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Demencia en la enfermedad de Alzheimer - ¿Qué ocurre?
Último revisado: 07.07.2025
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Los cambios macroscópicos en la enfermedad de Alzheimer incluyen atrofia cerebral difusa con disminución del volumen de las circunvoluciones y ensanchamiento de los surcos. El examen histológico de pacientes con enfermedad de Alzheimer revela placas seniles, ovillos neurofibrilares y una disminución del número de neuronas. Cambios similares son posibles en el envejecimiento cerebral normal, pero la enfermedad de Alzheimer se caracteriza por su expresión cuantitativa y localización, las cuales tienen importancia diagnóstica.
Sistemas colinérgicos
En la enfermedad de Alzheimer, el funcionamiento de los sistemas colinérgicos cerebrales se ve afectado. Se ha encontrado una correlación negativa entre la actividad post mortem de la acetilcolinesterasa (enzima responsable de la síntesis de acetilcolina) y la gravedad de la demencia, determinada mediante escalas especiales poco antes del fallecimiento. Se ha observado la muerte selectiva de neuronas colinérgicas en la enfermedad de Alzheimer. Se ha detectado un efecto negativo de los anticolinérgicos en el rendimiento en pruebas de memoria, tanto en animales de laboratorio como en humanos. Al mismo tiempo, la administración de fármacos que potencian la actividad colinérgica mejoró el rendimiento en pruebas en animales de laboratorio y humanos con alteraciones estructurales cerebrales o expuestos a anticolinérgicos. El papel de la actividad debilitada del sistema colinérgico en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer también se confirma con los resultados positivos de ensayos clínicos con inhibidores de la colinesterasa, enzima que garantiza la degradación metabólica de la acetilcolina.
Sistemas adrenérgicos
Los cambios neuroquímicos en la enfermedad de Alzheimer son complejos. Los cambios en la actividad colinérgica pueden verse potenciados por la disfunción de otros sistemas de neurotransmisores. La clonidina, al ser un agonista de los receptores adrenérgicos alfa2 presinápticos, puede alterar la función de la corteza frontal. Los antagonistas de los receptores adrenérgicos alfa2 (p. ej., idazoxán) aumentan la liberación de noradrenalina al bloquear los receptores presinápticos. Estudios en animales han demostrado que los inhibidores de la colinesterasa mejoran la capacidad de aprendizaje, y el bloqueo de los receptores adrenérgicos alfa2 presinápticos puede potenciar este efecto. Por lo tanto, se observó un aumento de la capacidad de aprendizaje en animales de laboratorio a los que se administró una dosis subumbral de inhibidores de la acetilcolinesterasa en combinación con antagonistas de los receptores adrenérgicos alfa2. Actualmente se están realizando ensayos clínicos con esta combinación de fármacos.
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Mecanismos de muerte neuronal
Aminoácidos excitatorios
Los aminoácidos excitatorios (AAE) pueden desempeñar un papel importante en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. Se ha establecido que la apoptosis (muerte celular programada) puede resultar del aumento de la actividad de los sistemas glutamatérgicos del cerebro. Se detectan altas concentraciones de glutamato y aspartato en el hipocampo, las proyecciones corticocorticales y corticoestriatales. La activación de los receptores de glutamato conduce a una potenciación a largo plazo, que puede subyacer en la formación de rastros de memoria. La hiperestimulación de estos receptores puede causar un efecto neurotóxico. Se han identificado tres tipos de receptores de AAE ionotrópicos: NMDA, AMPA e icainato. Los receptores NMDA, que desempeñan un papel importante en los procesos de memoria y aprendizaje, pueden ser estimulados por glutamato y aspartato, mientras que el propio NMDA es un análogo químico del ácido glutámico. El efecto de la estimulación del receptor NMDA por el glutamato es modulado alostéricamente por los sitios receptores que interactúan con la poliamina y la glicina. El canal de calcio asociado al receptor NMDA se bloquea por iones de magnesio de forma dependiente del voltaje. Los antagonistas del receptor NMDA, que actúan solo tras la activación del receptor, también presentan un sitio de unión dentro del canal iónico. Se han demostrado propiedades neuroprotectoras de los antagonistas de los receptores NMDA y AMPA en animales de laboratorio.
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Estrés oxidativo
La oxidación con formación de radicales libres podría ser responsable, al menos en parte, del daño neuronal en la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas. Se sugiere que el efecto tóxico del β-amiloide en la enfermedad de Alzheimer está mediado por radicales libres. Los captadores de radicales libres y otros fármacos que inhiben el daño oxidativo neuronal (p. ej., inmunosupresores que inhiben la transcripción de factores implicados en el proceso neurodegenerativo) podrían desempeñar un papel en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en el futuro.
Calcio
El calcio es un mensajero químico que desempeña un papel vital en la función neuronal. Además, la alteración de la homeostasis del calcio puede causar daño neuronal. En estudios realizados tanto en animales de laboratorio como en humanos, se ha demostrado que la nimodipina (pero no otros bloqueadores de los canales de calcio) mejora la memoria y el aprendizaje.
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Inflamación
La participación de los mecanismos inflamatorios en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer se evidencia mediante datos epidemiológicos, la detección de factores inflamatorios en áreas de neurodegeneración, así como datos obtenidos in vitro y en animales de laboratorio. Así, se ha establecido que la enfermedad de Alzheimer es menos común en pacientes que han tomado antiinflamatorios no esteroideos (AINE) durante un período prolongado, así como en aquellos tratados por artritis reumatoide. Un estudio prospectivo en Baltimore (EE. UU.) reveló un menor riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer en individuos que tomaron AINE durante más de dos años en comparación con un grupo control de la misma edad. Cuanto más tiempo tomaron AINE, menor fue el riesgo de desarrollar la enfermedad. Además, en pares de gemelos discordantes con riesgo de enfermedad de Alzheimer, el uso de AINE redujo el riesgo de desarrollar la enfermedad y retrasó su manifestación.
Entre los marcadores del proceso inflamatorio en las áreas de neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer, se detectan las interleucinas IL-1 e IL-6, la microglía activada, el Clq (un componente temprano de la cascada del complemento) y los reactantes de fase aguda. Estudios en cultivos de tejidos in vitro y en animales de laboratorio confirman el concepto de que los factores inflamatorios pueden participar en la patogénesis de la EA. Por ejemplo, en un modelo de ratón transgénico, se demostró que el aumento de la producción de IL-6 se asocia con el desarrollo de neurodegeneración, y la toxicidad del β-amiloide se ve potenciada por el Clq, que interactúa con él y promueve su agregación. En diversos cultivos celulares, la IL-2 aumenta la producción de la proteína precursora amiloide y potencia el efecto tóxico del β-amiloide 1-42.
Metabolismo de la proteína amiloide
Según la hipótesis de la cascada amiloide propuesta por Selkoe, la formación de amiloide es la etapa inicial de la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. Las placas neuríticas que contienen amiloide están presentes en la enfermedad de Alzheimer en las áreas del cerebro involucradas en los procesos de memoria, y la densidad de estas placas es proporcional a la gravedad del deterioro cognitivo. Además, las mutaciones genéticas subyacentes a la enfermedad de Alzheimer se asocian con un aumento en la producción y el depósito de amiloide. Asimismo, los pacientes con síndrome de Down que desarrollan la enfermedad de Alzheimer a los 50 años presentan depósitos de amiloide en el cerebro a una edad temprana, mucho antes del desarrollo de otros cambios patomorfológicos característicos de la enfermedad de Alzheimer. In vitro, el beta-amiloide daña las neuronas, activa la microglía y los procesos inflamatorios, y el bloqueo de la formación de β-amiloide previene el efecto tóxico. Ratones transgénicos a los que se les ha administrado un gen humano mutante para la proteína precursora amiloide desarrollan muchas de las características patológicas de la enfermedad de Alzheimer. Desde una perspectiva farmacológica, el paso inicial de la cascada amiloide es un objetivo potencial para la intervención terapéutica en la enfermedad de Alzheimer.
Metabolismo de la proteína tau
Los ovillos neurofibrilares son otro marcador histopatológico característico de la enfermedad de Alzheimer, pero también se encuentran en otras enfermedades neurodegenerativas. Los ovillos consisten en filamentos pareados formados como resultado de la agregación patológica de la proteína tau. Se encuentran predominantemente en los axones. La fosforilación patológica de la proteína tau puede alterar la estabilidad del sistema microtubular y participar en la formación de ovillos. La proteína tau fosforilada se detecta en el hipocampo y la corteza parietal y frontal, es decir, en las áreas afectadas por la enfermedad de Alzheimer. Los fármacos que afectan el metabolismo de la proteína tau pueden proteger a las neuronas de la destrucción asociada con la formación de ovillos.
Genética y Biología Molecular
Algunos casos de enfermedad de Alzheimer se asocian con mutaciones en los genes que codifican la presenilina-1, la presenilina-2 y la proteína precursora amiloide. Otros genotipos, como el APOE-e4, se asocian con un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Hay tres alelos del gen de la apolipoproteína E (APOE), ubicado en el cromosoma 19: APOE-e2, APOE-e3 y APOE-e4. El alelo APOE-e4 se encuentra con mayor frecuencia en personas mayores internadas en residencias de ancianos. En algunos estudios, la presencia del alelo APOE-e4 entre pacientes con enfermedad de Alzheimer de inicio tardío se asoció con un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad, una edad de muerte más temprana y un curso más grave de la enfermedad, pero estos datos no fueron confirmados por otros investigadores.