El uso de melatonina en la práctica del cáncer

La melatonina, una hormona de la glándula pineal, tiene poderosos efectos antioxidantes, inmunomoduladores y desintoxicantes. Los estudios de las últimas décadas indican que la melatonina es inherente a numerosas propiedades oncostáticas. La melatonina participa en la modulación del ciclo celular, la inducción de la apoptosis, la estimulación de la diferenciación celular, la supresión de la metástasis. Se han observado los efectos inhibidores de la hormona sobre la actividad de la telomerasa, el transporte del ácido linoleico, el precursor del metabolito mitogénico del ácido 1,3-hidroxioctadecadienoico, la producción de factores de crecimiento tumoral. El efecto inhibidor de la melatonina sobre la angiogénesis tumoral está mediado por la supresión de la expresión del factor de crecimiento vascular endotelial, el factor angiogénico más activo. Se cree que la supresión de la iniciación de MLT y el crecimiento de tumores dependientes de hormonas está mediada por una disminución en la expresión de receptores de estrógenos y actividad de aromatasa. El aumento de la actividad de los asesinos naturales, que mejora la vigilancia inmunológica y la estimulación de la producción de citoquinas (IL-2, IL-6, IL-12, IF-y) también está evidentemente involucrado en la acción oncostatica de la hormona. Los ensayos clínicos sugieren limitar los efectos secundarios del tratamiento antitumoral y mejorar la supervivencia con melatonina en pacientes con cáncer. El propósito de esta revisión fue analizar la experiencia del uso de melatonina en pacientes con cáncer que recibieron radioterapia, quimioterapia o tratamiento paliativo y de apoyo.

Melatonina y radioterapia

Es bien sabido que la mayoría de los tumores humanos están pobremente oxigenados debido a las limitaciones de perfusión y difusión de sangre en el tumor, anomalías estructurales y funcionales significativas de la microcirculación intracelástica y el desarrollo de anemia en pacientes con cáncer. La anemia puede desarrollarse tanto como resultado del proceso oncológico como bajo la influencia de la quimioterapia y la radioterapia. Señalan la importancia de prevenir la anemia en pacientes con cáncer durante la radioterapia. La anemia, que conduce a la hipoxia, conduce a una reducción en la supervivencia general y libre de enfermedad y la restricción del control locorregional en diferentes tumores, ya que puede contribuir a reducir la sensibilidad de las células tumorales a la radio y la quimioterapia. La melatonina puede tener un efecto beneficioso en pacientes con anemia. Se observó un efecto normalizador de dosis bajas de melatonina en el nivel de eritrocitos en individuos sanos, con el aumento más pronunciado en el número de glóbulos rojos encontrados en el estudio con el contenido inicial más bajo. Además, la melatonina muestra un efecto antiserotonérgico, que se expresa al limitar la inhibición del flujo sanguíneo por la serotonina. Esto puede conducir a un aumento del flujo sanguíneo y a la recuperación de la microcirculación comprometida en el microambiente tumoral. Mejorar el flujo sanguíneo al tumor con la acción de la melatonina debería ayudar a superar la resistencia a la radiación y aumentar la muerte inducida por la radiación de las células tumorales.

La experiencia del uso clínico de la melatonina en la radioterapia es muy limitada y los resultados son ambiguos. En nuestro estudio, el uso de la melatonina en una dosis diaria de 9 mg (3 mg a las 14:00 y 6 mg por 30 minutos antes de dormir) obstaculizados reducción inducida por irradiación en el número de eritrocitos, los niveles de hemoglobina caen y reducen el número absoluto de linfocitos en pacientes con cáncer de cuerpo uterino II-III etapa que recibió un curso estándar de radioterapia. En pacientes con cáncer rectal y cáncer de cuello uterino que fueron irradiados área de la pelvis en una dosis total de 50,4 Gy, utilizando sólo la melatonina o melatonina en combinación con otra hormona pineal, 5-METHOXYTRYPTAMINE, no se restringen significativamente el desarrollo de la linfopenia.

El efecto de la melatonina sobre la efectividad de la radioterapia también ha sido evaluado. El estudio P. Lissoni et al., Que incluyó a 30 pacientes con glioblastoma multiforme, los mejores resultados fueron en pacientes que reciben radioterapia (60 Gy) en combinación con melatonina (20 mg / día), en comparación con los que recibieron solamente la radioterapia. La tasa de supervivencia anual con melatonina fue de 6/14, mientras que en el grupo de control fue de 1/16 (p <0.05). P. Lissoni estimulado ensayos clínicos de investigación segunda fase RTOG, cuya finalidad era comparar los resultados de cerebro total de irradiación fraccionada en una dosis total de 30 Gy (control retrospectivo) y con irradiación concomitante tomar melatonina en pacientes con tumores sólidos metastásicos al cerebro. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir melatonina (20 mg / día) por la mañana o por la noche. En ninguno de los grupos, las tasas de supervivencia fueron significativamente diferentes del control retrospectivo. La tasa de supervivencia promedio en los grupos que recibieron melatonina en la mañana y en la tarde fue de 3.4 y 2.8 meses, respectivamente, mientras que en el control este indicador fue de 4.1 meses. Los autores especularon que la diferencia de sus resultados con los datos P. Lissoni puede ser debido a diferencias en las propiedades biológicas utilizadas melatonina diferencias individuales de la absorción del fármaco tiene baja biodisponibilidad y la dosis seleccionada-fallar, lo que justifica la necesidad de estudiar la dosis - efecto por administración oral de melatonina.

Melatonina y quimioterapia

La quimioterapia, causando efectos inmunosupresores y citotóxicos tiene un impacto negativo en los mecanismos de defensa contra el cáncer fisiológicas de los pacientes, es el momento de tensión hace que unos u otros órganos y tejidos sanos, se degrada la calidad de vida de los pacientes. Estudios clínicos han demostrado que previene la melatonina o reduce el desarrollo de la trombocitopenia inducida por quimioterapia, mielosupresión, neuropatía, caquexia, cardiotoxicidad, estomatitis, fatiga].

El uso de melatonina también contribuye a mejorar la respuesta tumoral y mejorar la supervivencia en pacientes que reciben quimioterapia. El efecto positivo de la administración simultánea de melatonina (20 mg / día al acostarse) y un fármaco citostático irinotecan (CPT-11) observó en un estudio que incluyó a 30 pacientes con carcinoma colorrectal metastásico con progresión de la enfermedad después del tratamiento con 5-fluorouracilo (5-FU). Se observó una respuesta completa del tumor en ninguno de los pacientes, mientras que se observó una respuesta parcial en 2/16 pacientes tratados con CPT-11, y en 5/14 pacientes tratados con CPT-11 y la melatonina. Se observó estabilización de la enfermedad en 5/16 pacientes que recibieron solo CPT-11 y en 7/14 pacientes que recibieron melatonina adicional. Por lo tanto, el control de la enfermedad en pacientes en la terapia que se ha insertado la melatonina fueron significativamente más altos que el observado sólo en el tratamiento de CPT-11 (12/14 vs 7/16, p <0,05)].

En P. Lissoni anterior estudio indica que los pacientes con cáncer no microcítico de pulmón de células (NSCLC) que recibieron melatonina (20 mg al día por la noche), cisplatino y etopósido, del valor anual de supervivencia fue significativamente mayor en comparación con el indicador en los pacientes tratados solo quimioterapia. En un estudio más reciente encontró que el 6% de los pacientes en esta nosología que reciben un tratamiento similar, alcanzó una tasa de supervivencia a 5 años, mientras que en el grupo de pacientes que se encontraban sólo en la quimioterapia, la tasa de supervivencia no es superior a dos años.

En un estudio aleatorizado de P. Lissoni, se demostró un efecto positivo del uso concomitante de melatonina (20 mg diarios) sobre la eficacia de varias combinaciones de quimioterapia en 250 pacientes con tumores sólidos avanzados con un estado clínico deficiente. La magnitud de la supervivencia a un año y la magnitud objetiva de la regresión tumoral fueron significativamente mayores en los pacientes que recibieron quimioterapia y melatonina, en comparación con los que recibieron quimioterapia sola.

En un estudio reciente con 150 pacientes con CPCNP metastásico, se muestra que el grado de respuesta del tumor fue significativamente mayor en los pacientes tratados con cisplatino y gemcitabina en combinación con melatonina (20 mg / día por la noche), en comparación con los pacientes que recibieron sólo quimioterapia ( 21/50 versus 24/100, p <0.001). Los autores observaron que los pacientes que poseen fe espiritual (fe espiritual), el valor de la regresión objetiva del tumor fue mayor que la de los otros pacientes que recibieron quimioterapia y la terapia concomitante con melatonina (15/42 vs 6/8, p <0,01).

En un ensayo aleatorizado Participaron 370 pacientes con NSCLC y tumores metastásicos del tracto gastrointestinal se estimó efecto de la melatonina (20 mg / día, por vía oral, día por la noche) en la eficacia y la toxicidad de varias combinaciones quimioterapéuticos. Los pacientes con NSCLC recibieron cisplatino y etopósido o cisplatino y gemcitabina. Los pacientes con cáncer colorrectal recibieron oxaliplatino y 5-FU o CPT-11 o 5-FU y folato (FC). Los pacientes con cáncer de estómago recibieron cisplatino, epirrubicina, 5-FU y FC o 5-FU y FC. La regresión total de los tumores y la magnitud de la supervivencia a 2 años en los pacientes con tratamiento concomitante con melatonina fue significativamente mayor que en los pacientes que recibieron solo combinaciones de fármacos quimioterapéuticos.

La mejora de los resultados del tratamiento con melatonina se observó en un estudio que incluyó 100 pacientes con carcinoma hepatocelular primario primario inoperable. Los pacientes recibieron solo quimioembolización arterial transcatéter (TACHE) o la combinaron con melatonina. Valores de 0.5; Las tasas de supervivencia a 1 y 2 años en el grupo tratado con TACHE fueron 82%, 54% y 26%, respectivamente, mientras que en el grupo de TAC y melatonina, estas tasas aumentaron al 100%, 68% y 40%, respectivamente. En el caso de la melatonina, se observó una mayor resecabilidad del tumor. La resección en dos etapas fue realizada por el 14% (7/50) de los pacientes después de TACHE en combinación con melatonina y solo el 4% (2/50) después de TACEC. En pacientes tratados con TACHE y melatonina, se observó un aumento en el nivel de IL-2, lo que indica la contribución de la función inmunoestimulante de la melatonina a un aumento en la respuesta terapéutica en este grupo de pacientes.

También se observó un aumento en la respuesta tumoral en pacientes con melanoma metastásico con progresión de la enfermedad después de tomar dacarbazina e interferón-a. La melatonina se usó en combinación con dosis bajas de IL-2 y cisplatino. Se observó una respuesta tumoral objetiva en el 31% (4/13) de los pacientes. La estabilización de la enfermedad se observó en 5 pacientes.

Por lo tanto, el uso de melatonina ayuda a reducir la toxicidad y aumentar la eficacia de los regímenes de quimioterapia en pacientes con diversas formas nosológicas de cáncer.

Melatonina para tratamiento paliativo

Los pacientes con cáncer avanzado se caracterizan por síntomas multisintomáticos. Los síntomas más comunes son dolor, fatiga, debilidad, anorexia, boca seca, estreñimiento y pérdida de peso de más del 10%. La melatonina, que muestra actividades biológicas tales como anticancerígena, antiesténica y trombopoyética, puede ser útil en el tratamiento paliativo de pacientes con cáncer.

En un estudio de 1440 pacientes con tumores sólidos avanzados, muestra que la frecuencia de la caquexia, astenia, trombocitopenia y linfocitopenia significativamente menor en los pacientes tratados con melatonina (20 mg / día por vía oral en la oscuridad) y el tratamiento de apoyo que los que recibieron solamente el tratamiento de apoyo .

Se cree que el efecto positivo de la melatonina en la caquexia puede estar mediado por su efecto sobre los niveles de citocinas proinflamatorias implicadas en el desarrollo de la caquexia. En un estudio de 100 pacientes con tumores sólidos avanzados, que muestra que la pérdida de más de 10% de peso observada con mucha menos frecuencia en pacientes que reciben terapia de mantenimiento en combinación con la melatonina, en comparación con los que recibieron solamente terapia de apoyo. El contenido de factor de necrosis tumoral fue significativamente menor (p <0.05) en pacientes que recibieron melatonina.

Se cree que la melatonina, incluso en ausencia de eficacia antitumoral, puede ser un beneficio significativo, mejorando el sueño de los pacientes con cáncer. En pacientes con cáncer de mama que recibieron melatonina durante 4 meses después del final del tratamiento antitumoral, se observó una mejoría en la calidad y la duración del sueño en comparación con los que recibieron placebo.

Los pacientes con cáncer avanzado no responden al tratamiento antitumoral estándar precedida, o los que tenían este tratamiento está contraindicado, el uso de la melatonina también tiene un efecto beneficioso sobre la respuesta tumoral y la supervivencia, como lo demuestran los resultados de los ensayos controlados aleatorios.

En un estudio de 63 pacientes con NSCLC metastásico progresando en el contexto de la quimioterapia de primera línea (cisplatino), el tratamiento con melatonina (10 mg / día por vía oral a 19:00) dio como resultado la estabilización de la enfermedad y aumentar la supervivencia anual en comparación con marcado durante solamente terapia de mantenimiento También hubo una mejora en el estado general en el grupo de pacientes que recibieron melatonina.

Los pacientes con tumores sólidos metastásicos no resecables en el uso del cerebro de la melatonina (20 mg / día a las 20:00) aumentaron de un año, libre de enfermedad y supervivencia global en comparación con los pacientes tratados con esteroides y terapia de mantenimiento anticonvulsivo.

Se obtuvieron resultados positivos con el tratamiento con melatonina en pacientes con melanoma avanzado. En un pequeño estudio con 30 pacientes con melanoma que tenían cirugía para las metástasis a los ganglios linfáticos regionales, el uso diario de melatonina (20 mg / día por vía oral por la noche) condujo a un aumento en la supervivencia libre de enfermedad en comparación con el control.

Los pacientes con tumores metastásicos no tratables en el que el uso de melatonina dio como resultado el control de enfermedades, tenían una reducción estadísticamente significativa en la cantidad de células T reguladoras inmunosupresores, la normalización del ritmo cortisol, disminución de la secreción de factor de crecimiento endotelial vascular.

Se observó un aumento en la efectividad del tratamiento de pacientes con cáncer avanzado con melatonina en combinación con IL-2. En tales pacientes, la melatonina potenció las propiedades inmunoestimulantes de IL-2, aumentando el número de linfocitos T, células NK, células CB25 + y eosinófilos. La melatonina aumentó significativamente la linfocitosis inducida por IL-2 en pacientes con tumores sólidos metastásicos. También se informa que la melatonina puede contrarrestar el efecto negativo de la morfina sobre la efectividad clínica de la IL-2. En pacientes con carcinoma de células renales avanzado que reciben morfina en forma crónica, el uso de melatonina aumentó la eficacia antitumoral de la inmunoterapia con IL-2, lo que aumenta significativamente la supervivencia a 3 años de los pacientes. También se brinda información sobre la limitación de los efectos secundarios de la melatonina causados por el uso de IL-2. Los pacientes con cáncer renal metastásico que recibieron treinta curso de tres 5-días de IL-2 en una dosis de 3 millones de UI / m2 al día y MLT (10 mg / día por vía oral a 20:00), marcada disminución de la frecuencia de los episodios de hipotensión, y síntomas depresivos graves comparados con pacientes que reciben solo IL-2. Los pacientes con tumores sólidos comunes con trombocitopenia persistente que recibieron IL-2 junto con melatonina en el 70% de los casos observaron una normalización del número de plaquetas. En el tratamiento de IL-2 sola, se observó una disminución en el número de plaquetas asociadas con la destrucción de plaquetas periféricas debido a la activación del sistema de macrófagos IL-2.

Los pacientes con tumores localmente avanzados o comunes sólidos (excepto el melanoma y el cáncer renal) que comparan los resultados del tratamiento de IL-2 (3 millones de UI / día a las 20:00, 6 días / semana durante 4 semanas) y la IL-2 en combinación con melatonina (40 mg al día a las 20:00, comenzando 7 días antes de la inyección de IL-2) mostraron una regresión objetiva del tumor mayor en los pacientes tratados con IL-2 y la melatonina en comparación con los que recibieron solamente IL-2 (11/41 a 1 / 39, p <0,001). En el mismo grupo de pacientes, se observó una mayor supervivencia anual (19/41 versus 6/39, p <0.05).

El aumento de la terapia anual supervivencia IL-2 (3 millones de UI / día, 6 días / semana durante 4 semanas) y la melatonina (40 mg / día) en comparación con la supervivencia en los pacientes que recibieron sólo la terapia de apoyo, se observó en pacientes con cáncer colorrectal metastásico, progresó después del tratamiento con 5-FU y PK (9/25 versus 3/25, p <0.05).

La comparación de los resultados de la terapia, que incluye la terapia de mantenimiento de interleucina-2 (3 millones de UI / día durante 4 semanas) y la melatonina (40 mg / día), y se realizó en 100 pacientes con tumores sólidos, que estaba contraindicada tratamiento antitumoral estándar. Se observó una regresión parcial del tumor en 9/52 (17%) de los pacientes que recibieron inmunoterapia, y no en un paciente que recibió tratamiento de apoyo. La IL-2 tratada con melatonina también mostró mayores tasas de supervivencia a un año (21/52 versus 5/48, p <0.005) y mejoría en el estado general (22/52 vs. 8/48, p <0.01).

La respuesta tumoral mejorada y el aumento de la tasa de supervivencia de 3 años se establece en un ensayo a gran escala que implica 846 pacientes con tumores sólidos metastásicos (NSCLC o tumor del tracto gastrointestinal) al azar para recibir solamente la terapia de apoyo, la terapia de apoyo, y la melatonina (20 mg / día por vía oral hora de la tarde) o melatonina e IL-2 (3 millones de UI / día por vía subcutánea, 5 días / semana durante 4 semanas). Los mejores resultados se observaron en el grupo que recibió junto con la terapia de mantenimiento melatonina e IL-2.

Los resultados de estudios pequeños no aleatorizados también mostraron la efectividad de la melatonina en combinación con IL-2 en pacientes con neoplasias malignas sólidas, hematológicas y endocrinas.

Los resultados de los metaanálisis confirman los efectos positivos de la melatonina en pacientes con cáncer que recibieron quimioterapia, radio, terapia de apoyo o paliativa.

Por lo tanto, un metanálisis de 21 ensayos clínicos de la efectividad del tratamiento de la melatonina en pacientes con tumores sólidos mostró una reducción en el riesgo relativo (RR) de la mortalidad anual en un promedio del 37%. Se observó una mejoría del efecto con respecto a las respuestas tumorales completas y parciales, así como a la estabilización de la enfermedad. Las RUP fueron 2.33 (intervalo de confianza [IC] del 95% = 1.29-4.20), 1.90 (1.43-2.51) y 1.51 (1.08-2.12), respectivamente. El análisis de los resultados del tratamiento, en el cual el uso de melatonina combinado con quimioterapia, mostró una reducción en la mortalidad anual (RR = 0.60, IC 95% = 0.54-0.67) y un aumento en el número de respuestas completas y parciales y estabilización de la enfermedad. Los PR generalizados fueron 2.53 (1.36-4.71), 1.70 (1.37-2.12) y 1.15 (1.00-1.33), respectivamente.

Generalizando resultados positivos mostrados de usar como la melatonina, en combinación con IL-2 en la práctica del tratamiento de pacientes con cáncer, es necesario tener en cuenta la importancia de los estudios más neuroendocrino y trastornos del sistema inmune están implicados en el control del crecimiento neoplásico, por el desarrollo de nuevas estrategias combinadas utilizando un compuesto tal polifuncional como una melatonina, y también otras hormonas pineales, cuya actividad biológica se ha estudiado mucho menos.

Cand. Cariño P. P. Sorochan, I. S. Gromakova, Cand. Cariño N.E. Prokhach, Cand. Biol. Ciencias IA Gromakova, MO O. Ivanenko. Aplicación de melatonina en la práctica de oncología // International Medical Journal - №3 - 2012