímica positiva a ACTH, beta-lipotropina, beta-endorfina, alfa-MSH y met-encefalina.

Actualmente, no se ha demostrado de forma concluyente si los tumores hipofisarios en la enfermedad de Itsenko-Cushing constituyen una lesión hipofisaria primaria o si su desarrollo se asocia a un trastorno en las partes suprayacentes del sistema nervioso central. La probabilidad de un origen central de los adenomas se evidencia por una alteración en el ritmo de secreción no solo de ACTH y cortisol, sino también de hormona somatotropa y prolactina, la resistencia a los corticosteroides exógenos y la ausencia de estadios III y IV en la fase de sueño lento; en contraposición, se observa la restauración de la secreción diaria de ACTH y cortisol tras la extirpación de un tumor hipofisario en un número significativo de pacientes. La mayoría de los adenomas secretores de ACTH se localizan en el lóbulo anterior de la hipófisis (60%), el resto, en sus porciones posterior y media.

La patogenia de la enfermedad de Itsenko-Cushing se basa tanto en el aumento de la secreción de ACTH por la hipófisis como en la liberación de cortisol, corticosterona, aldosterona y andrógenos por la corteza suprarrenal. La cortisolemia crónica a largo plazo conduce al desarrollo de un complejo sintomático de hipercorticismo: la enfermedad de Itsenko-Cushing.

Las alteraciones en la relación hipotálamo-hipofisario-suprarrenal durante la enfermedad se combinan con cambios en la secreción de otras hormonas hipofisarias trópicas. La secreción de hormona somatotrópica se reduce significativamente, el nivel de gonadotropinas y TSH disminuye, y la prolactina aumenta.

La atrofia del tejido muscular y la aparición de estrías rojas en la piel del abdomen y los muslos se asocian con una alteración del metabolismo proteico. Los procesos atróficos afectan a los músculos estriados y son especialmente evidentes en los músculos de las extremidades superiores e inferiores. Al examinar el tejido muscular, se detecta un daño grave en las mitocondrias.

El enrojecimiento, el jaspeado, el adelgazamiento y la sequedad de la piel característicos de la enfermedad de Cushing se asocian con policitemia y atrofia cutánea causadas por el aumento del catabolismo y la disminución de la síntesis de colágeno, lo que provoca translucidez capilar. El adelgazamiento de la piel y la rápida acumulación de grasa provocan la aparición de estrías. Se presentan en el 77 % de los pacientes y suelen aparecer antes o simultáneamente con otros síntomas, siendo muy características de esta enfermedad. Su ausencia no descarta la enfermedad de Cushing.

El efecto del exceso de cortisol, el principal corticosteroide, en el organismo es que, con la alteración de los sistemas enzimáticos, se aceleran los procesos de disimilación y desaminación de aminoácidos. El resultado de estos procesos es un aumento en la tasa de degradación de proteínas y una ralentización de su síntesis. La alteración del metabolismo proteico provoca un aumento en la excreción de nitrógeno en la orina y una disminución en el nivel de albúminas.

Un síntoma característico de la enfermedad es la debilidad muscular, que se explica por cambios distróficos en los músculos e hipopotasemia. La alcalosis hipopotasémica se asocia al efecto de los glucocorticoides sobre el metabolismo electrolítico. Las hormonas promueven la retención de sodio en el organismo, lo que conduce a la excreción de sales de potasio. El contenido de potasio en el plasma, los eritrocitos, el tejido muscular y el músculo cardíaco se reduce significativamente.

La patogénesis de la hipertensión arterial en la enfermedad de Itsenko-Cushing es compleja y poco conocida. Las alteraciones de los mecanismos centrales de regulación del tono vascular desempeñan un papel indudable. La hipersecreción de glucocorticoides con pronunciada actividad mineralocorticoide, en particular la corticosterona y la aldosterona, también es importante. La disfunción del sistema renina-angiotensina conduce al desarrollo de hipertensión persistente. La hiperproducción prolongada de cortisol conduce a un aumento del contenido de renina, que participa en la formación de angiotensina I y provoca un aumento de la presión arterial. La pérdida de potasio por parte de las células musculares provoca cambios en la reactividad vascular y un aumento del tono vascular. La potenciación del efecto de las catecolaminas y las aminas biógenas, en particular la serotonina, por los glucocorticoides también desempeña un papel en la patogénesis de la hipertensión.

En la patogénesis de la osteoporosis en la enfermedad de Itsenko-Cushing, el efecto catabólico de los glucocorticoides sobre el tejido óseo es fundamental. La masa ósea, así como el contenido de materia orgánica y sus componentes (colágeno y mucopolisacáridos), disminuye, y la actividad de la fosfatasa alcalina disminuye. Debido a la preservación de la masa ósea y a la alteración de la estructura de la matriz proteica, disminuye la capacidad del tejido óseo para fijar el calcio. Un papel importante en el desarrollo de la osteoporosis reside en la disminución de la absorción de calcio en el tracto gastrointestinal, asociada a la inhibición de los procesos de hidroxilación del calciferol. La destrucción de los componentes proteicos del hueso y la desmineralización secundaria conducen a la osteoporosis. La excreción renal de grandes cantidades de calcio provoca nefrocalcinosis, formación de cálculos renales, pielonefritis secundaria e insuficiencia renal. Las alteraciones del metabolismo de los carbohidratos en la enfermedad de Itsenko-Cushing se acompañan de un aumento de la función de las células alfa, beta y 6 del páncreas. En la patogénesis de la diabetes esteroidea, la deficiencia relativa de insulina, la resistencia a la insulina y el aumento de los niveles de hormonas contrainsulares son fundamentales.

Anatomía patológica de la enfermedad de Itsenko-Cushing

En la enfermedad de Itsenko-Cushing, el daño suele localizarse en los núcleos paraventricular y supraóptico del hipotálamo y conduce a una hiperplasia difusa o focal de las células corticotropas y/o su hiperfunción, evidenciada por la hipertrofia de las células y sus orgánulos. En más del 50 % de los casos, esto conduce a la formación de microadenomas a partir de células productoras de ACTH con un funcionamiento semiautónomo. Algunos de ellos son adenomas hipofisarios primarios. En el 5-15 % de los pacientes, los adenomas son basófilo-celulares y representan pequeños tumores solitarios del lóbulo anterior con gránulos neurosecretores específicos de 250-700 nm de diámetro, ubicados a lo largo de la membrana celular, y haces de microfilamentos alrededor del núcleo. La mayoría de los adenomas son de células mixtas (de basófilos y cromófobos), y con menor frecuencia, de células cromófobas. Los cromófobos tumorales son, obviamente, una variante de los basófilos del lóbulo intermedio de la hipófisis, especializados en la producción de ACTH. Algunos corticotropinomas son tumores del lóbulo intermedio. Suelen ser múltiples y contienen tejido nervioso. En el tejido del lóbulo anterior que rodea al tumor, se observa hialinización de los basófilos, característica del exceso de corticosteroides de cualquier origen. Algunas células del tejido paraadenomatoso presentan cambios degenerativos, y el estroma suele ser fibrótico. Son posibles variantes malignas de corticotropinomas con crecimiento agresivo.

La hiperproducción de ACTH provoca un aumento de la masa del tejido suprarrenal y un aumento de la actividad funcional de las células debido a un incremento en su número (hiperplasia) e hipertrofia. Estos fenómenos son más pronunciados en el síndrome de ACTH ectópica. En niños, predominan los signos de aumento de la actividad funcional de las células suprarrenales, y en personas mayores de 30 años, la hiperplasia y la hipertrofia del órgano. Las glándulas suprarrenales extirpadas en la etapa II del tratamiento quirúrgico siempre son más grandes que las extirpadas en la etapa I. La masa de la glándula suprarrenal no depende de la edad de los pacientes ni de la masa de la glándula extirpada previamente. Microscópicamente, se caracterizan por un engrosamiento de la zona fascicular y, en menor medida, de la zona reticular. Los cambios en la zona glomerular son variados: desde atróficos hasta hiperplásicos focales. En el 30% de los pacientes, la hiperplasia es difusa-nodular. Los nódulos se forman principalmente en la zona fascicular, a menudo creciendo a través de la cápsula de la glándula suprarrenal y formando excrecencias en forma de hongo en la superficie. Su actividad funcional es comparable a la de toda la corteza. En personas mayores de 40 años, se forman nódulos de estructuras pseudotubulares con baja actividad funcional, cuyas células están sobrepobladas de lípidos. En un tercio de los pacientes, también se desarrolla hiperplasia nodular difusa en el tejido suprarrenal accesorio.

En la forma puberal-juvenil, a menudo familiar, de la enfermedad de Itsenko-Cushing con displasia multinodular pigmentada de la corteza suprarrenal, esta última presenta un tamaño y una masa normales. Se verifica fácilmente por la presencia de numerosas inclusiones nodulares de color marrón oscuro en la superficie de corte; microscópicamente, se caracterizan por la presencia de numerosas formaciones nodulares rodeadas por una corteza atrofiada y formadas por células grandes con núcleos hipertrofiados, a menudo polimórficos. El citoplasma es oxifílico y contiene pigmento marrón. Estas últimas presentan una actividad funcional inusualmente alta. El estroma de los nódulos está infiltrado por elementos linfoides y células grasas.

Las disfunciones menstruales y reproductivas en la enfermedad de Itsenko-Cushing se deben a cambios atróficos de inicio temprano, pero reversibles, en el endometrio, con adelgazamiento de la capa funcional, disminución del número de glándulas y degeneración quística de las restantes. Los cambios en los ovarios ocurren más tarde. Estos se reducen a cambios atróficos debido a la muerte del aparato folicular, alteraciones en la maduración de los folículos restantes, atrofia del tejido intersticial, desaparición de las células del hilio y reducción de los elementos de la red ovárica.

Los cambios atróficos con disminución de la actividad funcional también se desarrollan en otras glándulas endocrinas: testículos, glándulas paratiroides, etc.